| Syndrom uvolňování cytokinů | |
|---|---|
| Specializace | imunologie |
Syndrom uvolňování cytokinů je potenciálně život ohrožující [1] systémová zánětlivá reakce těla na určité léky nebo infekce [2] . V důsledku užívání drog, nazývané také infuzní reakce [3] [4] , může být výsledkem imunoterapie s monoklonálními protilátkami , bispecifickými protilátkami a modifikovanými T buňkami, což vede k velkému uvolňování cytokinů cílovými buňkami, jako je interleukin- 6 (IL-6), interferon gama nebo jiné interferony [3] , přičemž hlavním mediátorem je IL-6 [5] .
U většiny pacientů je syndrom uvolnění cytokinů mírný až středně závažný a lze jej snadno léčit, ale u některých se mohou rozvinout život ohrožující příznaky. Velké uvolňování cytokinů do krve může být doprovázeno nevolností , zimnicí , horečkou , vyrážkou , bolestí hlavy , hypotenzí , dušností a dalšími příznaky. Studie ukazují, že syndrom je léčen imunosupresí , což však může omezit účinnost imunoterapie, která způsobila komplikaci [3] .
Masivní stimulace T-buněk vedoucí k cytokinové bouři [2] byla navržena jako mechanismus pro vývoj závažných virových infekcí, jako je chřipka , ale cytokinové bouře byly také pozorovány v reakci na určité imunoterapie [6] . Samotný termín „cytokinová bouře“ se často používá zaměnitelně se syndromem uvolnění cytokinů, ale tyto poruchy mají i přes podobný klinický fenotyp odlišné charakteristiky [6] . V důsledku užívání drog je syndrom uvolnění cytokinů charakterizován opožděným nástupem symptomů po terapii [5] . S rychlým nástupem symptomů je syndrom uvolnění cytokinů cytokinovou bouří [7] .
Existují různé klasifikační systémy pro syndrom uvolnění cytokinů způsobený imunoterapiemi podle závažnosti [8] . Zpočátku byla používána klasifikace CTCAE vyvinutá americkým Národním institutem pro rakovinu , která je nejpoužívanější [9] [8] . Nová škála byla vyvinuta na University of Pennsylvania (Penn), závisí na snadno definovatelných klinických projevech, nezávisí na typu udržovací léčby a je použitelná jak pro případy se zpožděním nástupu příznaků, tak pro případy s rychlý nárůst jejich léčby T-buňkami [10] .
| Stupeň | Pennova klasifikace | CTCAE v4.0 |
|---|---|---|
| jeden | Mírná odpověď na terapii. Symptomatická léčba zahrnuje antipyretika a antiemetika. | Mírná odpověď na terapii. Injekce pokračují, léčba symptomů nespecifikována. |
| 2 | Průměrná reakce. Známky orgánové dysfunkce, léčba symptomů, včetně horečky s neutropenií, vyžaduje hospitalizaci a intravenózní terapii. | Je indikováno přerušení problematické terapie. Symptomatická léčba zahrnuje antihistaminika, nesteroidní protizánětlivé léky, intravenózní podávání tekutin a úlevu od bolesti. Reakce těla na léčbu je rychlá. |
| 3 | závažnější reakce. Hospitalizace je nutná k léčbě příznaků spojených s narušením činnosti vnitřních orgánů. Hypotenze se léčí intravenózní tekutinovou terapií nebo nízkými dávkami vazopresorů. Koagulopatie vyžaduje transfuzi krevní plazmy, kryoprecipitátu nebo koncentrátu fibrinogenu. Hypoxie vyžaduje kyslíkovou terapii . | Prodloužená odpověď na léčbu, při které nedochází k rychlému zlepšení odpovědi na léčbu a přerušení problematické léčby. Hospitalizace je indikována u komplikací, jako je selhání ledvin a plicní infiltráty. |
| čtyři | Život ohrožující komplikace. Hypotenze vyžaduje vysoké dávky vazopresorů. Hypoxie – mechanická ventilace plic. | Život ohrožující následky. Jsou nutné vazopresory a mechanická ventilace. |
Klasifikační systémy sice mají 4 gradace, ale jejich rozdíly znamenají, že stejného pacienta lze léčit různými metodami v závislosti na klasifikačním systému. V závislosti na doporučeních použité klasifikace tedy mohou být vynikající léčebné výsledky [12] .
Příznaky mohou být různé a pohybují se od mírných příznaků podobných chřipce až po závažné život ohrožující projevy v důsledku silné zánětlivé reakce [13] . V mírných případech mohou příznaky zahrnovat [13] :
Závažnější případy jsou charakterizovány vysokou horečkou a hypotenzí [13] . U III. a IV. stupně se mohou vyskytovat kardiovaskulární, plicní a renální léze [14] .
Syndrom uvolňování cytokinů se může projevovat širokou škálou příznaků. Respirační příznaky jsou běžné a v mírných případech se mohou projevit jako onemocnění podobné chřipce s kašlem a tachypnoe . Je však možná progrese do syndromu akutní respirační tísně s dušností , hypoxií a bilaterálním blackoutem na rentgenových snímcích [13] .
V závažných případech se může projevit hypotenzí s vysokou horečkou a nekontrolovaným systémovým zánětem. Šok vyžadující použití vazopresorů, zvýšená vaskulární permeabilita, diseminovaná intravaskulární koagulace a selhání více orgánů jsou možné . V závažných případech je také možná hemofagocytární lymfohistiocytóza spojená se syndromem uvolnění cytokinů.nebo syndrom aktivace makrofágů, při které vysoké teplotě lze pozorovat silné zvýšení hladiny feritinů a hypertriglyceridémii [13] .
Klinické projevy syndromu uvolnění cytokinů se objevují, když velké množství lymfocytů nebo myeloidních buněk začne uvolňovat prozánětlivé cytokiny [15] . Syndrom je spojen s užíváním:
Hlavním mediátorem toxicity je IL-6 , který má jak protizánětlivé, tak prozánětlivé vlastnosti. Protizánětlivé vlastnosti se projevují v obvyklém signálním mechanismu a prozánětlivé vlastnosti se projevují v transsignalizaci v důsledku zvýšené hladiny IL-6, spouštějící signální kaskádu. IL-6 se může vázat na receptory gp130 nebo IL-6R, IL-6R je zodpovědný za normální signalizaci a je přítomen v makrofázích , neutrofilech , hepatocytech a některých T buňkách, sIL-6R může spustit transsignální mechanismus, který zahrnuje mnohem širší pole buněk [15] .
Cytokinová bouře může být důsledkem zánětlivé řetězové reakce, která potlačuje protichůdné homeostatické mechanismy, což může souviset s charakteristikami organismu, onemocněním a použitou terapií [16] . Jako patofyziologický mechanismus závažných virových infekcí se předpokládá i cytokinová bouře v důsledku hromadné stimulace T-buněk [2] .
Termín syndrom uvolnění cytokinů byl poprvé použit na počátku 90. let 20. století k popisu nežádoucí reakce imunitního systému na imunosupresi muromonab-CD3 .používané při transplantacích orgánů. Následně se tento termín začal používat k popisu imunitní odpovědi na jiné imunoterapie [17] .
| Klasifikace | D |
|---|