Antagonista (biochemie)

Aktuální verze stránky ještě nebyla zkontrolována zkušenými přispěvateli a může se výrazně lišit od verze recenzované 15. února 2020; kontroly vyžadují 4 úpravy .

Antagonista ( antagonista receptoru , antagonista receptoru ) v biochemii a farmakologii  - podtyp ligandů buněčných receptorů . Ligand antagonisty receptoru je ligand, který blokuje, snižuje nebo zabraňuje fyziologickým účinkům způsobeným vazbou agonisty (včetně endogenního agonisty ) na receptor . Sám přitom není povinen (ačkoli může ) vyvolat fyziologické účinky díky své vazbě na receptor (a podle striktní definice, která implikuje a zahrnuje pouze neutrální antagonisty, by ani neměl vyvolat žádné fyziologické účinky sám). [1] Antagonisté receptorů tedy mají afinitu (afinitu) k tomuto konkrétnímu typu receptoru, ale na základě striktní definice nemají vůči tomuto receptoru vlastní vnitřní agonistickou aktivitu (nebo spíše se rovná nula) a jejich vazba pouze narušuje interakci [kompetitivních] úplných nebo částečných agonistů s receptorem a brání nebo inhibuje jejich funkci a jejich fyziologické účinky. Stejně tak antagonisté receptoru také zabraňují účinkům inverzních agonistů na receptor . Antagonisté receptorů zprostředkovávají své účinky vazbou buď na aktivní místo receptoru (tzv. „orthosterické místo“ – „správné místo“ vazby), stejné, které se váže na fyziologického endogenního agonistu, nebo na alosterická místa ( "jiná vazebná místa" - na která se mohou vázat jiné endogenní látky biologicky aktivní s ohledem na tento receptor), nebo mohou interagovat s receptorem na jedinečných vazebných místech, která nejsou normálními vazebnými místy pro endogenní látky pro tento receptor a normálně se jich neúčastní ve fyziologické regulaci aktivity tohoto receptoru (často však objev takových neobvyklých vazebných míst předchází objevu jejich endogenních ligandů v těle).

Účinek antagonisty receptoru na receptor může být (zcela a rychle) reverzibilní, těžko reverzibilní nebo částečně a pomalu reverzibilní nebo zcela ireverzibilní, v závislosti na době trvání existence komplexu antagonista-receptor. A to zase závisí na povaze konkrétní interakce antagonista-receptor (například kovalentní vazba , jako u pindobindu a fenoxybenzaminu, je obvykle nevratná). Většina léčiv antagonistů receptoru projevuje své vlastnosti tím, že soutěží s endogenními ligandy nebo receptorovými substráty ve strukturně přesně definovaných oblastech - vazebných místech - receptorů. [2]

Buněčné receptory

Buněčné receptory  jsou velké proteinové molekuly, které mohou být aktivovány, když se na ně váže endogenní ligand (jako je hormon nebo neurotransmiter nebo cytokin , v závislosti na typu receptoru), nebo exogenní agonista (jako je lék nebo radioligand ). [3] Buněčné receptory mohou být transmembránové , s vnější částí vyčnívající z povrchu buněčné membrány , nebo mohou být intracelulární, jako jsou jaderné receptory (v jádře nebo na mitochondriích nebo jiných buněčných organelách). Vazba fyziologických endogenních ligandů (a většiny exogenních ligandů) k receptoru je výsledkem nekovalentní interakce mezi ligandem a receptorem na specifických místech nazývaných „vazebná místa“ nebo „vazebná místa“ nebo „vazebné domény“ (také vazebné místa nebo vazebné domény).) nebo "aktivní místa", "aktivní domény" daného receptoru. Stejný receptor může mít několik aktivních míst (několik vazebných míst) pro různé ligandy. Vazba ligandu na receptor přímo reguluje aktivitu receptoru (zejména vazba agonisty na receptor přímo aktivuje receptor, resp. zvyšuje pravděpodobnost jeho přechodu do aktivní konfigurace, usnadňuje takový přechod, činí jej energeticky výhodnějším a vazba tzv. „inverzního agonisty“ naopak deaktivuje nebo inhibuje receptor, inhibuje jeho konstituční zabudovanou aktivitu, snižuje pravděpodobnost spontánní aktivace receptoru a tím jej stabilizuje v neaktivním stavu). [3] Aktivitu receptoru lze také alostericky regulovat vazbou ligandů na jiná místa (místa) receptoru, nazývaná alosterická vazebná místa. [4] Antagonisté zprostředkovávají své účinky prostřednictvím interakce s receptory tím, že brání agonistům i inverzním agonistům ovlivňovat receptor a brání agonistům a inverzním agonistům produkovat jejich příslušné fyziologické účinky. Toho lze dosáhnout interakcí antagonisty jak s aktivním místem receptoru, tak s jedním z jeho alosterických míst. Kromě toho mohou antagonisté interagovat s receptory na jedinečných vazebných místech, která se normálně nepodílejí na regulaci aktivity receptoru, a uplatňovat své účinky prostřednictvím této interakce. [6] [7]

Termín „antagonista“ se původně používal v medicíně a farmakologii ve vztahu ke zcela odlišným profilům farmakologických účinků léčiv a různým mechanismům jejich antagonistického působení. Tehdejší úroveň chápání problému a tehdy dostupné experimentální technologie neumožňovaly rozlišovat slabé či velmi slabé parciální agonisty, „tiché“ (neutrální) antagonisty a inverzní agonisty (toto rozlišení může být i dnes značně obtížné), ba dokonce samotná existence takových podkategorií antagonistů pak neměla podezření. Navíc se ani tehdy v mnoha případech nerozlišovalo mezi přímým receptorovým antagonismem (tedy tím, co dnes v kontextu farmakologie rozumíme „antagonistou“), a nepřímým antagonismem prostřednictvím vlivu na jiné, antagonisticky řízené, fyziologické procesy, resp. receptorové struktury, metabolické kaskády. To znamená, že termín "antagonista" byl chápán ve fyziologickém smyslu. V tomto smyslu byly například adrenalin a acetylcholin považovány za „antagonisty“ (pro jejich klinicky opačné účinky na srdce a jiné orgány, stejně jako pro jejich schopnost vzájemně inhibovat sekreci, existence presynaptických inhibičních heteroregulačních receptorů také nebyla tehdy podezření). [8] Blízká moderní biochemická definice termínu „antagonista receptoru“ nebo „antagonista receptoru“ poprvé navrhl Ahrens, který také navrhl termíny „afinita“ a „vnitřní agonistická aktivita“, v roce 1954 [9] a poté zlepšil Stevensonem v roce 1956 [10] . Současná obecně přijímaná definice antagonisty receptoru je založena na teorii receptorů, modelu „obsazení receptorů“ a současném (od roku 2015) chápání povahy lékových interakcí s receptory. Zužuje původní (fyziologickou) definici antagonismu na ty sloučeniny, které vykazují opačnou agonistickou ("inverzní agonista") nebo agonistickou interferující ("tichý antagonista") aktivitu vůči specifickým proteinovým molekulám specifického podtypu receptoru. Navíc podle definice receptorového antagonismu by tento antagonismus měl být realizován přímo na úrovni receptoru samotného. A ne například na úrovni zamezení podezřelého „antagonisty“ v práci efektorové kaskády sestupující z daného receptoru, nebo na úrovni zabránění biosyntéze a expresi receptoru, nebo na úrovni zabránění biosyntézy a uvolnění endogenního ligandu nebo urychlení jeho destrukce, nebo na úrovni ovlivnění receptorů opačného směru, jako je tomu v případě adrenalinu a acetylcholinu.

Původně se předpokládalo, že receptorové systémy jsou binární povahy. To znamená, že se předpokládalo, že receptor má (možná) pouze dva stavy – „aktivní“ a „neaktivní“, a že neexistují žádné mezistavy, mezikonfigurace receptoru (ukázalo se, že tomu tak není – mezilehlý mezi existuje "aktivní" a "neaktivní" stav konfigurace receptoru ). A předpokládalo se, že agonisté "zapnou" receptor v určitém "stavu jednotky", to znamená, že navázání agonisty na receptor způsobí pouze jednu , jedinou a jednoznačně definovanou a pochopenou buněčnou odpověď (to se také otočilo z omylu - stejný receptor může v různých situacích zprostředkovávat různé intracelulární účinky a dokonce současně několik různých a vícesměrných intracelulárních účinků, současně spouštět několik různých sestupných signálních kaskád; také se ukázalo, že někteří agonisté mají větší sklon spouštět některé sestupné efektorové kaskády, zatímco jiné jsou více nakloněny spouštění dalších kaskád, tzv. fenomén funkční selektivity) . Navíc se v tomto zjednodušeném výchozím modelu předpokládalo, že agonisté vždy aktivují receptor, čímž spouštějí biochemický mechanismus změn uvnitř buňky (ve skutečnosti i ten nejúčinnější agonista, včetně endogenních agonistů se 100% účinností a nedávno objevených superagonistů , neaktivuje receptor vždy , ale pouze zvyšuje - a v případě vysoce účinného agonisty výrazně zvyšuje - pravděpodobnost přechodu receptoru do aktivovaného stavu, čímž se tento stav, tato konfigurace, stane energeticky výhodnější). V tomto zjednodušeném modelu se také předpokládalo, že působení antagonisty je prostě „vypnutí“, nebo spíše zabránění zapnutí receptoru v důsledku vazby antagonisty na něj a zabránění navázání agonisty. Skutečnost, že receptory mohou spontánně přejít do aktivovaného stavu s určitou pravděpodobností i v nepřítomnosti agonisty (tj. mít určitou konstituční aktivitu) a že antagonista (pokud je neutrální) nemusí tuto konstituční aktivitu nijak rušit, popř. naopak do něj může interferovat a se snížením pravděpodobnosti spontánní aktivace receptoru (jako v případě inverzního agonisty) se v tomto zjednodušeném modelu také nepočítalo.

Termín "antagonista" ve fyziologickém kontextu, tj. "fyziologický antagonista", "funkční antagonista" nebo jinak "nepřímý antagonista" (látka, která vyvolává účinek opačný než agonista, ale působí na jiné receptorové systémy s opačný účinek, nebo dokonce na stejný systém, ale ne na úrovni receptoru, ale na vyšší úrovni - jako v případě blokády biosyntézy ligandu nebo urychlení jeho destrukce, nebo na úrovni nižší, jako v případě blokády efektorové kaskády sestupné z receptoru) - se také stále běžně používá. Příkladem takového "fyziologického" nebo "nepřímého" funkčního antagonismu je skutečnost, že histamin a acetylcholin snižují krevní tlak tím, že způsobují vazodilataci prostřednictvím receptorů histaminu a acetylcholinu, v daném pořadí, zatímco adrenalin zvyšuje krevní tlak tím, že způsobuje vazokonstrikci prostřednictvím adrenoreceptorů. Dalším příkladem "nepřímého" antagonismu je skutečnost, že trihexyfenidyl , anticholinergikum, snižuje extrapyramidové vedlejší účinky haloperidolu , D2 blokátoru .

Naše chápání mechanismů aktivace léčiv a endogenních receptorů a teorie receptorů a současná biochemická definice antagonisty receptoru se dnes stále vyvíjí a zlepšuje. Primitivní chápání stavu aktivace receptoru jako dvouhodnotové logiky („nula“ – „vypnuto“ nebo „jedna“ – „aktivováno“) ustoupilo modernímu vícehodnotovému logickému modelu, který uznává existenci mnoha středních prostorových konfigurace receptoru. Primitivní představa o 100% pravděpodobnosti aktivace receptoru po navázání na agonistu a nulové pravděpodobnosti spontánní aktivace receptoru (v nepřítomnosti agonisty) ustoupila modernímu pravděpodobnostnímu modelu, podle kterého receptorový protein neustále spontánně osciluje mezi mnoho „neaktivních“ a „aktivních“ konfigurací, přičemž některé jsou pravděpodobně v každém okamžiku v tom či onom stavu, to znamená, že má určitou nenulovou bazální, zabudovanou úroveň konstituční aktivity (v závislosti na pravděpodobnosti spontánní aktivace určitého proteinu určitého podtypu receptoru v konkrétním mikroprostředí) a agonista není 100% pravděpodobné, že protein „zapne“, ale pouze zvyšuje pravděpodobnost takového „zapnutí“, zvyšuje energeticky příznivé. [11] Objev fenoménu konstituční vnitřní aktivity receptoru vedl k objevu fenoménu inverzního agonismu a redefinici mnoha „antagonistů receptorů“ jako inverzních agonistů ( klasickým příkladem jsou antihistaminika ). Zjištění, že u endogenních ligandů není 100% pravděpodobné, že aktivují receptor, vedlo k objevu tzv. „superagonistů“ – agonistů, kteří aktivují receptor účinněji než endogenní ligandy (což bylo dříve považováno za nemožné). Objev fenoménu funkční selektivity a toho, že energeticky nejvýhodnější a tedy i nejpravděpodobnější konfigurace receptoru závisí na konkrétním ligandu (jsou ligandově specifické) a že různé konfigurace receptoru mohou různě (diferenciálně) aktivovat různé downstream signální kaskády spojené s daným receptorem a systémy druhého posla vedly k pochopení možnosti vytvořit léky, které budou selektivně (selektivně) aktivovat některé základní receptorové signální kaskády a neaktivovat jiné, a v souladu s tím budou postrádat vedlejší účinky „klasických“ agonistů a antagonistů. [12] To také znamená, že účinnost receptoru (vnitřní agonistická aktivita) konkrétního agonisty nebo antagonisty může záviset na mikroprostředí daného receptoru, na tom, kde přesně, ve které tkáni a ve kterých konkrétních buňkách dané tkáně daný receptor je exprimován. To mění naši původní představu, že určitá úroveň receptorové účinnosti (vnitřní agonistická aktivita) je charakteristickou vlastností samotného léčiva, nezávislou na vlastnostech konkrétního receptoru v konkrétním organismu a dokonce i v konkrétní tkáni a buňce. A otevírá cestu k syntéze léků, které selektivně blokují nebo stimulují receptory v některých tkáních, a přitom mají relativně malý účinek na podobné receptory v jiných tkáních. [12] Dobrým příkladem jsou atypická antipsychotika , která relativně silně blokují dopaminové receptory v mezolimbických a mezokortikálních oblastech mozku , kde je taková blokáda potřebná a poskytuje užitečný antipsychotický účinek, a relativně málo blokují stejné dopaminové receptory v nigrostriatálním systému. hypotalamu a hypofýzy , kde je taková blokáda škodlivá a způsobuje extrapyramidové vedlejší účinky a zvýšení prolaktinu . Dalším typickým příkladem tkáňově specifické aktivace / blokády receptorů v závislosti na konkrétní tkáni je selektivní modulátor estrogenových receptorů raloxifen, který stimuluje estrogenové receptory v kostech (předchází osteoporóze ) a v hypotalamu (zmírňuje menopauzu ) a zároveň blokuje stejné receptory v mléčných žlázách , což snižuje pravděpodobnost rakoviny prsu, obojí ve srovnání s klasickou estrogenovou substituční terapií (plní agonisté estrogenových receptorů) a žádnou léčbou.

Farmakodynamika antagonistů receptorů

Vnitřní agonistická aktivita antagonistů receptoru

Podle přísné definice termínu „skuteční“ antagonisté receptoru vykazují nulovou vnitřní agonistickou aktivitu (tj. mají nulovou receptorovou potenci, nebo jinými slovy, nemají schopnost aktivovat receptory, na které se vážou, a to ani na nejmenší rozsah). [10] Vazbou na receptory však „skuteční“ antagonisté receptoru brání agonistům, inverzním agonistům a částečným agonistům působit na stejné receptory. Ve funkčních studiích antagonistů křivka dávka-odpověď měří a graficky znázorňuje schopnost antagonisty receptoru inhibovat nebo bránit působení agonisty v rozsahu klinicky používaných koncentrací (obvykle nanomolární koncentrace). [3] Ve skutečnosti existuje jen velmi málo „skutečných“ antagonistů receptoru, jejichž vnitřní agonistická aktivita na daném subtypu receptoru je striktně nulová – zpravidla jsou ve skutečnosti všichni buď slabí, nebo velmi slabí parciální agonisté (vnitřní agonistická aktivita je menší než 10 -20 %, nebo obecně velmi malé a nezjistitelné stávajícími výzkumnými metodami, ale to nutně neznamená, že je nulové), nebo inverzními agonisty.

Molární aktivita antagonistů receptoru

Molární aktivita antagonisty receptoru je obvykle definována jako jeho poloviční účinná koncentrace nebo tzv. hodnota EC50 . Hodnota EC50 pro daného antagonistu receptoru se vypočte stanovením koncentrace antagonisty receptoru, která způsobí 50% inhibici maximální biologické odpovědi na odpovídající agonistu stejných receptorů. Stanovení EC50 je užitečné pro srovnání molární aktivity různých antagonistů daného receptoru se stejnou nebo blízkou (podobnou) vnitřní agonistickou aktivitou. Aby však takové přímé srovnání dvou antagonistů receptoru z hlediska jejich molární aktivity bylo možné a správné, je nutné, aby tvar křivky dávka-odpověď pro obě léčiva byl blízký nebo podobný, a to není vždy pouzdro. Jinak bude takové srovnání buď nemožné, nebo nesprávné. [13] Čím nižší je hodnota EC50 , tj. čím nižší je dávka potřebná k 50% inhibici maximální biologické odpovědi na agonistu ve studiích, tím vyšší je molární aktivita daného antagonisty receptoru a tím nižší je dávka a koncentrace v krvi. léčiva potřebného k dosažení inhibice, biologické odpovědi na agonistu a in vivo.

Vyšší molární aktivita antagonisty, tj. schopnost používat nižší dávky a koncentrace antagonisty receptoru k dosažení stejného účinku jako u méně aktivního antagonisty, je zpravidla spojena s větší selektivitou antagonisty ve vztahu k tento konkrétní podtyp receptoru, nižší metabolická zátěž na játra a menší vylučovací zátěž na vylučovací orgány ( ledviny , střeva atd.), nižší toxicita a méně vedlejších účinků. Naopak méně aktivní antagonisté receptoru jsou často "špinaví" ( špinavé léčivo ) ve smyslu nedostatečné selektivity s ohledem na požadovaný podtyp receptoru a množství vedlejších účinků a toxicity, které způsobují. [14] Dobrým příkladem je zde srovnání nízkoúčinných typických antipsychotik (například chlorpromazinu , jehož terapeutické dávky pro psychózu se měří ve stovkách miligramů) s účinnějšími sloučeninami, jako je haloperidol nebo perfenazin (terapeutické dávky z toho , za stejných podmínek se měří v desítkách miligramů). Chlorpromazin má významnou hepatotoxicitu. A kromě toho, že se váže na D 2 dopaminové receptory, které zprostředkovávají jeho klinicky užitečný antipsychotický účinek, váže se také na celou řadu receptorů a proteinů, na které je vazba nežádoucí a škodlivá a nepřináší nic jiného než vedlejší účinky. Například schopnost chlorpromazinu vázat se na ai - adrenergní receptory zprostředkovává takové nežádoucí vedlejší účinky, jako je hypotenze , tachykardie , ortostatická synkopa a kolaps. Schopnost chlorpromazinu vázat se na histaminové H1 receptory zprostředkovává nežádoucí ospalost a sedaci, zvýšenou chuť k jídlu a přibírání na váze. Schopnost vázat se na M-cholinergní receptory zprostředkovává sucho v ústech, retenci moči a zácpu. Schopnost chlorpromazinu vázat se na přenašeče monoaminů a způsobit vyčerpání depotu monoaminů zprostředkovává depresi, kterou často způsobuje. Tyto vlastnosti u typických antipsychotik aktivnějších vůči D2 receptorům , jako je haloperidol, perfenazin, jsou mnohem slabší, s větší antipsychotickou aktivitou, právě kvůli jejich vyšší selektivitě vzhledem k „nezbytným“ D2 receptorům a menší vazbě na jiné,“ nepotřebné“ typy receptorů a také menší metabolickou zátěž jater v klinicky účinných dávkách. Dalším charakteristickým příkladem je srovnání tricyklických antidepresiv, jako je amitriptylin , imipramin (jejichž účinné dávky se také měří ve stovkách miligramů) s SSRI (jejichž účinné dávky se měří v desítkách miligramů) - ty mají také mnohem vyšší selektivitu a mnohem méně vedlejších účinků.

Vysoká molární aktivita a vysoká selektivita antagonisty vzhledem k požadovanému typu receptoru jsou také důležité při použití pro výzkumné účely, například jako radioaktivní ligand studovaných receptorů v PET . Schopnost používat méně radioaktivního ligandu a dosáhnout stejného procenta obsazení receptoru díky vyšší potenci ligandu znamená menší radiační zátěž z PET. A vyšší selektivita znamená správnější výsledky studie (jiné typy receptorů než ty, které jsou předmětem studie, nebudou radioligandem falešně označeny a „osvětleny“).

Syntéza aktivnějších a selektivnějších, a tedy méně toxických ve srovnání se stávajícími antagonisty různých typů receptorů je naléhavým úkolem moderní experimentální a klinické farmakologie.

Stupeň afinity (afinity) antagonistů ve vztahu k receptorům

Stupeň afinity (afinity) antagonisty ve vztahu k jeho vazebnému místu (Kj ) , tj. jeho schopnost vázat se na specifické místo receptoru, určuje dobu trvání jeho inhibice účinků agonistů. Stupeň afinity antagonisty k danému vazebnému místu daného podtypu receptoru lze určit experimentálně pomocí Schildovy regresní metody nebo v případě kompetitivních antagonistů zkoumáním vazby radioaktivně značeného ligandu pomocí rovnice Change-Prusoff. Schildovu regresní metodu lze použít k určení povahy antagonismu jako kompetitivního nebo nekompetitivního. Stanovení antagonisty Kj touto metodou také nezávisí na afinitě k receptoru, na velikosti vnitřní agonistické aktivity nebo na molární koncentraci použitého agonisty. Pro použití této metody je však nutné, aby ve zkoumaném systému bylo předem dosaženo dynamické rovnováhy (rovnováhy). Kromě toho je třeba vzít v úvahu vliv účinku desenzibilizace receptorů pod vlivem agonisty a naopak jejich senzibilizace pod vlivem antagonisty na dosažení rovnováhy. Schildovu regresní metodu navíc nelze použít k analýze a spolehlivému stanovení stupně afinity k receptorům látek, které vykazují dva nebo více různých účinků ve studovaném systému, jako jsou například kompetitivní antidepolarizující myorelaxancia, která nejen kompetitivně inhibují vazbu agonisty (acetylcholinu) na neuromuskulární membránu - svalovou synapsi, ale také přímo blokují iontové kanály. Obzvláště potíže nastávají, pokud jsou tyto fyziologicky odlišné subcelulární efekty nerozlišitelné nebo od sebe obtížně funkčně odlišitelné pomocí zvolené metody měření agonistického efektu (jak zjistit, proč svalová buňka relaxovala – ať už kvůli blokádě acetylcholinového receptoru, nebo kvůli blokáda iontového kanálu?). [15] [16] Schildova regresní metoda porovnává změnu vyvolanou přidáním dané dávky kompetitivního antagonisty v koncentraci účinného agonisty (EC 50 ) ve srovnání s EC 50 agonisty v nepřítomnosti antagonisty a škáluje výsledné hodnoty EC50 vzhledem k výchozí hodnotě EC50 v nepřítomnosti antagonisty (výpočet relativního poměru dávka- dávka ). Změnou dávky antagonisty lze změnit EC50 agonisty . Při Schildově regresní metodě je tedy nakreslen graf, na jehož jedné ose je logaritmus relativní dávky agonisty a na druhé logaritmus koncentrace antagonisty pro poměrně široký rozsah jeho koncentrací. [17] Síla afinity antagonisty k receptoru (afinita), neboli hodnota K i , je v tomto případě tam, kde přibližná přímka Schildova regresního grafu protíná osu x.

Zatímco u Schildovy regresní metody se koncentrace antagonisty v experimentech pro stanovení hodnoty K i mění, pro stanovení hodnoty K i se používá jiná metoda podle metody Change-Prusoffovy rovnice - koncentrace agonisty . je pestrá . Afinita k receptorům pro kompetitivní agonisty a antagonisty je v tomto případě určena změnou-Prusoffovou rovnicí z posunu v koncentraci účinného inhibičního antagonisty (IC50 ) , ke kterému dochází, když se koncentrace agonisty mění během kompetitivního antagonismu. [18] Change-Prusoffova rovnice umožňuje zohlednit vliv změn koncentrací agonistů a afinity agonistů k receptoru na desenzibilizaci receptorů a inhibici jejich aktivity antagonisty. [14] Protože za fyziologických podmínek v živém organismu, jak za normálních, tak za patologických podmínek, se koncentrace fyziologického agonisty obvykle mění , a to v dosti širokých mezích, zatímco koncentraci antagonisty v krvi můžeme měnit jen v poměrně úzkém rozmezí. limity od nuly do nějakého rozumného limitu (nadměrné zvýšení dávky je zatíženo ztrátou selektivity antagonisty ve vztahu k požadovanému typu receptorů a různými vedlejšími účinky), pak rovnice Change-Prusoff teoreticky umožňuje získat hodnoty K i bližší skutečné afinitě látky k receptorům v reálném živém organismu než Schildova regresní rovnice.

Klasifikace antagonistů receptorů

Podle mechanismu provádění antagonistické akce

Konkurenční antagonisté

Kompetitivní antagonisté se vážou reverzibilně na receptory na stejném aktivním vazebném místě jako fyziologický endogenní agonista ligandu tohoto receptoru, ale nezpůsobují aktivaci receptoru (nebo ji způsobují se zanedbatelnou pravděpodobností, mnohem méně než endogenní agonista, jako je tomu v případě "slabých parciálních agonistů", kteří mohou být za fyziologických podmínek také kompetitivními antagonisty). Fyziologičtí (a další) agonisté a kompetitivní antagonisté v tomto případě „soutěží“ o vazbu na stejné aktivní místo receptorů. Poté, co se kompetitivní antagonista naváže na aktivní místo receptoru, zabrání agonistovi, aby se na něj navázal (dokud s ním sám zůstává spojen, to znamená, že se nedisocioval ze svého spojení s ním). Kompetitivní antagonista však nemůže z vazby „vytlačit“ agonistu, který se již na receptor navázal (dokud se z této vazby sám agonista nedisociuje – a pravděpodobnost této události je určena jeho kinetikou, zejména disociační konstantou fyziologického agonisty), ani nezabrání účinku již navázaného agonisty na buňku (aktivace receptoru). Konečný výsledek konkurence agonista-antagonista – a tedy konečná úroveň aktivity receptorového systému – je určena poměrem molárních koncentrací, relativních afinit a relativní vnitřní agonistické aktivity agonistů a antagonistů. Protože vysoké koncentrace kompetitivního antagonisty zvyšují procento obsazení receptoru tímto antagonistou, k dosažení stejného procenta obsazení receptoru agonistou za těchto podmínek – a vyvolání stejné fyziologické odpovědi – jsou zapotřebí vyšší koncentrace agonisty a naopak. -vyšší koncentrace agonisty vyžadují více kompetitivního antagonistu pro funkční "blokování" receptorů. [14] Ve funkčních studiích způsobují kompetitivní antagonisté paralelní posun křivky dávka-účinek agonisty doprava, aniž by se změnila maximální velikost fyziologické odpovědi (na rozdíl od nekompetitivních , stejně jako ireverzibilních antagonistů, kteří přesně mění maximální velikost fyziologické reakce). [19]

Antagonista receptoru interleukinu-1 je příkladem kompetitivního antagonismu. [20] Účinek kompetitivního antagonisty lze překonat zvýšením koncentrace agonisty. Kompetitivní antagonisté mají často (i když ne vždy) chemickou strukturu velmi podobnou struktuře agonistů stejných receptorů (fyziologický agonista nebo jiní již známí agonisté). Pokud neexistuje podobnost v chemické struktuře, pak v každém případě existuje obvykle podobnost v prostorové struktuře právě té části molekuly antagonisty, která se přímo váže na aktivní místo receptoru (navíc, jak lze předpokládat Tato podobnost v prostorové struktuře je nezbytná pro interakci s receptorem aktivního místa).

Nekompetitivní antagonisté

Termín "nekompetitivní antagonismus" se používá k popisu dvou různých jevů: v jednom případě se nekompetitivní antagonista váže na ortosterické aktivní místo receptoru (stejné, na které se váže fyziologický agonista), a v druhém případě v případě, že se váže na alosterické místo receptoru (tj. jiné, ne stejné, na které se váže fyziologický agonista). [21] A ačkoliv je mechanismus antagonistického působení v obou případech odlišný, oba se nazývají „nekompetitivní antagonismus“, protože konečný výsledek antagonisty je v obou případech funkčně velmi podobný. Na rozdíl od kompetitivních antagonistů, kteří soutěží s agonisty o obsazení receptoru a posouvají křivku dávka-odpověď doprava, což ovlivňuje množství agonisty potřebné k vyvolání maximální fyziologické odpovědi (čím větší je dávka nebo koncentrace kompetitivního antagonisty, tím více agonisty je potřebné k vyvolání stejné nejfyziologickější odpovědi), ale neovlivňují velikost samotné maximální fyziologické odpovědi („vrchol křivky dávka-odpověď“), nekompetitivní antagonisté snižují velikost maximální fyziologické odpovědi, která může být získán s jakýmkoli libovolně velkým množstvím agonisty. Tato vlastnost jim dává název "nekompetitivní antagonisté", protože jejich účinek nemůže být "zničen", anulován nebo kompenzován zvýšením množství agonisty, bez ohledu na to, jak velké toto zvýšení může být. V biologických systémech určených ke studiu účinku určitých antagonistů na receptory způsobují nekompetitivní antagonisté snížení "plateau" (maximální hodnota křivky "agonista dávka-odpověď") a v některých případech také posun zatáčky doprava. [19] K posunu křivky doprava dochází v důsledku přítomnosti v mnoha biologických receptorových systémech tzv. „receptorové rezervy“ („rezervní receptory“) [10] , a inhibice agonistické odpovědi pod vlivem tzv. nekompetitivní antagonista se vyskytuje pouze tehdy, když je tato rezerva receptoru vyčerpána (spotřebována).

Antagonista, který se váže na aktivní místo receptoru, se obvykle považuje za „nekompetitivní“ a nazývá se „nekompetitivní“, pokud vazba mezi aktivním místem receptoru a antagonistou není kovalentní, ale z toho či onoho důvodu je velmi silný a těžko se zlomí nebo se po dlouhou dobu vůbec nerozbije (experiment přesahující čas), což u výzkumníka nebo praktika vytváří iluzi nevratné inaktivace receptoru. [21] Toto použití termínu však není ideální a často vede ke zmatkům, neboť termín „těžko zvratný konkurenční antagonismus“ je úspěšnější, lépe vystihuje podstatu jevu a nevyvolává zmatky jako např. pojem „ireverzibilní antagonismus“ (implikující kovalentní vazbu antagonisty na receptor a jeho nevratné poškození vyžadující biosyntézu nových receptorů, které nahrazují degradované), a s druhým významem pojmu „nekompetitivní antagonismus“, který implikuje vazbu antagonisty na alosterické místo receptoru a obvykle reverzibilní (i když také někdy obtížně reverzibilní nebo zcela ireverzibilní) alosterickou modifikaci jeho konfigurace takovým způsobem, že v této konfiguraci brání vazbě agonisty.

Druhý význam termínu "nekompetitivní antagonista" se týká antagonistů, kteří se vážou na alosterické místo receptoru (tj. ne na stejné místo, na které se váže fyziologický agonista). [21] Tito antagonisté se vážou na receptor na jiném místě než fyziologický agonista a uplatňují svůj účinek na receptor přes toto místo (nazývané vazebné místo alosterického receptoru ). Proto nesoutěží s agonisty o vazbu na aktivní (ortosterické) místo receptoru a jejich účinnost je proto nezávislá na koncentraci agonisty v médiu. Antagonista navázaný na alosterické místo receptoru vytváří proces zvaný "alosterická modifikace receptoru" - konkrétně v našem případě (antagonismus) - zabraňuje nebo snižuje pravděpodobnost konformačních změn receptoru nutných pro jeho aktivaci, když se agonista váže (tj. agonista - se může volně vázat na receptor, ale k aktivaci receptoru nedojde nebo je mnohem méně pravděpodobná), nebo změní konfiguraci receptoru takovým způsobem, že je pro něj obtížné nebo nemožné. agonista vázat (mění se konfigurace aktivního místa receptoru). [22] Tak bylo například zjištěno, že cyklothiazid je reverzibilní nekompetitivní alosterický antagonista metabotropního glutamátového receptoru podtypu 1 (mGluR 1 ). [23]

Bezkonkurenční antagonisté

Výraz "nekompetitivní antagonisté" ( nekompetitivní antagonista ) se liší významem od termínu "nekompetitivní antagonisté" (nekompetitivní antagonista ). Tento termín se vztahuje na antagonisty, kteří se sami nevážou na neaktivní formu receptoru (tj. v nepřítomnosti vazby agonisty na receptor), ale jsou schopni se vázat na aktivní (aktivovanou předvazbou agonisty) formu receptoru. receptor na specifickém alosterickém vazebném místě (jiném než na tom, na které se agonista váže), čímž účinně brání agonistovi aktivovat receptor do aktivní konfigurace (nebo spíše snižuje pravděpodobnost takového přechodu pod vlivem již vázaný agonista). To znamená, že takoví nekompetitivní antagonisté vyžadují předchozí aktivaci receptoru agonistou, aby se navázali na receptor. Nekompetitivní typ antagonismu poskytuje charakteristický „paradoxní“ (v rozporu s obvyklou logikou interakcí receptor-ligand) kinetický profil, ve kterém jev vypadá takto: „stejné množství nekompetitivního antagonisty blokuje aktivaci receptoru účinněji při vyšší koncentraci agonista než při nižších koncentracích“. [24] Jedním příkladem takového nekompetitivního antagonismu je memantin , lék používaný při léčbě Alzheimerovy choroby  , který je nekompetitivním antagonistou NMDA receptoru. Důležitou výhodou tohoto přístupu je, že tento mechanismus nezajišťuje jednoduchou „blokádu“ určitých fyziologických funkcí zajišťovaných agonistou, ale jemnou regulaci – při nižší koncentraci fyziologického agonisty dochází k menší blokádě nekompetitivním antagonistou (protože tam je méně aktivovaných receptorů), při vyšším stejném množství koncentrace fyziologického agonisty poskytuje stejná dávka nekompetitivního antagonisty vyšší stupeň blokády, účinně ji omezuje shora, ale bez narušení nějaké základní nízké úrovně aktivace. [25] To poskytuje méně a odlišné vedlejší účinky memantinu ve srovnání s "tradičními" antagonisty NMDA, jako je ketamin , a jiný rozsah pro memantin.

Podle přítomnosti, znaménka a absolutní hodnoty vnitřní agonistické aktivity

Tichí (neutrální) antagonisté

„Silent“, neboli neutrální, antagonisté jsou takoví kompetitivní antagonisté tohoto typu receptorů, kteří mají striktně nulovou vnitřní agonistickou aktivitu, tedy nulovou schopnost aktivovat receptor (na rozdíl od slabých parciálních agonistů, u kterých je tato schopnost malá, ale stále není striktně rovno nule), ale také nezasahují do konstituční vnitřní aktivity receptoru, nesnižují ji (tedy nesnižují frekvenci „spontánní aktivace“ receptoru) a nemají své vlastní, kromě blokování vazby receptoru na agonistu, fyziologické účinky ve vztahu k tomuto receptorovému systému. V jistém smyslu jsou to „tichí antagonisté“, kteří jsou „pravými“, „skutečnými“ antagonisty, v původním slova smyslu (který se používal před objevem konstituční aktivity receptorů a faktu existence tzv. inverzní agonisté, a také před zjištěním skutečnosti, že mnoho léků považovaných za "antagonisty" jednoho nebo druhého typu receptoru je ve skutečnosti buď slabými částečnými agonisty nebo inverzními agonisty).

Tento termín vznikl právě proto, aby bylo možné odlišit "pravé" (zcela neaktivní) ve vztahu k tomuto konkrétnímu typu receptoru, antagonisty - od slabých parciálních agonistů a od inverzních agonistů.

V praxi však existuje velmi málo "skutečných" neutrálních nebo tichých antagonistů - velmi zřídka je vnitřní agonistická aktivita konkrétní sloučeniny skutečně přísně rovna nule. Naprostá většina sloučenin považovaných za "neutrální antagonisty" jsou buď slabí a velmi slabí parciální agonisté (s méně než 10-20% vlastní agonistickou aktivitou) nebo (slabí) inverzní agonisté. V mnoha experimentálních biologických systémech je nemožné nebo velmi obtížné rozlišit mezi slabými částečnými agonisty a „skutečnými“ neutrálními antagonisty a také rozlišit mezi neutrálními antagonisty a inverzními agonisty (zejména v případě slabého inverzního agonismu). A to i v případech, kdy se zdánlivá vnitřní agonistická aktivita určité sloučeniny v nějakém údajně „velmi přesném“ experimentu, který zpřesňuje naše počáteční představy, ukázala být skutečně nulová – to ve skutečnosti znamená pouze to, že je méně než práh citlivosti této experimentální metody (například relativně vzato +0,1 % nebo -0,1 %).

Částeční agonisté

Parciální agonisté určitých receptorů (také nazývaní parciální agonisté) jsou látky, které se mohou lišit od endogenního agonisty (maximální amplituda fyziologické odezvy buněk, kterou způsobuje, se podle definice považuje za 100 %), pokud jde o maximální amplitudu jimi způsobený fyziologický účinek na menší stranu, při maximálním možném obsazení daného typu receptoru daným [částečným] agonistou. Ačkoli částeční agonisté, jak jejich název napovídá, jsou typem agonisty na daném typu receptoru, mohou působit jako kompetitivní antagonisté na stejném typu receptoru v přítomnosti plného agonisty (zejména v přítomnosti fyziologického, endogenního agonisty) nebo v přítomnosti silnějšího a účinnějšího (s vyšší vnitřní agonistickou aktivitou ) částečného agonisty. To se děje proto, že parciální agonisté soutěží s plným agonistou, zejména s fyziologickým endogenním agonistou (nebo se silnějším parciálním agonistou) o obsazení receptoru. Parciální agonista v přítomnosti plného agonisty (zejména v přítomnosti fyziologického agonisty) nebo v přítomnosti silnějšího parciálního agonisty má tedy za následek menší aktivaci receptoru a nižší maximální fyziologickou odpověď ve srovnání s vystavení samotnému úplnému agonistovi (např. fyziologickému agonistovi) nebo pouze silnému částečnému agonistovi. V praxi je mnoho léků běžně považovaných za "antagonisty" určitých receptorů slabými částečnými agonisty (s vnitřní agonistickou aktivitou nepřesahující 10-20 % aktivity endogenního agonisty). Slabého částečného agonistu (s aktivitou nižší než 10–20 %) je často za experimentálních podmínek obecně nemožné odlišit od skutečného „tichého“ nebo neutrálního antagonisty, zatímco silného parciálního agonisty (s aktivitou přesahující 70–90 %) je úplně stejný.nelze odlišit od "skutečného" plného agonisty. [26] [27] Klinická účinnost a přínos existence parciálních agonistů spočívá v jejich schopnosti zvýšit aktivitu „podstimulovaných“ (deficientních, trpících nedostatečnou agonistickou stimulací) systémů, a zároveň účinně blokovat a předcházet nadměrné nadměrná a škodlivá agonistická stimulace vyplývající ze zvýšených hladin endogenních agonistů.

Například aripiprazol u schizofrenie současně zvyšuje aktivitu dopaminergních systémů v prefrontálním kortexu, kde je u pacientů se schizofrenií snížena, a tím účinně snižuje negativní symptomy a kognitivní poruchy u pacientů se schizofrenií a zároveň snižuje nadměrně zvýšenou aktivita dopaminergních systémů v mezolimbické kůře a mezokortikálních oblastech, kde je u pacientů se schizofrenií zvýšená, a tím účinně odstraňuje bludy a halucinace. Vystavení receptorů vysokým hladinám částečného agonisty (jako je aripiprazol pro dopaminové D2 receptory) zajišťuje, že receptorový systém bude mít konstantní, ale spíše nízkou úroveň aktivity, bez ohledu na to, zda je vysoká nebo nízká koncentrace endogenního fyziologického agonisty. přítomné v této konkrétní oblasti mozku. Navíc parciální agonisté, způsobující menší stupeň funkční blokády (snížení aktivity) receptorového systému než „tichí“ antagonisté, a menší stupeň stimulace receptoru než úplní agonisté, mají obvykle méně vedlejších účinků (protože je méně hrubých interference s prací tohoto konkrétního receptorového systému). Příkladem je stejný aripiprazol, který způsobuje výrazně méně extrapyramidových vedlejších účinků a menší zvýšení hladin prolaktinu než typická antipsychotika jako trifluoperazin a haloperidol , což jsou "tichí" antagonisté D2 receptoru.

Dalším typickým příkladem úspěšného využití principu parciálního agonismu za účelem snížení nežádoucích účinků je tvorba β-blokátorů , které mají částečnou vnitřní sympatomimetickou aktivitu a v důsledku toho způsobují menší bronchospasmus , menší bradykardii (zejména malý účinek na klidová srdeční frekvence , ale účinně omezující tachykardii při fyzické námaze, stresu , úzkosti ), menší periferní vazokonstrikce (a někdy dokonce vykazující vazodilatační vlastnosti), méně pravděpodobné, že způsobí depresi a má menší vliv na metabolismus , ve srovnání s β-blokátory bez vnitřních sympatomimetik aktivitu („tiché“ β-blokátory). Kromě toho se také běžně věří, že více „vyvážených“ částečných agonistů je méně pravděpodobné, že způsobí vývoj nebo spuštění adaptivních, „únikových“ z vnějších agonistických nebo antagonistických vlivů, kontraregulačních mechanismů pro udržení homeostázy , jako je desenzibilizace (snížení regulace). ) receptorů při expozici úplnému agonistovi nebo silnému částečnému agonistovi, nebo naopak senzibilizaci (upregulaci) receptorů při expozici velmi slabému částečnému agonistovi, tichému antagonistovi nebo inverznímu agonistovi.

V delším časovém období tedy mohou být účinnější „vyváženější“ parciální agonisté, i když po krátkou dobu, než se aktivují kontraregulační mechanismy, může být plný agonista, silný parciální agonista nebo „tichý antagonista“. / inverzní agonista" může být – a často je – účinný. „vyvážený" částečný agonista způsobující odpovídající (agonistické nebo antagonistické) účinky maximální síly. [28] [29] Příkladem je buprenorfin , vyvážený parciální agonista μ-opioidního receptoru , který vykazuje relativně slabou aktivitu podobnou morfinu , ale nejenže způsobuje menší respirační depresi, má menší kardiovaskulární účinky (méně bradykardie a hypotenze ) . menší zácpa ve srovnání s morfinem (to je obecně typické pro částečné agonisty - poskytují méně vedlejších účinků, jak je popsáno výše), ale také způsobuje menší závislost na lécích , méně výrazný abstinenční syndrom a menší stupeň hyperalgezie . To je přičítáno právě schopnosti buprenorfinu jako relativně slabého, „vyváženého“ částečného agonisty způsobit menší stupeň desenzibilizace opioidních receptorů při chronickém užívání. To dokonce umožňuje použití buprenorfinu jak pro detoxifikaci závislých na opiátech a pro úlevu od abstinenčních příznaků, tak pro dlouhodobou udržovací substituční terapii opioidy u nevyléčitelných drogově závislých jako alternativu k metadonu . Navíc to umožňuje použití buprenorfinu mimo oblast drogové závislosti a zvládání bolesti jako léčbu rezistentních forem deprese – použití, které by nebylo možné, kdyby měl buprenorfin silné vlastnosti opioidního agonisty a podobně jako ostatní silní opioidní agonisté silně desenzibilizovaný opioidní receptory silně inhibovaly biosyntézu endorfinů a způsobily silnou závislost a výrazný abstinenční syndrom. [třicet]

Inverzní agonisté

Takzvaní „ inverzní agonisté “ (nebo jinými slovy „inverzní agonisté“ – inverzní agonisté ) mohou v holistickém živém organismu způsobit účinky, které jsou navenek zcela podobné účinkům „tichých“ nebo „neutrálních“ antagonistů (jen tiché blokování, zabraňující působení v těle vždy fyziologické koncentrace agonisty v něm přítomného). Na buněčné úrovni však způsobují zcela specifickou – zásadně odlišnou, i když žádnou experimentální technikou nesnadno odlišitelnou – od účinku „tichých antagonistů“ – kaskádu sestupných efektorových reakcí spouštěných jejich vazbou na receptor a odpovídající změna konfigurace receptoru (jeho inaktivace, pokles jeho bazální, konstituční aktivity, tedy snížení pravděpodobnosti jeho spontánní aktivace, spontánní přechod do aktivovaného stavu). Tato kaskáda následných efektorových reakcí obecně vede k fyziologickým účinkům na úrovni jednotlivých buněk, které jsou obecně opačné k těm, které jsou obvykle pozorovány, když jsou agonisté vystaveni buňkám (ačkoli lze pozorovat i další účinky, které nelze redukovat na prostý opak účinku agonistů ).

Pro všechny typy receptorů, které mají „přirozeně“ ve své struktuře určitou základní úroveň konstituční „vnitřní aktivity“ (nezávislé na přítomnosti nebo nepřítomnosti agonisty), mohou potenciálně existovat inverzní agonisté (a často již existují). objevené a popsané), které nejen "tiše" blokují, zabraňují vazbě agonistů na receptory a účinku agonisty, ale také inhibují, inhibují bazální konstituční aktivitu receptoru. Mnoho léků, které byly dříve tradičně klasifikovány jednoduše jako „antagonisté“ (a považovány za „neutrální“ nebo „tiché“ antagonisty), je nyní buď překlasifikováno nebo je v procesu reklasifikace jako inverzní agonisté, kvůli objevu fenoménu konstituční vnitřní aktivity receptoru ( dříve neznámé) a jejich schopnost ji utlačovat. [31] [32] Zejména antihistaminika, původně klasifikovaná jako antagonisté receptoru histaminu H1 subtypu , jsou nyní překlasifikována na inverzní agonisty stejného receptoru. [33]

Možnost, že inverzní agonisté mají další fyziologické účinky, které nelze redukovat na prostý opak účinků agonistů (spouštění intracelulárních signálních kaskád, které se liší od těch, které jsou „normálně“ spouštěny konstitučně aktivním receptorem, obojí při vazbě na agonistu a v jeho nepřítomnosti nebo při vazbě neutrálního antagonisty) činí úkol cíleného vývoje inverzních agonistů různých typů receptorů jedním ze zajímavých úkolů moderní farmakologie. Potlačení bazální konstituční aktivity receptoru přitom může samozřejmě logicky vést k závažnějším vedlejším účinkům jak na úrovni buňky, tak na úrovni organismu jako celku, než je prosté „vypnutí“ či zablokování receptoru (zjednodušeně brání jeho vazbě na agonistu).

Podle stupně reverzibility vazby na receptor

Reverzibilní

Většina antagonistů receptoru jsou reverzibilní antagonisté, kteří se jako většina agonistů vážou na receptor a odpojují se od něj s určitou pravděpodobností a v určitých časových intervalech určených kinetikou vazby receptoru na ligand.

Nevratné

Existují však takzvaní ireverzibilní antagonisté. Ireverzibilní antagonisté se kovalentně vážou na cílový receptor, nevratně mění jeho prostorovou konfiguraci a tím jej nevratně inaktivují. Ireverzibilní antagonisté obecně nemohou být enzymaticky odstraněni z jejich spojení s receptorem. Trvání fyziologického účinku ireverzibilního antagonisty tedy není určeno tradiční kinetikou vazby receptoru na ligand, ale rychlostí obratu receptoru – rychlostí procesu fyziologického „vyřazení“ a odstranění z buněčné membrány. povrch starých, čas od času „degradovaných“ receptorů a rychlost buněčné biosyntézy a vylučování nových receptorů na povrch buněčné membrány, které nahrazují ty staré, degradované. Příkladem ireverzibilního α-adrenergního antagonisty je fenoxybenzamin, který se kovalentně a ireverzibilně váže na α-adrenergní receptory, čímž zabraňuje navázání epinefrinu a noradrenalinu na ně . [34] Inaktivace receptorů ireverzibilním agonistou obvykle vede ke snížení nebo snížení maximální možné fyziologické odpovědi na maximální agonistickou stimulaci („zploštění“ křivky dávka-odpověď v závislosti na koncentraci agonisty, snížení jejího maxima). Navíc v systémech, kde je rezerva receptoru, lze také pozorovat posun křivky dávka-odpověď doprava, podobně jako posun křivky doprava pozorovaný při expozici kompetitivním antagonistům. Promytí kultury buněk, které byly vystaveny antagonistovi, od zbytků antagonisty obvykle umožňuje odlišit účinek nekompetitivního (ale reverzibilního) antagonisty od účinku ireverzibilního antagonisty, protože účinek nekompetitivních antagonistů je krátkodobé a reverzibilní a po vymytí buněk od antagonisty se obnoví účinnost účinku agonisty na ně, ke kterému nedochází při expozici ireverzibilním antagonistům. [19]

Působení ireverzibilních kompetitivních antagonistů je také založeno na kompetici antagonisty s agonistou pro receptor. Rychlost tvorby kovalentních vazeb mezi receptory a takovým antagonistou však závisí na afinitě a chemické reaktivitě konkrétního ireverzibilního antagonisty. [13] U některých ireverzibilních kompetitivních antagonistů může existovat specifické časově omezené období, kdy se chovají jako normální (reverzibilní) kompetitivní antagonisté (kteří mohou, ale nemusí mít nějakou bazální vnitřní agonistickou aktivitu), a volně se vážou na receptor a tak avšak volně disociují z vazby s receptorem, přičemž rychlosti a pravděpodobnosti jsou určeny tradiční kinetikou vazby receptoru na ligand. Od okamžiku, kdy se vytvoří ireverzibilní kovalentní vazba, však receptor podléhá nevratné deaktivaci a funkční degradaci. Stejně jako u nekompetitivních reverzibilních antagonistů a nekompetitivních ireverzibilních antagonistů lze v experimentu s nimi pozorovat posun křivky dávka-odpověď doprava. Obecně však bývá pozorován jak pokles rychlosti vzestupu křivky (první derivace), tak pokles maxima křivky. [13]

Viz také

Poznámky

  1. " Farmakologický průvodce: Farmakologie in vitro: křivky závislosti odezvy na koncentraci Archivováno 26. července 2019 na Wayback Machine ." GlaxoWellcome . Staženo 6. prosince 2007.
  2. Hopkins AL, Groom ČR; Ženich. Drogovatelný genom  (neopr.)  // Recenze přírody. objev drog. - 2002. - V. 1 , č. 9 . - S. 727-730 . - doi : 10.1038/nrd892 . — PMID 12209152 .
  3. 1 2 3 T. Kenakin (2006) A Pharmacology Primer: Theory, Applications, and Methods. 2. vydání Elsevier ISBN 0-12-370599-1
  4. May LT, Avlani VA, Sexton PM, Christopoulos A; Avlani; Kostelník; Christopoulos. Allosterická modulace receptorů spřažených s G proteinem  (anglicky)  // Curr. Pharm. Des. : deník. - 2004. - Sv. 10 , č. 17 . - S. 2003-2013 . - doi : 10.2174/1381612043384303 . — PMID 15279541 .
  5. Bleicher KH, Green LG, Martin RE, Rogers-Evans M; zelená; Martin; Rogers Evans. Identifikace ligandů pro receptory spřažené s G-proteinem: perspektiva generování vedení  (anglicky)  // Curr Opin Chem Biol : journal. - 2004. - Sv. 8 , č. 3 . - str. 287-296 . - doi : 10.1016/j.cbpa.2004.04.008 . — PMID 15183327 .
  6. Rees S., Morrow D., Kenakin T; Zítřek; Kenakin. GPCR objev léčiva prostřednictvím využití alosterických vazebných míst pro léčiva   // Recept . Kanály: deník. - 2002. - Sv. 8 , č. 5-6 . - str. 261-268 . - doi : 10.1080/10606820214640 . — PMID 12690954 .
  7. Negus SS Některé implikace teorie receptorů pro in vivo hodnocení agonistů, antagonistů a inverzních agonistů   // Biochem . Pharmacol. : deník. - 2006. - Sv. 71 , č. 12 . - S. 1663-1670 . - doi : 10.1016/j.bcp.2005.12.038 . — PMID 16460689 .
  8. Ariëns EJ Afinita a vnitřní aktivita v teorii kompetitivní inhibice. I. Problémy a teorie  (anglicky)  // Archives internationales de pharmacodynamie et de thérapie : journal. - 1954. - Sv. 99 , č. 1 . - str. 32-49 . — PMID 13229418 .
  9. 1 2 3 Stephenson RP Modifikace receptorové teorie. 1956  (anglicky)  // Br. J Pharmacol. : deník. - 1997. - Sv. 120 , č. 4 Dod . - str. 106-120 . - doi : 10.1111/j.1476-5381.1997.tb06784.x . — PMID 9142399 . původního článku.
  10. Vauquelin G., Van Liefde I; Van Liefde. Receptory spojené s G proteinem: počet 1001 konformací  (anglicky)  // Fundamental & Clinic pharmacology: journal. - 2005. - Sv. 19 , č. 1 . - str. 45-56 . - doi : 10.1111/j.1472-8206.2005.00319.x . — PMID 15660959 .
  11. 12 Urban JD ; Clarke W.P.; von Zastrow M; Nichols, D. E.; Kobilka, B.; Weinstein, H.; Javitch, JA; Roth, B.L.; Christopoulos, A. Funkční selektivita a klasické koncepty kvantitativní farmakologie  //  J. Pharmacol. Exp. Ther. : deník. - 2007. - Sv. 320 , č.p. 1 . - str. 1-13 . doi : 10.1124 / jpet.106.104463 . — PMID 16803859 .
  12. 1 2 3 Lees P., Cunningham FM, Elliott J; Cunningham; Elliot. Principy farmakodynamiky a jejich aplikace ve veterinární farmakologii  //  J. Vet. Pharmacol. Ther. : deník. - 2004. - Sv. 27 , č. 6 . - str. 397-414 . - doi : 10.1111/j.1365-2885.2004.00620.x . — PMID 15601436 .
  13. 1 2 3 Swinney DC Biochemické mechanismy účinku léků: co je potřeba k úspěchu? (anglicky)  // Recenze přírody. objev drog: deník. - 2004. - Sv. 3 , ne. 9 . - S. 801-808 . - doi : 10.1038/nrd1500 . — PMID 15340390 .
  14. Wyllie DJ, Chen P.E.; Chen. Udělat si čas na studium konkurenčního antagonismu   // Br . J Pharmacol. : deník. - 2007. - Sv. 150 , č. 5 . - S. 541-551 . - doi : 10.1038/sj.bjp.0706997 . — PMID 17245371 .
  15. Colquhoun D. Proč je Schildova metoda lepší než Schildova realizace  //  Trends Pharmacol Sci : deník. - 2007. - Sv. 28 , č. 12 . - S. 608-614 . - doi : 10.1016/j.tips.2007.09.011 . — PMID 18023486 .
  16. Schild HO An ambiguity in receptor theory  (anglicky)  // Br. J Pharmacol. : deník. - 1975. - Sv. 53 , č. 2 . — S. 311 . - doi : 10.1111/j.1476-5381.1975.tb07365.x . — PMID 1148491 .
  17. Cheng Y., Prusoff W.H.; Prusoff. Vztah mezi inhibiční konstantou (K1) a koncentrací inhibitoru, která způsobuje 50% inhibici (I50) enzymatické reakce  (anglicky)  // Biochem. Pharmacol. : deník. - 1973. - Sv. 22 , č. 23 . - S. 3099-3108 . - doi : 10.1016/0006-2952(73)90196-2 . — PMID 4202581 .
  18. 1 2 3 Vauquelin G., Van Liefde I., Birzbier BB, Vanderheyden PM; Van Liefde; Birzbier; Vanderheyden. Nové pohledy na nepřekonatelný antagonismus  (neopr.)  // Základní a klinická farmakologie. - 2002. - T. 16 , č. 4 . - S. 263-272 . doi : 10.1046 / j.1472-8206.2002.00095.x . — PMID 12570014 .
  19. Arend WP Antagonista receptoru interleukinu-1  (neopr.)  // Adv. Immunol.. - 1993. - T. Advances in Immunology . - S. 167-227 . — ISBN 9780120224548 . - doi : 10.1016/S0065-2776(08)60535-0 . — PMID 8379462 .
  20. 1 2 3 ed., David E. Golan, šéfredaktor ; Armen H. Tashjian, Jr., zástupce ed. ; Ehrin J. Armstrong, April W. Armstrong, spolupracovník. Principy farmakologie: patofyziologický základ lékové terapie  (anglicky) . — 2. — Philadelphia, Pa., [atd.]: Lippincott Williams & Wilkins, 2008. - S. 25. - ISBN 978-0-7817-8355-2 .
  21. D. E. Golan, A. H. Tashjian Jr., E. J. Armstrong, A. W. Armstrong. (2007) Principles of Pharmacology: The Patophysiologic Basis of Drug Therapy Lippincott Williams & Wilkins ISBN 0-7817-8355-0
  22. Surin A., Pshenichkin S., Grajkowska E., Surina E., Wroblewski JT; Pshenichkin; Grajkowska; Surina; Wroblewski. Cyklothiazid selektivně inhibuje receptory mGluR1 interagující s běžným alosterickým místem pro nekompetitivní antagonisty  //  Neuropharmacology: journal. - 2007. - Sv. 52 , č. 3 . - str. 744-754 . - doi : 10.1016/j.neuropharm.2006.09.018 . — PMID 17095021 .
  23. Lipton SA Neúspěchy a úspěchy antagonistů NMDA receptorů: molekulární základ pro použití blokátorů s otevřeným kanálem, jako je memantin, při léčbě akutních a chronických neurologických  inzultů // NeuroRx :  časopis Americké společnosti pro experimentální neuroterapii: časopis. - 2004. - Sv. 1 , ne. 1 . - str. 101-110 . - doi : 10.1602/neurorx.1.1.101 . — PMID 15717010 .
  24. Parsons CG, Stöffler A., ​​​​Danysz W; Stoffler; Danysz. Memantin: antagonista NMDA receptoru, který zlepšuje paměť obnovením homeostázy v glutamátergickém systému - příliš malá aktivace je špatná, příliš mnoho je ještě horší  //  Neuropharmacology : journal. - 2007. - Sv. 53 , č. 6 . - str. 699-723 . - doi : 10.1016/j.neuropharm.2007.07.013 . — PMID 17904591 .
  25. Principy a praxe farmakologie pro anesteziology Norton Elwy Williams, Thomas Norman Calvey Vydáno 2001 Blackwell Publishing ISBN 0-632-05605-3
  26. Patil PN Everhardus J. Ariëns (1918–2002): hold  //  Trends Pharmacol. sci. : deník. - 2002. - Sv. 23 , č. 7 . - str. 344-345 . - doi : 10.1016/S0165-6147(02)02068-0 .
  27. Bosier B., Hermans E; Hermans. Všestrannost rozpoznávání GPCR léčivy: od biologických důsledků k terapeutické relevanci  // Trends Pharmacol  . sci. : deník. - 2007. - Sv. 28 , č. 8 . - str. 438-446 . - doi : 10.1016/j.tips.2007.06.001 . — PMID 17629964 .
  28. Pulvirenti L., Koob G. F.; Koob. Účast na psychostimulační terapii závislosti  (anglicky)  // Trends Pharmacol. sci. : deník. - 2002. - Sv. 23 , č. 4 . - S. 151-153 . - doi : 10.1016/S0165-6147(00)01991-X . — PMID 11931978 .
  29. Vadivelu N., Hines R.L.; Hines. Buprenorphine: jedinečný opioid s širokými klinickými aplikacemi  (anglicky)  // J Opioid Manag : journal. - 2007. - Sv. 3 , ne. 1 . - str. 49-58 . — PMID 17367094 .
  30. Greasley PJ, Clapham JC; Clapham. Inverzní agonismus nebo neutrální antagonismus na receptorech spojených s G-proteinem: lékařsko-chemická výzva, kterou stojí za to sledovat? (anglicky)  // Eur. J Pharmacol. : deník. - 2006. - Sv. 553 , č.p. 1-3 . - str. 1-9 . - doi : 10.1016/j.ejphar.2006.09.032 . — PMID 17081515 .
  31. Kenakin T. Účinnost jako vektor: relativní prevalence a nedostatek inverzního agonismu   // Mol . Pharmacol. : deník. - 2004. - Sv. 65 , č. 1 . - str. 2-11 . - doi : 10,1124/mol.65,1,2 . — PMID 14722230 .
  32. Leurs R., Church MK, Taglialatela M; kostel; Taglialatela. H 1 -antihistaminika: inverzní agonismus, protizánětlivé účinky a účinky na srdce  (anglicky)  // Clin Exp Allergy : deník. - 2002. - Sv. 32 , č. 4 . - str. 489-498 . - doi : 10.1046/j.0954-7894.2002.01314.x . — PMID 11972592 .
  33. Frang H., Cockcroft V., Karskela T., Scheinin M., Marjamäki A; Cockcroft; Karskela; Scheinin; Marjamaki. Vazba fenoxybenzaminu odhaluje za třetí helikální orientaci transmembránové domény adrenergních receptorů  //  J. Biol. Chem.  : deník. - 2001. - Sv. 276 , č.p. 33 . - str. 31279-31284 . - doi : 10.1074/jbc.M104167200 . — PMID 11395517 .

Odkazy

  • Antagonismus // Encyklopedický slovník Brockhause a Efrona  : v 86 svazcích (82 svazcích a 4 dodatečné). - Petrohrad. , 1890-1907.  - v té době se termín "antagonismus" častěji používal ve fyziologickém smyslu, v souvislosti s rudimentárním rozvojem biochemie.