Alfa-blokátory jsou skupinou antiadrenergních (adrenergních blokátorů) , jejichž působení je založeno na schopnosti blokovat alfa- adrenergní receptory , a tím bránit přenosu nervových vzruchů v adrenergních synapsích [1] , což se projevuje poklesem periferních cévních odpor [2] . Léky této skupiny jsou schopny přerušit interakci adrenoaktivních systémů a mediátorů [1] , přičemž nemění procesy jejich vzniku a uvolňování [3] .
Adrenoreceptory jsou svou chemickou povahou glykoproteiny , které se skládají ze stovek aminokyselinových zbytků , jejichž řetězec proniká membránou a tvoří propojené domény, s COOH-koncem umístěným v cytoplazmě a NH2 - koncem ve tkáni . tekutina . Podle stupně citlivosti receptorů na katecholaminy, jako je adrenalin a norepinefrin,navrhl v roce 1948 americký farmakolog Raymond P. Ahlquist rozlišit 2 typy: alfa receptory , citlivější na norepinefrin než na adrenalin, a beta receptory , oba stejně citlivé. adrenalin a norepinefrin [4] .
Gradace alfa receptorů na 2 podtypy - alfa 1 a alfa 2 - je spojena s jejich strukturními rysy a účinkem léčiva. Alfa 1 receptory jsou koncentrovány v postsynaptické membráně a jsou spojeny s aktivitou fosfolipázy A2 , která hydrolyzuje SN-2 acylový řetězec, a fosfolipázy C , která hydrolyzuje vazbu mezi glycerolovým zbytkem a polární skupinou. Aktivace těchto receptorů vede ke zvýšení koncentrace vápenatých iontů a tvorbě kyseliny arachidonové . Věda zná tři druhy alfa 1 -adrenergních receptorů: alfa 1A , alfa 1B , alfa 1D [5] . Když se norepinefrin váže na alfa 2 receptory , vede to k inhibici aktivity adenylátcyklázy a v důsledku toho ke snížení koncentrace cyklické formy adenosinmonofosfátu uvnitř buňky [6] .
Mezi alfa - blokátory na základě selektivity jejich léčivého účinku patří neselektivní , které ovlivňují jak postsynaptické alfa 1 a presynaptické alfa 2 adrenoreceptory, tak selektivní , které mohou selektivně blokovat alfa 1 -adrenergní receptory . Mezi druhou podskupinou léků vynikají uroselektivní alfa 1a - blokátory , což je spojeno s jejich převládajícím účinkem na alfa receptory močového systému [7] .
Interakce skupinových léků s alfa-adrenergními receptory může být jak reverzibilní , kdy je blokující účinek překonán vysokými koncentracemi agonistů (reverzibilními antagonisty jsou např. fentolamin a prazosin), tak ireverzibilní (příkladem je fenoxybenzamin ). které, v tomto pořadí, není možné pomocí agonistů ovlivnit blokovací vlastnosti aktivních sloučenin. Doba působení reverzibilního antagonisty je dána jeho poločasem rozpadu a rychlostí zastavení interakce s receptorem – čím méně je léčiva v těle, tím snáze se překoná alfa-adrenergní blokující účinek. Antagonistická aktivita k alfa-adrenergním receptorům při použití ireverzibilního antagonisty přetrvává i po jeho odstranění z těla – v tomto případě rychlost opravy tkáně závisí na syntéze nových receptorů, která trvá až několik dní [8] .
Deriváty námelových alkaloidů: například dihydroergotamin, dihydroergotoxin, nicergolin [9] .
Syntetické alfa-blokátory: například fentolamin, pyrroxan [10] .
Selektivní alfa 1 -adrenergní blokátory: například prazosin, doxazosin [11] .
Námel (lat. Claviceps ) [12] , neboli děložní rohy (lat. Secale cornutum ) [3] je rod parazitických hub oddělení Ascomycetes, neboli vačnatců (lat. Ascomycota) s asi 30 druhy [13] . Nejrozšířenější je námel nachový (lat. Claviceps purpurea ), který tvoří sklerocia v podobě černofialových rohů na žitných klasech, které obsahují toxické alkaloidy objevené na počátku 20. století - organické sloučeniny, které mají biologickou aktivitu a obsahují dusík v jejich složení [12] [ 14] . V roce 1918 byl ergotamin poprvé izolován ze směsi alkaloidů. V dalších letech se podařilo izolovat další alkaloidy obsažené v námelu, zavést jejich syntézu a získat jak polosyntetické, tak syntetické analogy [3] . Bylo zjištěno, že námel, stejně jako jeho alkaloidy, může narušit zásobování periferní krví a v důsledku toho způsobit poškození tkání [15] .
Ergotamin , stejně jako alkaloidy ze skupiny ergotoxinů, jako je ergocornin , ergocristin , alfa-ergokryptin a beta-ergokryptin , ergometrin, kam patří ergonovin a ergobazin , jsou námelové alkaloidy ( ergolinové alkaloidy francouzské rohy - , uhličitý s lékařským významem. Tyto alkaloidy jsou založeny na kyselině D-lysergové neboli 6-methylergolinu . Podle chemické struktury, na základě umístění substituentů, se ergolinové alkaloidy dělí na podskupinu amidů kyseliny lysergové (např. ergometrin) a podskupinu peptidových alkaloidů (např. ergotamin) [3] .
Deriváty námelových alkaloidů, založené na chemické podobnosti s norepinefrinem, dopaminem a serotoninem , mohou interagovat s receptory, které jsou specifické pro tyto neurotransmitery . Dehydrogenované deriváty , jako je dihydroergotamin a dihydroergotoxin, mají mezi ergolinovými alkaloidy nejvýraznější vlastnost blokovat alfa-adrenergní receptory, díky čemuž mohou mít vazodilatační účinek a v důsledku toho snižovat krevní tlak, zatímco nehydrogenované deriváty mají opačné vlastnosti. Ergoloidy mají také serotonergní aktivitu a stimulační účinek na dopaminové receptory [15] .
Deriváty námelových alkaloidů našly své uplatnění jako léky k léčbě migrény, hyperplazie prostaty, děložní atonie a děložního krvácení, endokrinní patologie, arteriální hypertenze, neurotických stavů, cévních mozkových příhod, ale i řady dalších patologií [16] .
Dihydroergotamin (lat. Dihydroergotaminum ), produkovaný ve formě methansulfonátu (mesylátu), má jak blokující účinek na alfa 1 a alfa 2 adrenoreceptory, tak stimulační účinek na 5-HT 1D serotoninové receptory. Hlavní farmakologické účinky - schopnost regulovat tonus mozkových cév a dilatovat periferní cévy - vedly k použití léku k léčbě migrény, Raynaudovy choroby a dalších stavů, jejichž příčinou bylo porušení periferního krevního zásobení. [17] . V klinické praxi se lék používá také k prevenci záchvatů migrény a bolestí hlavy cévního původu - v takových situacích je možné jej použít ve formě dihydergotního nosního spreje s větší biologickou dostupností a rychlejším nástupem léčebného účinku , který přídavek k alkaloidu, zahrnuje kofein [18] .
Dihydroergotoxin (lat. Dihydroergotoxinum ) je derivát alkaloidů ze skupiny ergotoxinů blízkých dihydroergotaminu: ergokristin, ergocornin a ergocriptin. Lék je schopen blokovat alfa-adrenergní receptory a dopaminové receptory, což způsobuje periferní vazodilataci. Má široké spektrum použití: předepisuje se při migréně, poruchách mozkového a periferního (Buergerova choroba, tromboflebitida , angiopatie u diabetes mellitus , Raynaudova choroba) krevního oběhu, k léčbě přechodné arteriální hypertenze, Meniérova syndromu, při léčba poruch krevního oběhu v sítnici s kochleovestibulárním syndromem [19] .
Synepres je kombinovaný lék obsahující dihydroergotoxin methansulfonát a dvě antihypertenzní složky – sympatolytikum reserpin a diuretikum hydrochlorothiazid . Lék se používá k léčbě arteriální hypertenze I-II stupně pod povinnou kontrolou hladiny draslíku v krvi [19] .
Vasobral je kombinovaný lék skládající se z alfa-dihydroergokryptinu a kofeinu (trimethylxanthinu) [17] , který blokuje alfa 1 a alfa 2 adrenergní receptory a má dopaminergní a serotonergní účinky. Alfa-dihydroergokryptin má schopnost snižovat agregaci krevních destiček a erytrocytů , snižovat propustnost cévní stěny a zvyšovat počet fungujících kapilár a také zlepšovat metabolické procesy v cévách mozku. Kofein zase působí psychostimulačně (projevuje se zlepšením výkonnosti), nabudí dýchací a vazomotorická centra, působí močopudně. Lék vyráběný ve formě tablet je určen k léčbě Meniérovy choroby, cerebrovaskulární insuficience, reziduálních následků cerebrovaskulární příhody, jakož i vestibulárních a labyrintových patologií spojených s ischemií; roztok k vnitřnímu užití se kromě uvedených stavů používá při léčbě retinopatie způsobené arteriální hypertenzí a diabetes mellitus , žilní nedostatečnosti, dále v prevenci migrény a při poruchách pozornosti a paměti [19] .
Nicergolin (lat. Nicergolinum ), což je analog námelových alkaloidů s ergolinovým jádrem a zbytkem kyseliny nikotinové substituované bromem , je bílý nebo bílý krystalický prášek se žlutavým odstínem. Účinek na krevní tlak je minimální (při dodržení terapeutických dávek). Kromě schopnosti blokovat alfa-adrenergní receptory je nicergolin antispasmodikum, působí na mozkové (rozšiřuje arterioly ) a periferní cévy [20] , zlepšuje prokrvení plic a ledvin [21] . Náplní léku jsou poruchy mozkové a periferní cirkulace, diabetická retinopatie, degenerativní změny na rohovce , patologie zrakového nervu, migréna, vertigo [22] .
Do této skupiny patří léky získané chemickou syntézou, které blokují alfa 1 i alfa 2 adrenergní receptory, jsou tedy neselektivními adrenoblokátory. Hlavním účinkem takových léků je rozšíření periferních cév, proto se používají k léčbě poruch periferního prokrvení, jako je Raynaudova choroba, a také feochromocytom – nádor dřeně nadledvin , který produkuje adrenalin, který stahuje cévy. Omezené použití léků v této podskupině je způsobeno tím, že blokováním alfa 2 receptorů léky narušují regulaci norepinefrinu, způsobují jeho aktivní uvolňování a v důsledku toho obnovují adrenergní přenos. Provedení tohoto procesu také vede k narušení stability blokujícího působení na alfa 1 receptory. Klinicky se tyto mechanismy projevují ve formě tachykardie [23] .
Fentolamin (lat. Phentolaminum ) je bílý krystalický prášek, někdy s krémovým nádechem. Podle chemické struktury se fentolamin blíží klonidinu , centrálně působícímu antihypertenzivu, ale na rozdíl od něj má alfa-adrenergní blokující účinek, což vede k expanzi periferních cév (zejména arteriol a prekapilár), což zase , vede ke snížení arteriálního a venózního tlaku [24] a také zlepšuje trofismus tkání a prokrvení sliznic. V souvislosti s těmito účinky našel fentolamin uplatnění při léčbě poruch periferního prokrvení, trofických vředů dolních končetin, proleženin , omrzlin, pomalých ran a také pro diagnostiku a zmírnění hypertenzních krizí spojených s feochromocytomem [22] [ 25] .
Tropafen (lat. Tropaphenum ) je bílý nebo šedavě krémový prášek, tropinový ester, podobnou chemickou strukturou atropinu . Tropafen má výrazný vazodilatační účinek, který pomáhá snižovat krevní tlak. Tento alfa-blokátor, který způsobuje regresi vaskulárního spasmu, zvyšuje saturaci tkání krví, zmírňuje bolest a zlepšuje chůzi. Používá se při endarteritidě , Raynaudově chorobě, akrocyanóze , dále k léčbě pomalu se hojících ran a trofických vředů. Jako diagnostický a terapeutický prostředek našel své uplatnění v útvarech nadledvin produkujících katecholaminy [26] [17] .
Pyrroxan (lat. Pyrroxanum ) je bílý krystalický prášek, někdy s nažloutlým odstínem. Má periferní i centrální alfa-adrenergní blokující účinek. Lék se používá k léčbě diencefalické patologie proudící podél sympatiko-adrenální dráhy, ke zmírnění hypertenzních krizí a také jako profylaktikum Meniérova syndromu, mořské a vzdušné nemoci a nejvýraznější účinek je pozorován při současném užívání s anticholinergiky a antihistaminiky . . Pyrroxan má také anti-úzkostné vlastnosti (s hypersympatikotonií) a antipruritické vlastnosti [27] [17] .
Butyroxan (lat. Butiroxanum ) je bílý krystalický prášek, který se od pyrroxanu liší pouze jednou další methylenovou skupinou, která určuje podobnost farmakologických účinků. Butyroxan, kromě ovlivnění alfa-adrenergních receptorů, je také schopen částečně blokovat centrální n-cholinergní receptory . V klinické praxi se butyroxan používá k léčbě arteriální hypertenze, zejména s krizovým průběhem, jako terapeutický a profylaktický prostředek pro hypotalamickou sympatiko-tonickou dystonii, projevující se vegetativně-vaskulárními krizemi. Charakteristickým rysem pyrroxanu je účinnější projev terapeutického účinku při léčbě kmenové vagoinsulární vegetovaskulární dystonie na pozadí normálního nebo nízkého krevního tlaku (u smíšených forem) [28] .
Alfa 1 -adrenergní blokátory mají hypotenzní a hypolipidemický účinek a mají také pozitivní vliv na metabolismus sacharidů a močení [29] .
Hypotenzní účinek je způsoben rozšířením tepen a žil v důsledku snížení periferního vaskulárního odporu, což má za následek pokles krevního tlaku . Užívání alfa 1 -adrenergních blokátorůtaké díky modulaci uvolňování norepinefrinu přispívá k reflexní stimulaci srdečního výdeje [30] , snížení vylučování albuminu močí a při dlouhodobé monoterapii k regresi lev. ventrikulární hypertrofie (v průměru až 10 %) [31] . Zároveň nejsou pozorovány změny průtoku krve ledvinami a extrakce elektrolytů [29] . Existují vědecké důkazy, že blokátory alfa 1 receptorů mají také centrální mechanismus účinku, který je výsledkem snížení centrálního synaptického tonu [32] .
Hypolipidemický efekt se projevuje ve formě výrazného poklesu celkového cholesterolu , lipoproteinů o nízké hustotě [33] a ve větší míře triglyceridů [31] a také ve zvýšení koncentrace lipoproteinů o vysoké hustotě (HDL) [ 33] . Pozitivní vliv na metabolismus lipidů je spojen s antagonismem alfa 1 -blokátorů k alfa 1 receptorům zapojeným do metabolismu cholesterolu a triglyceridů, snížení aktivity 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A reduktázy zapojené do biosyntézy cholesterolu v játrech a také při stimulaci syntézy hlavního HDL proteinu - apolipoproteinu A1 [31] .
Při dlouhodobém užívání léků této podskupiny byl zaznamenán pokles koncentrace glukózy v krvi a stupeň inzulinové rezistence [29] . Tyto účinky jsou realizovány zvýšením citlivosti tkání na glukózu a také aktivací její inzulin-dependentní utilizace, což je usnadněno jak snížením krevního tlaku, tak zlepšením průtoku krve ve svalové tkáni [31] .
Zlepšení močení spojené s regresí hyperplastických procesů v prostatě se vysvětluje tím, že blokátory alfa 1 - adrenergních receptorů jsou schopny uvolnit svalový tonus močové trubice v oblasti prostaty a svaly samotné žlázy [29] [ 31] .
Prazosin (lat. Prasosinum ) je bílý nebo krémově bílý krystalický prášek, který selektivně blokuje alfa 1 - adrenergní receptory, díky čemuž je možné ovlivnit vazokonstrikční účinek norepinefrinu, aniž by se změnily jeho ostatní vlastnosti. Schopnost minimálního ovlivnění alfa 2 receptorů (asi 1000krát účinnější při působení na alfa 1 receptory) vedla ve většině případů k absenci tachykardie při léčbě tímto lékem [34] . Prazosin podporuje expanzi žil (ve větší míře) a tepen, omezuje návrat žilní krve do srdce, příznivě ovlivňuje jeho činnost (snižuje preload a afterload na myokardu ), nedochází k poklesu minutového objemu . Kromě adrenoblokačního účinku na alfa 1 receptory má prazosin mírný anticholinergní účinek . Biologická dostupnost prazosinu je v rozmezí od 50 do 85 %, k přeměně dochází v játrech. Má krátký poločas rozpadu (2-4 hodiny). Lék se používá při komplexní léčbě arteriální hypertenze a poruch periferního prokrvení. Byla zaznamenána účinnost prazosinu v léčbě časného stadia benigní hyperplazie prostaty (BPH), která je spojena se zvětšením lumen prostatické uretry a hrdla močového měchýře , ve kterém jsou koncentrovány alfa 1 -adrenergní receptory [35] .
Terazosin je bílý krystalický prášek, který je vysoce rozpustný ve vodě, chemicky blízký prazosinu, od kterého se liší přítomností tetrahydrofuranového kruhu. Lék se vyznačuje vysokou biologickou dostupností, biotransformace probíhá v játrech. Eliminační poločas se pohybuje od 9 do 12 hodin [34] . Podávání terazosinu vede k dlouhodobé blokádě postsynaptických receptorů lokalizovaných v cévách, prostatě a močovém měchýři, čehož se využívá při léčbě arteriální hypertenze a BPH [36] .
Doxazosin (lat. Doxazosinum ), vyráběný ve formě monomethansulfonátu (mesylátu), je bílý prášek, málo rozpustný ve vodě. Chemická struktura je podobná prazosinu, ale má delší trvání účinku. Biologická dostupnost je na úrovni 65 %, maximální hodnoty v krvi je dosaženo po 2-3 hodinách. Poločas rozpadu je od 19 do 22 hodin. Doxazosin se používá k léčbě hypertenze a BPH [37] [34] .
Alfuzolin (lat. Alfusolinum ) je uroselektivní alfa 1 -blokátor , který má podobnou strukturu jako terazosin. Schopný blokovat receptory, které se nacházejí v prostatě, močové trubici a močovém měchýři. Při dodržení terapeutických dávek neovlivňuje krevní tlak, protože neovlivňuje alfa 1 -adrenergní receptory krevních cév. Biologická dostupnost léčiva je asi 50 [36] -60 [38] %, přičemž maximální koncentrace v krvi dosahuje 3 hodiny po podání. Eliminační poločas je podle různých zdrojů 5–8 hodin [36] [34] .
Alfuzolin se používá ke zlepšení močení u BPH [36] . Při léčbě tímto lékem u citlivých pacientů je možné prodloužení ST intervalu [34] .
Tamsulosin (lat. Tamsulosinum ), stejně jako alfuzosin, je uroselektivní alfa 1 -adrenergní blokátor, poskytující převládající terapeutický účinek na alfa 1 -adrenergní receptory umístěné v prostatě, hrdle močového měchýře a prostatické močové trubici. Nemá významný účinek na cévy (při dodržení terapeutických dávek). Tamsulosin má vysokou biologickou dostupnost (dosahuje 100 %), poločas se podle různých zdrojů pohybuje v rozmezí 9–15 [34] až 12–19 [5] hodin po podání. Biotransformace léčiva probíhá v játrech [39] .
Oblastí použití tamsulosinu je terapie BHP [39] . Podle studií může užívání tamsulosinu vyvolat peroperační syndrom atonické duhovky , což je třeba vzít v úvahu při plánování operace katarakty [38] .
V Rusku:
V angličtině: