Nikotinový acetylcholinový receptor

Nikotinový acetylcholinový receptor (nikotin-senzitivní cholinergní receptor, n-cholinergní receptor, ( angl.  nACh-receptor ))  je poddruh acetylcholinových receptorů , který zajišťuje přenos nervového vzruchu přes synapse a je aktivován acetylcholinem , stejně jako nikotinem . . Tento receptor spolu s receptory GABA A- , GABA C - glycin a 5 - HT 3 tvoří rodinu ligand-dependentních iontových kanálů s cysteinovou smyčkou .

Obecná charakteristika

Tento receptor se nachází v chemických synapsích v centrálním i periferním nervovém systému , v neuromuskulárních synapsích a v epiteliálních buňkách mnoha živočišných druhů.

Nikotinový acetylcholinový receptor byl objeven na počátku 20. století jako „struktura nikotinového receptoru “, přibližně 25-30 let předtím, než byla prozkoumána jeho role při přenosu nervových signálů generovaných acetylcholinem . Když acetylcholin narazí na molekulu tohoto receptoru, kanál propustný pro kationty se mírně otevře , což vede k depolarizaci buněčné membrány a generování nervového impulsu v neuronu nebo kontrakci svalového vlákna (v případě neuromuskulární synapse).

Struktura

Vysoká koncentrace nikotinových acetylcholinových receptorů v elektrických orgánech některých bruslí , zejména kalifornských gnus a bruslí mramorovaných , spolu s uvolňováním α-bungarotoxinu (αBGT - polypeptid z jedu jihočínského mnohopásmového kraitu , který je ireverzibilní ligand a specifický antagonista acetylcholinu pro nikotinové receptory v neuromuskulárních -svalových synapsích), umožnil biochemickou purifikaci a podrobné studium nikotinových acetylcholinových receptorů a také identifikaci vazebného místa acetylcholinu. Bylo prokázáno, že tento receptor je heterooligomerní komplex sestávající ze čtyř různých proteinových podjednotek, které byly pojmenovány podle své molekulové hmotnosti (v kilodaltonech ): α (40), β (50), γ (60), δ (65) . Při přirozené expresi v buňce nejprve vznikají dimerní komplexy α-γ a α-δ , poté vzniká α-β-δ trimer a nakonec po spojení dimeru a trimeru je vložen funkční pentamer se stechiometrií α2βγδ do buněčné membrány.

Hlavní vazebné místo agonisty acetylcholinu se nachází na vnějším buněčném povrchu každé z a-podjednotek, sousedících se segmentem M1 a je obklopeno dvěma sousedními cysteinovými zbytky (čísla 192 a 193 v primární struktuře); aby se vytvořilo funkční vazebné místo, musí být tyto cysteinové zbytky spojeny disulfidovým můstkem mezi jejich základními atomy síry . Také pro vazbu acetylcholinu je důležitým (ale ne vždy kritickým) faktorem přítomnost tyrosinových a tryptofanových zbytků v daném místě . Vazebné místo acetylcholinu je tvořeno třemi rovnoběžnými α-helixy molekuly proteinu, díky čemuž se nachází v prohlubni mezi nimi. Aby se otevřel iontový kanál receptoru, extracelulární doména na α-podjednotce, která se nachází v oblasti zbytku Lys-125 ve vzdálenosti asi 10 angstromů od vazebného místa acetylcholinu, není rozpoznána acetylcholinem, ale endogenním serotonin, stejně jako speciální třída agonistů - deriváty fysostigminu . Oblast poblíž zbytku Lys-125 a přilehlé části makromolekuly receptoru, které zahrnují disulfidový můstek (Cys128-Cys142), jsou velmi podobné napříč všemi podjednotkami nikotinového receptoru. Vzhledem k tomu, že β-, γ- a δ-podjednotky postrádají agonistické vazebné místo, nazývají se „strukturální“ podjednotky.

Transmembránová část receptoru tvoří iontový kanál, jehož stěny jsou tvořeny segmenty M2 všech pěti podjednotek. Ukázalo se, že relativně malé poruchy, konkrétně 4° rotace dvou podjednotek vázajících agonisty, vedou k výraznému posunutí segmentů M2 a otevření póru iontového kanálu, což je podmínkou pro výskyt kationtového proudu přes receptor .

Odrůdy nikotinových receptorů

Fyziologie a farmakologie

Elektrofyziologická charakterizace nikotinových receptorů ve svalové tkáni byla poprvé provedena kvůli intracelulárnímu stažení elektrických potenciálů; kromě toho byl nikotinový receptor jedním z prvních, který zaznamenal elektrické proudy, které procházejí jediným receptorovým kanálem. Pomocí posledně uvedeného přístupu bylo možné prokázat, že iontový kanál tohoto receptoru existuje v diskrétních otevřených a uzavřených stavech. V otevřeném stavu může receptor propouštět Na +, K + ionty a v menší míře i dvojmocné kationty ; vodivost iontového kanálu je v tomto případě konstantní hodnotou. Otevřená doba kanálu je však charakteristika, která závisí na napětí potenciálu aplikovaného na receptor, zatímco receptor se stabilizuje v otevřeném stavu při přechodu z nízkých hodnot napětí (depolarizace membrány) k velkým ( hyperpolarizace ) . Dlouhodobá aplikace acetylcholinu a dalších agonistů receptoru vede ke snížení jeho citlivosti na molekulu receptoru a prodloužení doby, po kterou iontový kanál zůstává v uzavřeném stavu - to znamená, že nikotinový receptor vykazuje fenomén desenzibilizace .

Klasickou charakteristikou nikotinových receptorů v nervových gangliích a v mozku je cholinergní odpověď na elektrickou stimulaci, která je blokována dihydro-β-erytroidinem; kromě toho se tyto receptory vyznačují vysokou afinitou vazby k nikotinu značenému tritiem . Receptory citlivé na aBGT v neuronech hipokampu se vyznačují nízkou citlivostí na acetylcholin, na rozdíl od receptorů necitlivých na aBGT. Selektivním a reverzibilním kompetitivním antagonistou αBGT-senzitivních receptorů je methyllikakonitin a některé deriváty anabezinu způsobují selektivní aktivační účinek na tuto skupinu receptorů. Vodivost iontového kanálu receptorů citlivých na αBGT je poměrně vysoká (73 pS); mají také relativně vysokou vodivost vápenatých iontů ve srovnání s ionty cesia . Tento receptor má neobvyklé vlastnosti závislé na napětí: obecný buněčný proud zaznamenaný ve fyziologickém stavu, při aplikaci depolarizačních hodnot elektrického potenciálu, ukazuje na významný pokles průchodu iontů iontovými kanály; tento jev je regulován koncentrací iontů Mg2+ v roztoku . Pro srovnání, nikotinové receptory na svalových buňkách nepodléhají žádným změnám iontového proudu se změnami v membránovém elektrickém potenciálu a N-methyl-D-aspartátový receptor, který má také vysokou relativní permeabilitu pro Ca2+ ionty (PCa/PCs 10.1) , poskytuje opačný obrázek. změny iontových proudů v reakci na změnu elektrického potenciálu a přítomnost hořčíkových iontů: když elektrický potenciál stoupne na hyperpolarizační hodnoty a zvýší se koncentrace iontů Mg2+, proud iontů přes tento receptor je blokováno.

Další důležitou vlastností neuronových nikotinových receptorů citlivých na aBGT je jejich reakce na stimulaci. Expozice vysokým koncentracím acetylcholinu vede k velmi rychlé desenzibilizaci odpovědi jednoho kanálu a rychlému poklesu elektrické odpovědi celé buňky. Opakovaná expozice krátkým pulzům acetylcholinu také vede ke snížení maximální amplitudy odpovědi receptoru. Energetické doplnění buňky o vysokoenergetické molekuly ( ATP , fosfokreatin , kreatinkináza ) nebo meziprodukty jejich metabolismu přitom může takovému poklesu zabránit. Téměř všechny aspekty fungování aBGT-senzitivních nikotinových receptorů, včetně účinnosti agonistů, kooperativních účinků, stejně jako frakcionace aktivity a desenzibilizace, jsou regulovány extracelulární koncentrací Ca2+. Taková regulace může být zvláště důležitá v případech, kdy jsou receptory umístěny na dendritech .

Kromě selektivní aktivace receptoru agonisty podobnými acetylcholinu jsou všechny podtypy nikotinových receptorů aktivovány deriváty fysostigminu ; taková aktivace je však charakteristická pouze pro nízkofrekvenční proudy jednotlivých receptorů, které nemohou být utlumeny antagonisty acetylcholinu. Nedávné studie ukázaly, že aktivita nikotinového receptoru produkovaná acetylcholinem nebo jinými agonisty může být pozitivně modulována deriváty fysostigminu, které se vážou na jejich specifické místo na molekule receptoru. Přítomnost endogenního ligandu v tomto místě je považována za možnou a 5-hydroxytryptamin je považován za nejpravděpodobnějšího kandidáta na tuto roli .

Neuroanatomie a patologie

Role periferních nikotinových receptorů je zdůrazněna u autoimunitních onemocnění, u kterých jsou postiženy určité formy receptorů. U pacientů s myasthenia gravis brání protilátky proti svalovým nikotinovým receptorům svalům v normálním fungování, což vede k celkovému oslabení svalů (primární příznak tohoto onemocnění).

V CNS vede dysfunkce nikotinových acetylcholinových receptorů v hippocampu a mozkové kůře k Alzheimerově chorobě .

Toxikologie

Toxiny schopné inhibovat fungování nikotinových receptorů byly nalezeny u mnoha zástupců rostlinné a živočišné říše. Specifickým blokátorem nikotinových acetylcholinových receptorů je α-anatoxin, syntetizovaný modrozelenou řasou druhu Anabaena flosaquae . Tyto řasy, které se aktivně rozmnožují ve sladkých vodních útvarech během období jejich „kvetení“, jsou vysoce toxické pro mnoho vodních organismů (včetně ryb) a mohou vést k jejich hromadnému úhynu. Některé rostlinné jedy obsahující látky, které mohou ovlivňovat nikotinové receptory ( tubocurarin , physostigmin , methyllicaconitin, atd.) byly od pradávna používány divokými kmeny pro války a lov. Ze zástupců živočišné říše mají jedy podobného účinku někteří hadi (α-bungarotoxin) a žáby (hystrionicotoxin). Mezi anorganickými látkami jsou soli olova specifickým blokátorem tohoto typu receptorů, což do značné míry vysvětluje jejich neurotoxické účinky.

V otevřeném stavu jsou nikotinové receptory svalového typu blokovány velkým množstvím specifických ligandů – blokátorů iontových kanálů. Patří sem lokální anestetika ( bupivakain , piperokain , lidokain ), antimuskarinové sloučeniny ( atropin , skopolamin ), antagonisté narkotik ( naltrexon ), specifické toxiny ( hystrionikotoxin ), antivirotika a antibiotika ( amantadin , chinakrin ) , psychotropní látky ( kokatin ) , psychotropní látky ( kokatin ) ) a organofosfáty ( DPP , TEPP , sarin , VX ). Navzdory odlišné chemické povaze jsou tato blokující činidla ve většině případů molekulami, které jsou na většině povrchu kladně nabité. Vzhledem k tomu, že místo, jehož vazba zajišťuje blokování iontového kanálu, je citlivé na náboj buněčné membrány, je působení blokátorů tohoto kanálu také elektro-závislé; při hyperpolarizačních hodnotách membránového náboje dochází k blokování nejaktivněji.

Viz také

• M-cholinergní receptor

Poznámky

Literatura

• Albuquerque EX, Pereira EFR, Castro NG, Alkondon M, Reinhardt S, Schröder G, Maelicke A ( 1995 ): Funkce nikotinových receptorů v centrálním nervovém systému savců. Ann NY Acad Sci svazek: 757 1995 pp 47–72

• Alkondon M, Albuquerque EX ( 1993 ): Diverzita nikotinových acetylcholinových receptorů v hipokampálních neuronech potkana. I. Farmakologické a funkční důkazy pro odlišné strukturní podtypy. J Pharmacol Exp Ther svazek: 265 str. 1455–1473

• Lena C, Changeux J–P ( 1993 ): Allosterické modulace nikotinového acetylcholinového receptoru. Trends Neurol Sci svazek: 16 s. 181–186

• McGehee DS, Role LW ( 1995 ): Fyziologická diverzita nikotinových acetylcholinových receptorů exprimovaných neurony obratlovců. Annu Rev Physiol svazek: 57 str. 521–546

• Pereira E, Reinhardt–Maelicke S, Schrattenholz A, Maelicke A, Albuquerque EX ( 1993 ): Identifikace a funkční charakterizace nového agonistického místa na nikotinových acetylcholinových receptorech kultivovaných hipokampálních neuronů. J Pharmacol Exp Therap svazek: 265 1993 pp 1474–1491

• Schrattenholz A, Pereira EFR, Roth U, Weber K–H, Albuquerque EX, Maelicke A ( 1996 ): Agonistické odpovědi neuronálních nikotinových acetylcholinových receptorů jsou potencovány novou třídou alostericky působících ligandů. Objem Mol Pharmacol : 49 pp 1-6

• Wonnacott S, Dasdo A, Sanderson E, Rowell P (1990): Presynaptické nikotinové receptory a modulace uvolňování vysílače. The Biology of Nicotine Dependence, Ciba Found Symp 152 str. 87–105 vydavatel: Wiley Chichester

Slovníky a encyklopedie	Britannica (online) Britannica (online)