Číslo 6
Pax6 neboli aniridia protein typu II nebo oculorombin je tkáňově specifický protein transkripčního faktoru . U lidí je kódován v genu PAX6 .
Funkce
Pax6 je členem rodiny genů PAX . Působí jako „ hlavní kontrolní gen “ ve vývoji očí a dalších smyslových orgánů, stejně jako některých nervových a epidermálních tkání a dalších homologních struktur, obvykle pocházejících z tkání ektodermálního původu. Bylo však uznáno, že pro vývoj oka jsou nezbytné jiné příkazové geny, a proto výraz „řídicí centrum“ genů může být nepřesný [1] . Tento transkripční faktor je nejlépe známý pro svou účast na indukované expresi ektopických očí a má lékařský význam, protože heterozygotní mutanti mají širokou škálu očních defektů, jako je aniridie u lidí [2] .
Rozmanitost mezi zvířaty
Funkce proteinu Pax6 jsou podobné u zvířat s bilaterální symetrií. Například myší protein Pax6 v Drosophila melanogaster spouští tvorbu ektopických očí na končetinách a dalších částech těla. Lidský a myší protein Pax6 má stejnou sekvenci aminokyselin [3] . Genomická organizace lokusu Pax6 se mezi druhy významně liší, včetně rozdílů v počtu a distribuci exonů , cis-regulačních elementů a míst iniciace transkripce. . První práce na organizaci genu Pax6 byly provedeny na křepelkách, ale myší lokus byl studován podrobněji. Má alespoň dva promotory (PO a P1), 16 exonů a alespoň 6 zesilovačů . 16 potvrzených exonů je očíslováno od 0 do 13 s přidáním exonu a umístěného mezi exony 4 a 5 a podrobeno alternativnímu sestřihu exonu 5a. Každý promotor spojený se svým vlastním proximálním exonem (exon 0 pro P0, exon 1 pro P1) vede k tomu, že jeho transkript je alternativně sestřihován v 5'-nepřekládané oblasti. Věřilo se, že čtyři ortology Pax6 v Drosophila, pouze genové produkty dvou genů, bezočného a toy, jsou funkčně homologní s genovými produkty kanonické izoformy Pax6 obratlovců, zatímco genové produkty dalších dvou genů Drosophila, EYG a jeho kopie TOE jsou funkčně homologní s genovými produkty izoforem obratlovců Pax6 (5a).
Izoformy
Lokus Pax6 u obratlovců kóduje alespoň 3 odlišné proteinové izoformy , které tvoří kanonické Pax6, Pax6 (5a) a Pax6 (ΔPD).
Kanonický protein Pax6 obsahuje N-koncové párové domény spojené linkerem s párovanou homeodoménou a s C-koncovou doménou bohatou na prolin/serin/threonin (P/S/T). Párová doména a homeodoména párového typu mají DNA-vazebné aktivity, zatímco oblast bohatá na P/S/T má transaktivační funkci. Pax6(5a) je produktem alternativního sestřihu 5a exonu, což je výsledek inzerce 14 radikálů do párové oblasti, která mění vzorec DNA-vazebné aktivity. Nukleotidová sekvence odpovídá oblasti linkeru kódujícího sadu tří alternativních tripletů, které spouštějí translaci, ze které se tvoří třetí izoforma Pax6. Společně jsou známé jako Pax6 (ΔPD) nebo nepárové izoformy. Také všechny tři genové produkty mají párové domény. Nespárované proteiny mají molekulové hmotnosti 43, 33 nebo 32 kDa, v závislosti na konkrétním použitém spouštěcím tripletu. Transatkivační funkce Pax6 je vysvětlena proměnlivou délkou C-koncové domény bohaté na P/S/T, která zasahuje až 153 radikálů lidských a myších proteinů.
Poznámky
- ↑ Fernald R.D. Eyes : rozmanitost, vývoj a evoluce // Mozek, chování a evoluce : deník. - 2004. - Sv. 64 , č. 3 . - str. 141-147 . - doi : 10.1159/000079743 . — PMID 15353906 .
- ↑ Davis LK, Meyer KJ, Rudd DS, Librant AL, Epping EA, Sheffield VC, Wassink TH Pax6 3' delece vede k aniridii, autismu a mentální retardaci // Human Genetics : journal . - 2008. - Květen ( roč. 123 , č. 4 ). - str. 371-378 . - doi : 10.1007/s00439-008-0484-x . — PMID 18322702 .
- ↑ Gehring WJ, Ikeo K. Pax 6: zvládnutí morfogeneze oka a evoluce oka // Trendy : deník. - 1999. - září ( roč. 15 , č. 9 ). - str. 371-377 . - doi : 10.1016/S0168-9525(99)01776-X . — PMID 10461206 .
Literatura
- Callaerts P., Halder G., Gehring WJ PAX-6 ve vývoji a evoluci. (anglicky) // Výroční recenze . - 1997. - Sv. 20 , č. 1 . - str. 483-532 . - doi : 10.1146/annurev.neuro.20.1.483 . — PMID 9056723 .
- Prosser J., van Heyningen V. Přehled mutací PAX6. (anglicky) // Human Mutation : deník. - 1998. - Sv. 11 , č. 2 . - S. 93-108 . — doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1998)11:2<93::AID-HUMU1>3.0.CO;2-M . — PMID 9482572 .
- Hever AM, Williamson KA, van Heyningen V. Vývojové malformace oka: role PAX6, SOX2 a OTX2. (anglicky) // Genetika : deník. — Genetic Society of America, 2007. - Sv. 69 , č. 6 . - S. 459-470 . - doi : 10.1111/j.1399-0004.2006.00619.x . — PMID 16712695 .
- Glaser T., Walton DS, Maas RL Struktura genomu, evoluční konzervace a mutace aniridie v lidském genu PAX6. (anglicky) // Nature Genetics : journal. - 1994. - Sv. 2 , ne. 3 . - str. 232-239 . - doi : 10.1038/ng1192-232 . — PMID 1345175 .
- Ton CC, Hirvonen H., Miwa H. a kol. Poziční klonování a charakterizace párového genu obsahujícího box a homeobox z oblasti aniridia. (anglicky) // Cell : journal. - Cell Press , 1992. - Sv. 67 , č. 6 . - S. 1059-1074 . - doi : 10.1016/0092-8674(91)90284-6 . — PMID 1684738 .
- O'Donnell FE, Pappas HR Autozomálně dominantní foveální hypoplazie a presenilní katarakta. Nový syndrom. (anglicky) // JAMA : journal. - 1982. - Sv. 100 , č. 2 . - str. 279-281 . — PMID 7065945 .
- Martha A., Strong LC, Ferrell RE, Saunders GF Tři nové mutace aniridie v lidském genu PAX6. (anglicky) // Human Mutation : deník. - 1995. - Sv. 6 , č. 1 . - S. 44-9 . - doi : 10.1002/humu.1380060109 . — PMID 7550230 .
- Hanson I., Brown A., van Heyningen V. Nová mutace PAX6 u familiární aniridie. (anglicky) // Journal of Medical Genetics : deník. - 1995. - Sv. 32 , č. 6 . - str. 488-489 . - doi : 10.1136/jmg.32.6.488 . — PMID 7666404 .
- Mirzayans F., Pearce WG, MacDonald IM, Walter MA Mutace genu PAX6 u pacientů s autozomálně dominantní keratitidou. (anglicky) // American Journal of Human Genetics : deník. - 1995. - Sv. 57 , č. 3 . - str. 539-548 . — PMID 7668281 .
- van Heyningen V., Little PF Zpráva ze čtvrtého mezinárodního workshopu o mapování lidského chromozomu 11 1994. (anglicky) // Cytogenetic and Genome Research : deník. — Nakladatelství Karger, 1995. - Sv. 69 , č. 3-4 . - S. 127-158 . - doi : 10.1159/000133953 . — PMID 7698003 .
- Auffray C., Behar G., Bois F. a kol. [OBRÁZEK: molekulární integrace analýzy lidského genomu a jeho exprese] // Comptes rendus de l'Académie des sciences : deník. - 1995. - Sv. 318 , č.p. 2 . - str. 263-272 . — PMID 7757816 .
- Martha A., Ferrell RE, Mintz-Hittner H., a kol. Párové boxové mutace ve familiární a sporadické aniridii předpovídají zkrácené proteiny aniridie. (anglicky) // American Journal of Human Genetics : deník. - 1994. - Sv. 54 , č. 5 . - S. 801-811 . — PMID 7909985 .
- Glaser T., Jepeal L., Edwards JG a kol. Účinek dávkování genu PAX6 v rodině s vrozenou kataraktou, aniridií, anoftalmií a defekty centrálního nervového systému. (anglicky) // Nature Genetics : journal. - 1994. - Sv. 7 , č. 4 . - str. 463-471 . - doi : 10.1038/ng0894-463 . — PMID 7951315 .
- Epstein JA, Glaser T., Cai J., et al. Dvě nezávislé a interaktivní DNA-vazebné subdomény párové domény Pax6 jsou regulovány alternativním sestřihem. (anglicky) // Genes & Development : journal. - 1994. - Sv. 8 , č. 17 . - str. 2022-2034 . - doi : 10.1101/gad.8.17.2022 . — PMID 7958875 .
- Davis A., Cowell JK Mutace v genu PAX6 u pacientů s hereditární aniridií. (anglicky) // Human Molecular Genetics : deník. - Oxford University Press , 1994. - Sv. 2 , ne. 12 . - S. 2093-2097 . - doi : 10.1093/hmg/2.12.2093 . — PMID 8111379 .
- Hanson IM, Fletcher JM, Jordan T. a kol. Mutace na lokusu PAX6 se nacházejí v heterogenních malformacích předního segmentu včetně Petersovy anomálie. (anglicky) // Nature Genetics : journal. - 1994. - Sv. 6 , č. 2 . - S. 168-173 . - doi : 10.1038/ng0294-168 . — PMID 8162071 .
- Hanson IM, Seawright A., Hardman K., a kol. PAX6 mutace u aniridie. (anglicky) // Human Molecular Genetics : deník. - Oxford University Press , 1993. - Sv. 2 , ne. 7 . - S. 915-920 . - doi : 10.1093/hmg/2.7.915 . — PMID 8364574 .
- Azuma N., Nishina S., Yanagisawa H. a kol. PAX6 missense mutace u izolované foveální hypoplazie. (anglicky) // Nature Genetics : journal. - 1996. - Sv. 13 , č. 2 . - S. 141-142 . - doi : 10.1038/ng0696-141 . — PMID 8640214 .
Odkazy