NANOG

NANOG  je transkripční faktor zapojený do sebeobnovy nediferencovaných embryonálních kmenových buněk .

Embryonální kmenové buňky

Gen Nanog je exprimován v embryonálních kmenových buňkách a je hlavním faktorem pluripotence . NANOG spolu s dalšími faktory POU5F1 ( Oct-4) a SOX2 poskytuje status embryonálních kmenových buněk. Embryonální kmenové buňky jsou pluripotentní, což znamená, že mohou dát vzniknout jakémukoli typu buněk v těle, diferencovat se do tří zárodečných vrstev a tvořit endoderm , ektoderm a mezoderm . Pochopení mechanismů, které poskytují pluripotenci, je proto pro výzkumníky kmenových buněk zásadní.

Historie

Výzkumníci z University of Edinburgh Austin Smith a Ian Chambers poprvé charakterizovali tento transkripční faktor v roce 2003 [1] . Nezávisle a současně s nimi zvláštní roli Nanogu v embryonálních kmenových buňkách prokázali japonští vědci pod vedením Shinya Yamanaka [ 2 ] . A přestože Britové nemají v objevu Nanogu prioritu, tento faktor vděčí za své neobvyklé jméno Skotovi podle původu, Ian Chambers. Jan Chambers ji pojmenoval Nanog podle keltské bájné země věčného mládí - Tír na nÓg . Řekl: „Nanog se zdá být hlavním genem, který způsobuje dělení embryonálních kmenových buněk v laboratoři. Dělá tyto buňky nesmrtelnými“ [3] .

Geny

Analýza vývojově retardovaných embryí ukázala, že jejich buňky exprimují markery pluripotence , geny OCT4 , NANOG a REX1. Buněčné linie odvozené z lidských embryonálních kmenových buněk také exprimovaly další markery pluriponence: TRA-1-60, TRA-1-81, SSEA4, alkalická fosfatáza , TERT, REX1. Tyto markery umožňují in vitro a in vivo diferenciaci do tří zárodečných vrstev. [4] Geny POU5F1 ( OCT4 ), TDGF1 (CRIPTO), SALL4, LECT1 a BUB1 jsou také geny, které poskytují sebeobnovu a pluripotentní diferenciaci. [5]

Protein

Lidský protein NANOG se skládá z 305 aminokyselinových zbytků a má konzervovanou homeodoménu , která usnadňuje vazbu DNA.

Protein se skládá z N-koncové oblasti, homeodomény a C-koncové oblasti. Stejně jako u myši je N-koncová část lidského proteinu bohatá na zbytky Ser , Thr a Pro .

Aktuální výzkum

Molekulární biologie

Nadměrná exprese genu Nanog v myších embryonálních kmenových buňkách indukuje sebeobnovu v nepřítomnosti leukemického inhibičního faktoru. V nepřítomnosti Nanogu se myší embryonální kmenové buňky diferencují na viscerální / parietální endodermální listy. [6] [7]

Ztráta funkce Nanog způsobí, že se embryonální kmenové buňky diferencují na jiné typy buněk. [osm]

Zvýšená exprese Nanogu v lidských embryonálních kmenových buňkách zajišťuje jejich vícenásobné přeočkování, přičemž buňky zůstávají pluripotentní. [9] Knockdown genu Nanog posiluje diferenciaci a potvrzuje roli těchto faktorů při samoúdržbě lidských embryonálních kmenových buněk. [deset]

Bylo prokázáno, že tumorový supresor p53 se váže na promotor genu NANOG a potlačuje jeho expresi po poškození DNA v myších kmenových buňkách. p53 indukuje diferenciaci embryonálních kmenových buněk na jiné typy buněk, což indukuje zastavení buněčného cyklu závislé na p53 a apoptózu. [osm]

Bylo zjištěno, že fosforylace, která je u savců evolučně konzervovaná, hraje důležitou roli ve fungování NANOG. Fosforylované molekuly NANOG podporují procesy sebeobnovy embryonálních kmenových buněk, zatímco ztráta fosforylace zlepšuje fungování NANOG při přeprogramování [11]

Evoluční biologie

Lidský a šimpanzí genom sdílí deset pseudogenů NANOG, všechny na stejném místě: jeden kvůli duplikaci a devět retropseudogenů. Evoluční biologové považují NANOG a jeho pseudogeny za společné lidem a šimpanzům. [12]

Viz také

• Říjen-4

Poznámky

1. ↑ Chambers I, Colby D, Robertson M, Nichols J, Lee S, Tweedie S, Smith A. Funkční expresní klonování Nanogu , faktor udržující pluripotenci v embryonálních kmenových buňkách   // Cell . - Cell Press , 2003. - Vol. 113 , č. 5 . - S. 643-655 .
2. ↑ Mitsui K, Tokuzawa Y, Itoh H, Segawa K, Murakami M, Takahashi K, Maruyama M, Maeda M, Yamanaka S.  Homeoprotein Nanog je nutný pro udržení pluripotence v myších epiblastech a ES buňkách  // Cell . - Cell Press , 2003. - Vol. 113 , č. 5 . - S. 631-642 .
3. ↑ ScienceDaily: Cells Of The Ever Young: Jak se přibližovat pravdě . Datum přístupu: 26. července 2007. Archivováno z originálu 25. března 2012. (neurčitý)
4. ↑ Zhang X, Stojkovic P., Przyborski S, Cooke M, Armstrong L, Lako M, Stojkovic M. Odvození lidských embryonálních kmenových buněk z vyvíjejících se a zastavených embryí. Kmenové buňky. [jeden]
5. ↑ Li SS, Liu YH, Tseng CN, Chung TL, Lee TY, Singh S. Charakterizace a profilování genové exprese pěti nových linií lidských embryonálních kmenových buněk získaných na Tchaj-wanu  // Stem Cells Dev  .  : deník. - 2006. - Sv. 15 , č. 4 . - S. 532-555 . - doi : 10.1089/scd.2006.15.532 . — PMID 16978057 .
6. ↑ Chambers I, Colby D, Robertson M, Nichols J, Lee S, Tweedie S a Smith A. Funkční expresní klonování Nanogu , faktoru udržujícího pluripotenci v embryonálních kmenových buňkách   // Cell . - Cell Press , 2003. - Vol. 113 , č. 5 . - S. 643-655 .
7. ↑ Mitsui K., Tokuzawa Y., Itoh H., et al. Homeoprotein Nanog je nutný pro udržení pluripotence v myších epiblastech a ES buňkách. (anglicky)  // Cell  : journal. - Cell Press , 2003. - Vol. 113 , č. 5 . - S. 631-642 . — PMID 12787504 .
8. ↑ 1 2 Lin TX, Chao C, Saito S, et al. P53 indukuje diferenciaci myších embryonálních kmenových buněk potlačením exprese Nanog // Nature Cell Biology. - 2005. - T. 7 , č. 2 . - S. 165 .
9. ↑ Darr H. , Mayshar Y. , Benvenisty N. Nadměrná exprese NANOG v lidských ES buňkách umožňuje růst bez krmení a současně vyvolává primitivní rysy ektodermu.  (anglicky)  // Vývoj (Cambridge, Anglie). - 2006. - Sv. 133, č.p. 6 . - S. 1193-1201. - doi : 10.1242/dev.02286 . — PMID 16501172 .
10. ↑ Zaehres H. , Lensch MW , Daheron L. , Stewart SA , Itskovitz-Eldor J. , Daley GQ Vysoce účinná interference RNA v lidských embryonálních kmenových buňkách.  (anglicky)  // Kmenové buňky (Dayton, Ohio). - 2005. - Sv. 23, č. 3 . - S. 299-305. - doi : 10.1634/stemcells.2004-0252 . — PMID 15749924 .
11. ↑ Arven Saunders a kol., & Jianlong Wang (2017). Kontextově závislé funkce fosforylace NANOG v pluripotenci a přeprogramování . (Angličtina). Zprávy o kmenových buňkách, doi : 10.1016/j.stemcr.2017.03.023
12. ↑ Daniel J. Fairbanks, Relics of Eden (Amherst, New York: Prometheus Books 2007), str. 94-96, 177-182.

Literatura

• Cavaleri F., Schöler HR Nanog: nováček do orchestru embryonálních kmenových buněk. (anglicky)  // Cell  : journal. - Cell Press , 2003. - Vol. 113 , č. 5 . - S. 551-552 . — PMID 12787492 .
• Constantinescu S. Kmenovka, fúze a obnova hematopoetických a embryonálních kmenových buněk. (anglicky)  // J. Cell. Mol. Med. : deník. - 2004. - Sv. 7 , č. 2 . - str. 103-112 . — PMID 12927049 .
• Pan G., Thomson JA Nanog a transkripční sítě v pluripotenci embryonálních kmenových buněk. (anglicky)  // Cell Res. : deník. - 2007. - Sv. 17 , č. 1 . - S. 42-9 . - doi : 10.1038/sj.cr.7310125 . — PMID 17211451 .
• Chambers I., Colby D., Robertson M. a kol. Funkční expresní klonování Nanogu, faktoru udržujícího pluripotenci v embryonálních kmenových buňkách. (anglicky)  // Cell  : journal. - Cell Press , 2003. - Vol. 113 , č. 5 . - S. 643-655 . — PMID 12787505 .
• Ota T., Suzuki Y., Nishikawa T. a kol. Kompletní sekvenování a charakterizace 21 243 lidských cDNA plné délky. (anglicky)  // Nat. Genet.  : deník. - 2004. - Sv. 36 , č. 1 . - str. 40-5 . - doi : 10.1038/ng1285 . — PMID 14702039 .
• Clark AT, Rodriguez RT, Bodnar MS a kol. Lidské geny STELLAR, NANOG a GDF3 jsou exprimovány v pluripotentních buňkách a mapují se na chromozom 12p13, což je hotspot pro teratokarcinom. (anglicky)  // Stem Cells: journal. - 2004. - Sv. 22 , č. 2 . - S. 169-179 . — PMID 14990856 .
• Hart AH, Hartley L., Ibrahim M., Robb L. Identifikace, klonování a analýza exprese genů Nanog podporujících pluripotenci u myši a člověka. (anglicky)  // Dev. Dyn. : deník. - 2004. - Sv. 230 , č.p. 1 . - str. 187-198 . - doi : 10.1002/dvdy.20034 . — PMID 15108323 .
• Booth HA, Holandsko PW Jedenáct dcer NANOG. (anglicky)  // Genomics . - Academic Press , 2005. - Vol. 84 , č. 2 . - str. 229-238 . - doi : 10.1016/j.ygeno.2004.02.014 . — PMID 15233988 .
• Hatano SY, Tada M., Kimura H. a kol. Pluripotenciální kompetence buněk spojená s aktivitou Nanog. (anglicky)  // Mech. dev. : deník. - 2005. - Sv. 122 , č. 1 . - str. 67-79 . - doi : 10.1016/j.mod.2004.08.008 . — PMID 15582778 .
• Deb-Rinker P., Ly D., Jezierski A., et al. Sekvenční methylace DNA oblastí Nanog a Oct-4 upstream v lidských buňkách NT2 během neuronální diferenciace. (anglicky)  // J. Biol. Chem.  : deník. - 2005. - Sv. 280 , č.p. 8 . - S. 6257-6260 . - doi : 10.1074/jbc.C400479200 . — PMID 15615706 .
• Zaehres H., Lensch MW, Daheron L. a kol. Vysoce účinná interference RNA v lidských embryonálních kmenových buňkách. (anglicky)  // Stem Cells: journal. - 2005. - Sv. 23 , č. 3 . - str. 299-305 . - doi : 10.1634/stemcells.2004-0252 . — PMID 15749924 .
• Hoei-Hansen CE, Almstrup K., Nielsen JE, et al. Faktor pluripotence kmenových buněk NANOG je exprimován v lidských fetálních gonocytech, testikulárním karcinomu in situ a nádorech ze zárodečných buněk. (anglicky)  // Histopathology : deník. - 2005. - Sv. 47 , č. 1 . - str. 48-56 . - doi : 10.1111/j.1365-2559.2005.02182.x . — PMID 15982323 .
• Hyslop L., Stojkovic M., Armstrong L. a kol. Downregulace NANOG indukuje diferenciaci lidských embryonálních kmenových buněk na extraembryonální linie. (anglicky)  // Stem Cells: journal. - 2006. - Sv. 23 , č. 8 . - S. 1035-1043 . - doi : 10.1634/stemcells.2005-0080 . — PMID 15983365 .
• Oh JH, Do HJ, Yang HM, a kol. Identifikace domnělé transaktivační domény v lidském Nanogu. (anglicky)  // Exp. Mol. Med.  : deník. - 2005. - Sv. 37 , č. 3 . - S. 250-254 . — PMID 16000880 .
• Boyer LA, Lee TI, Cole MF a kol. Základní transkripční regulační obvody v lidských embryonálních kmenových buňkách. (anglicky)  // Cell  : journal. - Cell Press , 2005. - Vol. 122 , č. 6 . - S. 947-956 . - doi : 10.1016/j.cell.2005.08.020 . — PMID 16153702 .
• Kim JS, Kim J., Kim BS a kol. Identifikace a funkční charakterizace alternativní sestřihové varianty v rámci čtvrtého exonu lidského nanogu. (anglicky)  // Exp. Mol. Med.  : deník. - 2006. - Sv. 37 , č. 6 . - S. 601-607 . — PMID 16391521 .
• Darr H., Mayshar Y., Benvenisty N. Nadměrná exprese NANOG v lidských ES buňkách umožňuje růst bez krmení a zároveň indukuje primitivní ektodermové rysy. (anglicky)  // Development : journal. - 2006. - Sv. 133 , č. 6 . - S. 1193-1201 . - doi : 10.1242/dev.02286 . — PMID 16501172 .
• New York Times "Nyní aplikoval tuto techniku ​​na lidské buňky, počínaje embryonálními kmenovými buňkami. Buňky, jak říká on a kolegové v aktuálním vydání Cell, jsou řízeny triumvirátem tří transkripčních faktorů, známými jako oct4, sox2 a nanog .
• MIT „Trankripční faktory Oct4, Sox2 a Nanog mají zásadní roli v raném vývoji a jsou nezbytné pro propagaci nediferencovaných embryonálních kmenových (ES) buněk v kultuře. Abychom získali přehled o transkripční regulaci lidských ES buněk, ve spolupráci s Young lab jsme identifikovali cílové geny Oct4, Sox2 a Nanog pomocí analýzy lokalizace na úrovni genomu. Překvapivě jsme zjistili, že Oct4, Sox2 a Nanog společně zabírají podstatnou část jejich cílových genů. Tyto cílové geny často kódují transkripční faktory, z nichž mnohé jsou vývojově důležité proteiny homeodomény. Naše data také ukazují, že Oct4, Sox2 a Nanog spolupracují na vytvoření regulačních obvodů v buňkách ES sestávajících z autoregulačních a dopředných smyček.
• Young Lab – jádrový transkripční regulační obvod v lidských embryonálních kmenových buňkách