Gefitinib

Gefitinib ( lat.  Gefitinib ) (ZD1839) je onkologické léčivo používané při léčbě rakoviny plic. Lék byl vyvinut společností AstraZeneca a je prodáván pod obchodním názvem Iressa . Podle mechanismu účinku se jedná o inhibitor EGFR, který zabraňuje signálu z EGFR procházet kaskádou.

Mechanismus účinku

Gefitinib je první generace inhibitoru kinázové domény proteinu EGFR. Tento protein hraje důležitou roli a je prvním článkem v MAPK a JNK signalizačních kaskádách odpovědných za inhibici apoptózy a proliferace. [1] Normálně je EGFR aktivován interakcí s epidermálním růstovým faktorem a následnou dimerizací. [2] Mutace v kinázové doméně EGFR (L858R, ex19del) transformují kinázovou doménu na trvale aktivní, která k aktivaci nevyžaduje růstový faktor. To zase vede k nekontrolované proliferaci buněk. [3]

Gefitinib soutěží s přirozeným ligandem ATP o ATP-vazebné místo kinázové domény, čímž brání downstream fosforylaci proteinu RAS . [3]

Aplikace

Droga byla poprvé registrována v Japonsku v roce 2002.

Ve Spojených státech byl gefitinib původně používán u pacientů s metastatickým nebo lokálně pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic , kdy léčba platinou a docetaxelem selhala. Lék byl stažen v roce 2005 kvůli nedostatku důkazů, že zvyšuje přežití pacientů. [4] V roce 2015 FDA schválila použití gefitinibu jako terapie první volby u pacientů s metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic, u kterého nádory obsahují mutace EGFR: L858R nebo ex19del. Přítomnost mutací musí být potvrzena testem schváleným FDA. [5]

V Evropě byl lék registrován v roce 2009 pro pacienty s metastatickým nebo lokálně pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic, u kterého nádory obsahují mutace EGFR. [6]

V Rusku byl původní lék registrován v roce 2009 pro pacienty s metastatickým nebo lokálně pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic, u kterého nádory obsahují mutace EGFR. Registrační číslo - P N016075/01. [7] Droga je zařazena do seznamu Vital and Essential Drugs .

Klinické studie

V multicentrické klinické studii byla prokázána účinnost a bezpečnost gefitinibu jako terapie první volby u pacientů s metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic s mutovaným EGFR (L858R nebo ex19del). 106 dříve neléčených pacientů s metastatickým nemalobuněčným karcinomem dostávalo 250 mg gefitinibu denně. Hlavní metriky výkonu studie byly ORR a DOR. Výsledkem bylo, že na terapii reagovalo 74 ze 106 pacientů (ORR = 69,8 %, 95% interval spolehlivosti 60,5–77,7 %). Délka odpovědi (DOR) - 8,3 měsíce, medián přežití bez progrese - 9,7 měsíce (95% CI 8,5–11,0), medián celkového přežití - 19,2 měsíce. [osm]

Farmakokinetika

Gefitinib se v testech in vitro váže z 90 % na plazmatické proteiny, sérový albumin a α1-glykoprotein. Lék podléhá významnému jaternímu metabolismu, zejména prostřednictvím CYP3A4 . [5]

Vedlejší účinky

Údaje o nežádoucích účincích vycházejí z klinické studie ISEL (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer): [10]

Vznik odporu

Výskyt mutací v proteinu EGFR u pacientů užívajících gefitinib vede k rezistenci. Nejběžnější mutací je změna aminokyseliny na pozici 790 EGFR z threoninu na methionin T790M. Hypotetickým mechanismem rezistence je zvýšení afinity k ATP a posun v rovnováze směrem k vazbě na ATP spíše než na gefitinib. [jedenáct]

Formulář uvolnění

Potahované tablety, 250 mg.

Poznámky

1. ↑ Plotnikov Alexander , Zehorai Eldar , Procaccia Shiri , Seger Rony. Kaskády MAPK: Signální komponenty, jaderné role a mechanismy jaderné translokace   // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . - 2011. - září ( roč. 1813 , č. 9 ). - S. 1619-1633 . — ISSN 0167-4889 . - doi : 10.1016/j.bbamcr.2010.12.012 .
2. ↑ Sako Yasushi , Minoghchi Shigeru , Yanagida Toshio. Jednomolekulární zobrazení signalizace EGFR na povrchu živých buněk  //  Nature Cell Biology. - 2000. - 10. února ( ročník 2 , č. 3 ). - S. 168-172 . — ISSN 1465-7392 . - doi : 10.1038/35004044 .
3. ↑ 1 2 Yun Cai-Hong , Boggon Titus J. , Li Yiqun , Woo Michele S. , Greulich Heidi , Meyerson Matthew , Eck Michael J. Struktury EGFR mutantů a inhibitorových komplexů odvozených z rakoviny plic: Mechanismus aktivace a diferenciální vhled Inhibitor Sensitivity  (anglicky)  // Cancer Cell. - 2007. - březen ( roč. 11 , č. 3 ). - str. 217-227 . — ISSN 1535-6108 . - doi : 10.1016/j.ccr.2006.12.017 .
4. ↑ Informace o bezpečnosti léčiv po uvedení na trh pro pacienty a  poskytovatele . accessdata.fda.gov . Staženo: 1. června 2022.
5. ↑ 1 2 Počáteční schválení v USA:  2015 . accessdata.fda.gov . Staženo: 1. června 2022.
6. ↑ Údaje EMA  . ema.europa.eu . Staženo: 1. června 2022.
7. ↑ Data z GRLS . grls.rosminzdrav.ru . Staženo: 1. června 2022. (Ruština)
8. ↑ Douillard JY , Ostoros G , Cobo M , Ciuleanu T , McCormack R , Webster A , Milenkova T. Gefitinib první linie u kavkazských pacientů s NSCLC s pozitivní mutací EGFR: fáze IV, otevřená, jednoramenná studie  (anglicky ) .)  // British Journal of Cancer. - 2013. - 21. listopadu ( roč. 110 , č. 1 ). - str. 55-62 . — ISSN 0007-0920 . - doi : 10.1038/bjc.2013.721 .
9. ↑ Swaisland Helen C , Smith Robert P , Laight Alison , Kerr David J , Ranson Malcolm , Wilder-Smith Clive H , Duvauchelle Thierry. Jednodávkové klinické farmakokinetické studie gefitinibu  //  Klinická farmakokinetika. - 2005. - Sv. 44 , č. 11 . - S. 1165-1177 . — ISSN 0312-5963 . - doi : 10.2165/00003088-200544110-00004 .
10. ↑ Thatcher Nick , Chang Alex , Parikh Purvish , Rodrigues Pereira José , Ciuleanu Tudor , von Pawel Joachim , Thongprasert Sumitra , Tan Eng Huat , Pemberton Kristine , Archer Venice , Carroll Kevin. Gefitinib plus nejlepší podpůrná péče u dříve léčených pacientů s refrakterním pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic: výsledky randomizované, placebem kontrolované, multicentrické studie (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer  )  // The Lancet. - 2005. - říjen ( roč. 366 , č. 9496 ). - S. 1527-1537 . — ISSN 0140-6736 . - doi : 10.1016/S0140-6736(05)67625-8 .
11. ↑ Yun Cai-Hong , Mengwasser Kristen E. , Toms Angela V. , Woo Michele S. , Greulich Heidi , Wong Kwok-Kin , Meyerson Matthew , Eck Michael J. Mutace T790M v kináze EGFR způsobuje rezistenci na léky zvýšením afinity k ATP  (anglicky)  // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2008. - 12. února ( roč. 105 , č. 6 ). - S. 2070-2075 . — ISSN 0027-8424 . - doi : 10.1073/pnas.0709662105 .