Glutamát dekarboxyláza

Glutamátdekarboxyláza ( angl.  Glutamát dekarboxyláza, GAD, GAD65, GAD67, CF kód 4.1.1.15 ) je enzym , který katalyzuje přeměnu glutamátu na GABA dekarboxylací podle následující reakce:

Kofaktorem pro GAD je pyridoxalfosfát .

U savců existuje GAD jako dvě izoformy, GAD67 a GAD65, kódované dvěma geny , GAD1 a GAD2 (lokalizovanými na 2. (GAD1) ​​a 10. chromozomu (GAD2), v tomto pořadí). Kódy 67 a 65 označují molekulovou hmotnost izoforem - 67 kDa a 65 kDa. Oba geny jsou exprimovány v mozku pomocí GABA jako neurotransmiteru , GAD2 je také exprimován ve slinivce břišní . GAD65 se nachází hlavně v synaptických terminálech, zatímco GAD67 se také nachází v těle neuronů a axonech. [3]

Jsou známy alespoň dva další transkripty GAD1, I-80 a I-86, které se nacházejí v mozku ve fázi embryonálního vývoje ( EGAD  ; embryonální GAD ). Oba transkripty kódují enzymaticky neaktivní 25 kDa protein (GAD25) a I-80 také kóduje enzymaticky aktivní protein GAD44 . [4] Podle jedné studie na krysách se embryonální formy GAD67 nacházejí po narození v oblastech aktivní neurogeneze , neuromigrace a integrace nových neuronů: subventrikulární zóna , rostrální migrační trakt a čichový bulbus . [jeden]

Studie na zvířatech

GAD65 knockout myši nevykazovaly žádnou změnu v mozkových koncentracích GABA a žádné abnormality chování, kromě mírně zvýšené tendence ke křečím . Naproti tomu knockout GAD-67 způsobuje narušení vývoje a smrt u hlodavců krátce po narození. GAD67-knockout myši vykazují rozštěp patra , ale ve struktuře mozku nejsou žádné zjevné defekty. [5] [6]

Po vyvolání záchvatu u hlodavců dochází k prudkému nárůstu exprese GAD67 v gyrus dentatus hippocampu . [7]

Role v patologii

Objevení se autoprotilátek proti GAD65 a GAD67 někdy předchází rozvoji inzulin-dependentního diabetes mellitus . [8] FT , FT . Existuje podobnost GAD65 s aminokyselinovými sekvencemi některých virů (například protein P2-C viru coxsackie ), což může hypoteticky hrát roli ve vývoji autoimunitní reakce, nicméně solidní důkazy pro existenci takový mechanismus pro rozvoj diabetu u lidí dosud nebyl přijat. [9] Rekombinantní GAD65 ( Diamyd ) se zkoumá, aby zpomalil nebo zabránil rozvoji autoimunitního diabetu .

Významný pokles exprese GAD67 je pozorován u GABAergních interneuronů mozku u schizofrenie a psychotické formy bipolární poruchy . [10] [11] Jedna pracovní hypotéza („epigenetická“) to spojuje se zvýšenými hladinami DNA methyltransferázy-1 . [12] Hladina DMNT1 se liší v různých vrstvách GABAergních neuronů a spolu s GAD67 může pravděpodobně snížit expresi proteinu reelin . [13] Zároveň je třeba poznamenat, že tyto výsledky byly získány při rozboru vzorků mozku pacientů, kteří byli dlouhodobě léčeni antipsychotickou terapií, která může měnit mozkové funkce a expresi GAD, [14] a také v zvířecí modely.

Anti-GAD protilátky se také často nacházejí u pacientů se vzácným syndromem ztuhlosti . [patnáct]

Jedna rodina se vzácnou spastickou kvadruplegií ( OMIM 603513) má missense mutaci v genu GAD1. [16]

Na základě údajů o GAD67-knockoutem indukovaném rozštěpu patra u myší [ 5] [6] Kanno et al. provedli genetickou analýzu variací genu GAD1 v japonské populaci a výsledky ukázaly, že genové haplotypy mohou hrát roli v rozštěpu rtu a patra u lidí. [17]

Literatura

• B.S.Sukhareva, E.L.Dariy, R.R.Khristoforov Glutamát dekarboxyláza: struktura a katalytické vlastnosti - "Pokroky v biologické chemii", 2001

Odkazy

• Související média Glutamát dekarboxyláza na Wikimedia Commons
• Genetika, podpora profilování exprese Deficity GABA u schizofrenie - fórum pro výzkum schizofrenie . Recenze tří publikací souvisejících s GAD. Překlad: Důkaz pro nedostatek GABA u schizofrenie  (nedostupný odkaz)
• Epigenetické rušení promotoru GAD1 může přispět k schizofrenii - Schizophrenia Research Forum , recenze publikace. Překlad: Epigenetická downregulace exprese GAD1 u schizofrenie  (nedostupný odkaz)

Poznámky

1. ↑ 1 2 3 Popp A., Urbach A., Witte OW, Frahm C. Dospělé a embryonální transkripty GAD jsou časoprostorově regulovány během postnatálního vývoje v mozku potkana  // PLoS ONE  : journal  . - 2009. - Sv. 4 , ne. 2 . — P.e4371 . - doi : 10.1371/journal.pone.0004371 . — PMID 19190758 .
2. ↑ Dynamická exprese genu pro glutamát dekarboxylázu v mnoha neneurálních tkáních během vývoje myši. Maddox DM, Condie BG. BMC Dev Biol. 2001; 1:1. Epub 2001, 8. ledna. PMID 11178105
3. ↑ Kaufman DL, Houser ČR, Tobin AJ. Dvě formy syntetického enzymu glutamátdekarboxylázy kyseliny gama-aminomáselné mají odlišné intraneuronální distribuce a interakce kofaktorů. J Neurochem. 1991;56:720–723. PMID 1988566
4. ↑ Szabo G, Katarova Z, Greenspan R. Odlišné proteinové formy jsou produkovány z alternativně sestřižených bicistronních mRNA dekarboxylázy kyseliny glutamové během vývoje . Mol Cell Biol. 1994;14:7535–7545. PMID 7935469
5. ↑ 1 2 Asada, H.; Kawamura, Y.; Maruyama, K.; Kume, H.; Ding, R.-G.; Kanbara, N.; Kuzume, H.; Sanbo, M.; Yagi, T.; Obata, K.: Rozštěp patra a snížená hladina gama-aminomáselné kyseliny v mozku u myší postrádajících 67-kDa izoformu dekarboxylázy kyseliny glutamové. Proč. Nat. Akad. sci. 94: 6496-6499, 1997. PMID 9177246
6. ↑ 1 2 Condie, BG; Bain, G.; Gottlieb, D.I.; Capecchi, MR: Rozštěp patra u myší s cílenou mutací v enzymu produkujícím kyselinu gama-aminomáselnou dekarboxylázu kyseliny glutamové 67. Proc. Nat. Akad. sci. 94: 11451-11455, 1997. PMID 9326630
7. ↑ Szabo G, Kartarova Z, Hoertnagl B, Somogyi R, Sperk G. Diferenciální regulace dospělých a embryonálních glutamátových dekarboxyláz v krysích dentátových granulových buňkách po kainátem indukovaných limbických záchvatech. neurověda. 2000;100:287-295. PMID 11008167
8. ↑ Baekkeskov S, Aanstoot HJ, Christgau S, Reetz A, Solimena M, Cascalho M, Folli F, Richter-Olesen H, De Camilli P. (1990) Identifikace 64K autoantigenu u inzulín-dependentního diabetu jako enzymu syntetizujícího GABA dekarboxyláza kyseliny glutamové. Příroda. 347(6289):151-6. PMID 1697648
9. ↑ Albert LJ, Inman RD Molekulární mimikry a autoimunita  //  The New England Journal of Medicine  : journal. - 1999. - prosinec ( roč. 341 , č. 27 ). - S. 2068-2074 . — PMID 10615080 .
10. ↑ Woo TU, Walsh JP, Beneš FM. (2004) Arch Gen Psychiatry. 61(7):649-57. Hustota neuronů obsahujících mediátor RNA dekarboxylázy 67 kyseliny glutamové, které exprimují podjednotku N-methyl-D-aspartátového receptoru NR2A v přední cingulární kůře u schizofrenie a. PMID 15237077
11. ↑ Guidotti, A., Auta, J., Davis, JM, DiGiorgi-Gerenini, V., Dwivedi, J., Grayson, DR, Impagnatiello, F., Pandey, GN, Pesold, C., Sharma, RF, et al. (2000) Snížení exprese reelin a dekarboxylázy kyseliny glutamové67 (GAD67) u schizofrenie a bipolární poruchy: posmrtná studie mozku. Oblouk. Gen. Psychiatrie 57, 1061-1069. PMID 11074872
12. ↑ Ruzicka WB, Zhubi A, Veldic M, Grayson DR, Costa E, Guidotti A. (2007) Selektivní epigenetická změna vrstvy I GABAergních neuronů izolovaných z prefrontálního kortexu pacientů se schizofrenií pomocí laserem asistované mikrodisekce. Mol psychiatrie. PMID 17264840 doi:10.1038/sj.mp.4001954.
13. ↑ Kundakovic M, Chen Y, Costa E, Grayson DR. (2006) Inhibitory DNA methyltransferázy koordinovaně indukují expresi lidských genů Reelin a GAD67. Mol Pharmacol. PMID 17065238 [https://web.archive.org/web/20070926235405/http://molpharm.aspetjournals.org/cgi/reprint/mol.106.030635v1 Archivováno 26. září 2007 na Wayback Machine 26, archivováno zdarma 2. září přístup k úplnému textu na Wayback Machine (PDF  ) ]
14. ↑ Fatemi SH, Reutiman TJ, Folsom TD Chronická léčba psychotropními léky způsobuje rozdílnou expresi Reelin signalizačního systému ve frontálním kortexu potkanů   ​​// Schizophr . Res. : deník. - Elsevier , 2009. - Duben. - doi : 10.1016/j.schres.2009.03.002 . — PMID 19359144 .
15. ↑ Lohmann T., Hawa M., Leslie RD, Lane R., Picard J., Londei M. Imunitní reaktivita na dekarboxylázu kyseliny glutamové 65 u rigidního syndromu a diabetes mellitus 1. typu  //  The Lancet  : journal. - Elsevier , 2000. - Červenec ( roč. 356 , č. 9223 ). - str. 31-5 . - doi : 10.1016/S0140-6736(00)02431-4 . — PMID 10892762 .
16. ↑ Lynex CN, Carr IM, Leek JP, Achuthan R., Mitchell S., Maher ER, Woods CG, Bonthon DT, Markham AF Homozygotnost pro missense mutaci v 67 kDa izoformě glutamát dekarboxylázy v rodině s autozomálně recesivně spastickou obrna: paralely se syndromem ztuhlé osoby a jinými pohybovými poruchami  (anglicky)  // BMC Neurol : deník. - 2004. - Listopad ( díl 4 , č. 1 ). — S. 20 . - doi : 10.1186/1471-2377-4-20 . — PMID 15571623 .
17. ↑ Kanno, K.; Suzuki, Y.; Yamada, A.; Aoki, Y.; Kure, S.; Matsubara, Y.: Asociace mezi nesyndromickým rozštěpem rtu s nebo bez rozštěpu patra a genem dekarboxylázy kyseliny glutamové 67 v japonské populaci. Dopoledne. J. Med. Genet. 127A: 11-16, 2004. PMID 15103710