| Wiskott-Aldrichův syndrom | |
|---|---|
| MKN-11 | 3B62.0Y |
| MKN-10 | D82.0 _ |
| MKB-10-KM | D82.0 |
| MKN-9 | 279,12 |
| MKB-9-KM | 279,12 [1] [2] |
| OMIM | 301 000 |
| NemociDB | 14176 |
| eMedicine | med/1162 ped/2443 derm/702 |
| Pletivo | D014923 |
| Mediální soubory na Wikimedia Commons | |
Wiskott -Aldrichův syndrom (WAS ) je vzácné X - vázané recesivní onemocnění charakterizované ekzémem , trombocytopenií (s poklesem počtu a velikosti krevních destiček), imunodeficiencí a krvavým průjmem (způsobeným trombocytopenií). Synonymum pro syndrom ekzém-trombocytopenie-imunodeficience, podle původního Aldrichova popisu z roku 1954 .
V roce 1937 německý pediatr Alfred Wiskott popsal tři bratry s nízkým počtem krevních destiček (trombocytopenie), krvavým průjmem, ekzémem a opakovanými záněty uší, zatímco jejich čtyři sestry byly zdravé . Wiskott to popsal jako Werlhofovu nemoc [3] .
V roce 1954 americký pediatr Robert Anderson Aldrich ukázal v rodině holandských Američanů, že tento syndrom se dědí jako X-vázaný recesivní rys [4] .
Kombinace Wiskott-Aldrichova syndromu s X-vázanou trombocytopenií se vyskytuje u 4–10 z 1 milionu živě narozených dětí. Na geografickém faktoru nezáleží.
Postiženi jsou téměř výhradně muži. Případy onemocnění u žen, i když jsou popsány v literatuře, jsou velmi vzácné a jsou spojeny se supresí aktivity jednoho z X chromozomů [5] [6] .
Ženy v naprosté většině případů vystupují pouze jako heterozygotní přenašečky a samy téměř nikdy neonemocní, nicméně pro ženy s vrozenou trombocytopenií může být hodnocení genu WASP důležitou diagnostickou studií [7] .
Gen WAS, jehož mutace vedou k rozvoji tohoto onemocnění, je lokalizován na krátkém raménku chromozomu X. Výskyt mutace v genu odpovědném za syntézu proteinu WASp vede ke vzniku defektní formy proteinu nebo jeho úplné absenci, což vede k rozvoji imunity a poruch hemostázy.
Je známo, že více než 350 mutací v genu WAS vede k imunodeficienci a trombocytopenii [8] [9] .
Typ mutace v genu WAS významně koreluje se závažností onemocnění: ty, které vedou k produkci zkráceného proteinu, jsou doprovázeny výrazně závažnějšími příznaky než ty, které kódují normální délku proteinu WASp. U obou typů mutací se mohou vyskytovat autoimunitní onemocnění a malignity, ale zvýšené riziko mají pacienti se zkráceným genem WAS [10] .
Jako každé jiné X-vázané recesivní onemocnění, Wiskott-Aldrichův syndrom se dědí následovně.
Přenašečka má v každém těhotenství 25% šanci, že porodí zdravou přenašečku (jako je ona), 25% šanci, že porodí zdravou dceru bez mutantního genu, a 25% šanci porodit přenašečku. postiženého syna a 25% šance porodí zdravého syna. To také znamená, že každá dcera má 50% šanci, že se stane přenašečkou, a každý syn má 50% šanci, že onemocní [8] .
Přibližně 1/3 pacientů s nově diagnostikovanou SVR způsobuje onemocnění novou mutací, ke které došlo během oplození vajíčka , tedy nezděděnou od matky [11] .
S WAS je množství proteinu WAS (WASP) sníženo nebo se neprodukuje vůbec. Jedinečné funkce WASP nejsou dosud plně pochopeny, ale bylo zjištěno, že hraje klíčovou roli při polymeraci aktinových proteinů a tvorbě cytoskeletu. Na posledně jmenovaném procesu (při tvorbě cytoskeletu - mikrofibrily, filopodie, fagocytární vakuoly atd.) se přímo podílí protein myosin , jehož koncentrace v krevních destičkách pacientů s WAS je výrazně snížena. WASP je exprimován pouze v buňkách hematopoetického systému. WASP je rozhodující pro přenos signálu z receptorů na povrchu buněk do cytoskeletu, který je jím dynamicky regulován. To vede k poruchám tvorby všech buněčných struktur, jejichž tvorba závisí na cytoskeletální reorganizaci aktinových filament a v důsledku porušení mnoha funkcí buněk, které normálně exprimují WASP, jmenovitě leukocytů a krevních destiček.
Plná funkce aktinového cytoskeletu je mimořádně důležitá již ve fázi tvorby krevních destiček megakaryocyty v kostní dřeni , stejně jako pro realizaci jejich adhezivních, agregačních a dalších funkcí. Trombocytopenie a snížení velikosti krevních destiček (méně než 1,5 µm v průměru při normě 2,3 µm) je stálým příznakem této patologie.
Hlavní důvody pro to jsouPočet krevních destiček se pohybuje od 30× 109 /l do 140×109 / l, ale periodicky klesá na 10-30× 109 /l. V punktátu kostní dřeně se zjišťuje nepřítomnost megakaryocytů nebo přítomnost jejich degenerativních forem. Ve většině případů se hemoragický syndrom zvyšuje na pozadí infekcí. U pacienta se také může vyvinout chronická posthemoragická anémie a zvětšená slezina ( splenomegalie ).
Imunitní systém pacientů s WAS produkuje velmi málo B- a T-lymfocytů, které jsou potřebné k ochraně těla před infekcí. Chemotaxe leukocytů s deficitem WASP je výrazně narušena , proliferativní odpověď lymfocytů je snížena, tvorba imunitních synapsí T-lymfocytů je narušena, cytolytická aktivita přirozených zabijáků je výrazně oslabena, fagocytóza zprostředkovaná IgG se také zhoršuje a v souladu s tím , prezentace antigenů je narušena. Z tohoto důvodu trpí pacienti s WAS opakovanými bakteriálními, plísňovými a virovými infekcemi. [12]
Wiskott-Aldrichův syndrom postihuje chlapce a projevuje se následujícími příznaky: atopická dermatitida , hemoragický syndrom ( pokles počtu krevních destiček , hemoglobinu, erytrocytů) a kombinovaný nedostatek B- a T-lymfocytů , který vede k opakovaným infekčním procesům (časté akutní respirační infekce , bronchopulmonální infekce, ORL infekce orgánů, kůže, sliznic, močových cest a gastrointestinálního traktu). Vzhledem k tomu, že počet krevních destiček je nízký, může být prvním příznakem krvácení, například krvavý průjem. Změny sérových hladin imunoglobulinů – nízké IgM, vysoké IgA, velmi vysoké hladiny IgE, IgG mohou být normální, nízké nebo vysoké [13] . Nedostatek B- a T-lymfocytů způsobuje, že děti jsou náchylné k onemocněním způsobeným bakteriemi, viry a houbami. Časté jsou infekce dýchacích cest. U dětí, které přežijí 10 let, se vyvine alespoň jedno autoimunitní onemocnění ; až třetina pacientů trpí onkologickými onemocněními , především lymfomy a leukémiemi [14] .
V roce 1994 [15] byl Wiskott-Aldrichův syndrom spojen s mutacemi v genu na krátkém raménku chromozomu X , produkt tohoto genu pojmenovali Angličané. Protein Wiskott- Aldrichova syndromu ( protein Wiskott -Aldrichova syndromu ). Později se zjistilo, že trombocytopenie vázaná na X je způsobena mutací genu WAS. Navíc vzácné onemocnění, X-vázaná neutropenie, je spojeno se specifickou mutací v genu WAS.
WASp je kódován genem WAS, který obsahuje 502 aminokyselinových zbytků ; je exprimován hlavně v hematopoetických buňkách (tyto buňky jsou produkovány červenou kostní dření a poté se vyvíjejí v krvinky). Přesná funkce proteinu WASp není dosud známa, ale byl navržen přenos signálu a udržování cytoskeletu (u SIR je narušena syntéza proteinu nezbytného pro polymeraci aktinu v buňkách a tvorbu cytoskeletu).
Imunodeficience je způsobena poklesem tvorby protilátek, poškozeny jsou i T-lymfocyty (tedy imunodeficience kombinovaná). To vede ke zvýšené náchylnosti k infekčním onemocněním, zejména očí a orgánů ORL.
Existuje mírnější forma SVR nazývaná X-vázaná trombocytopenie (XLT). Při vyšetření chlapců s tímto onemocněním, kteří nemají jiné známky WAS, bylo identifikováno více než 60 mutací genu WAS, podobně jako u klasického Wiskott-Aldrichova syndromu. Z neznámých [8] důvodů se XLT vyznačuje lehčím průběhem bez výrazných známek imunodeficience [16] . [17] [18]
Vzhledem k tomu, že pacienti s Wiskott-Aldrichovým syndromem mají nízký počet krevních destiček a krevní destičky jsou zničeny ve slezině, splenektomie často pomáhá zmírnit příznaky hemoragického syndromu, ale neléčí jiné poruchy, které jsou charakteristické pro WAS.
Transplantace kostní dřeně je účinná , ale transplantaci komplikuje obtížný výběr dárce, možná hypofunkce štěpu, riziko rejekce (rejekce štěpu proti hostiteli) a časté potransplantační komplikace v podobě virových, bakteriálních a plísňové infekce.
Ekzém je kontrolován lokálními nebo systémovými steroidy a celkovou pečlivou péčí o kůži [19] .
Při masivním krvácení je indikována krevní transfuze (pacientům s hlubokým poklesem imunity T-buněk jsou zobrazeny pouze ozářené krevní produkty filtrované Le).
Je možné provést substituční terapii erytrocytární hmotou a trombokoncentrátem .
K léčbě a často i k prevenci onemocnění bakteriální etiologie se používají antibiotika ( cefalosporiny , aminoglykosidy , polosyntetické peniciliny , sulfonamidy ) .
U mnoha pacientů je pro profylaktické účely indikováno dlouhodobé užívání antimykotik.
Ke zvýšení počtu krevních destiček se používají agonisté trombopoetinového receptoru [19] : romiplostim a eltrombopag .
Doporučuje se transfuze intravenózních imunoglobulinů.
Byly zahájeny studie o korekci Wiskott-Aldrichova syndromu genovou terapií s použitím lentiviru [20] [21] . Byla prokázána zásadní možnost úspěšné genové terapie hematopoetických kmenových buněk u pacientů s Wiskott-Aldrichovým syndromem [22] . V současné době výzkumníci pokračují ve vývoji optimalizovaných vektorů pro genovou terapii [10] [23] . V červenci 2013 italský San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy (HSR-TIGET) oznámil, že tři děti s Wiskott-Aldrichovým syndromem vykazovaly významné zlepšení 20–30 měsíců po použití geneticky modifikovaného lentiviru [24] . Nedávné studie genové terapie ukázaly povzbudivé výsledky [25] u pacientů, kteří nemohou najít vhodného dárce kmenových buněk (kostní dřeně) [19] .
Tato strategie může poskytnout klinický přínos a vést k expanzi a maligní transformaci hematopoetických klonů s přenosnými vektorovými inzerty v blízkosti onkogenů, což zvýší riziko leukémie [24] .
Prognóza je velmi závislá na tom, která mutace v genu WAS onemocnění způsobila [8] [9] [10] . Obecně platí, že bez použití transplantace kostní dřeně je prognóza nepříznivá. S využitím transplantace - povzbudivé.
Jak se antibiotická terapie , transfuze krevních složek a transplantace kmenových buněk kostní dřeně staly dostupnějšími, medián přežití se zvýšil z 8 měsíců u pacientů narozených před rokem 1935 na 6 let u pacientů narozených po roce 1964. Podle moderních údajů je střední délka života od 8 do 11 let. Pokud nebyla použita transplantace kmenových buněk kostní dřeně, mladí pacienti častěji vykrvácí, děti častěji umírají na infekce a děti a dospívající častěji umírají na zhoubné novotvary. Lymfomy se vyskytují u 26 % pacientů ve věku 20 let a starších. Celkové riziko zhoubného nádoru je více než 100krát vyšší, než je průměr populace, a s věkem se ještě zvyšuje [26] .
Transplantace kmenových buněk kostní dřeně, pokud bylo možné překonat reakci štěpu proti hostiteli, vede k normalizaci krevních parametrů a činí prognózu příznivou. Přežití po kmenových buňkách se stále zlepšuje.
Prognóza je tím příznivější, čím méně času uplynulo mezi diagnózou a transplantací krvetvorných buněk, pokud je provedena ve věku pacienta do 5-6 let a před výskytem výrazných komplikací.
Ačkoli SVR zůstává závažným onemocněním s možnými život ohrožujícími komplikacemi, mnoho pacientů mužského pohlaví přežívá do adolescence nebo dokonce dospělosti, vede produktivní život a má vlastní rodiny. Nejstarším příjemcům transplantace kostní dřeně je nyní přes třicet a zdá se, že se uzdravili bez vzniku zhoubných nádorů nebo autoimunitního onemocnění [11] .
Vzhledem k vysoké možnosti infekce po dobu trvání exacerbace je nutné pacienty s Wiskott-Aldrichovým syndromem zařadit do boxu . Ze stejných důvodů jsou pacienti s Wiskott-Aldrichovým syndromem kontraindikováni v dětském kolektivu. Kontraindikováno je také očkování živými vakcínami (existuje možnost, že vakcinační kmen viru může způsobit onemocnění) a přípravky obsahující polysacharidové antigeny (není jasné, zda se podaří vytvořit potřebné protilátky).