Niclosamid

Niclosamid
Chemická sloučenina
IUPAC 5-chlor- N- (2-chlor-4-nitrofenyl)-2-hydroxybenzamid
Hrubý vzorec C13H8CI2N2O4 _ _ _ _ _ _ _ _ _
Molární hmotnost 327,12 g/mol
CAS 50-65-7
PubChem 4477
drogová banka 06803
Sloučenina
Klasifikace
ATX P02DA01
Způsoby podávání
orálně
 Mediální soubory na Wikimedia Commons

Niclosamid  je perorální antihelmintikum používané k léčbě parazitárních infekcí , které se úspěšně používá téměř 50 let k odstranění tasemnic [1].

Bylo prokázáno, že niklosamid může nalézt široké klinické uplatnění pro léčbu řady onemocnění jiných než těch, které jsou způsobeny parazity. Včetně: rakoviny [2] [3] , bakteriálních [4] [5] a virových infekcí [6] [7] [8] [9] [10] , metabolických onemocnění , jako je diabetes 2. typu [11] [12] , nealkoholická steatohepatitida a nealkoholické ztučnění jater , zúžení tepny , bronchiální astma , [13] [14] , cystická fibróza [14] , chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) [14] , idiopatická plicní fibróza [15] endometrióza [16] , neuropatická bolest , [17] revmatoidní artritida , [ 18] reakce štěpu proti hostiteli a systémová skleróza . [19]

Mezi hlavní mechanismy spojené s lékovým účinkem niklosamidu patří rozpojení oxidativní fosforylace a modulace Wnt/β-kateninu [20] , mTORC1 [10] [21] [15] , STAT3 [3] , NF-κB a Zářezové signální cesty . [22] [23] . Potlačuje také VEGFA , MMP2 , ROCK1 a malou GTPase Cdc42. . [3] Kromě toho je niklosamid účinným inhibitorem TMEM16A , transmembránového proteinu, který funguje jako vápníkem aktivovaný chloridový signální kanál, a tak inhibuje signalizaci vápníkových iontů . [14] Rovněž se předpokládá, že niklosamid interferuje s virovou infekcí, včetně toho, že je potenciálním inhibitorem vstupu SARS-CoV2 do buňky, protože je inhibitorem acidifikace, který interferuje s endocytickou cestou závislou na pH CLIC/GEEC , která je nezávislá na klatrinu . . [24] [25] Jiné deriváty salicylanilidu mají podobné vlastnosti k potlačení virů , avšak na rozdíl od niclosamidu jsou toxičtější a jejich zavedení do kliniky bude vyžadovat dlouhé studium. [26] V experimentech in vitro niklosamid v koncentraci 1,24 μmol , prakticky netoxický pro lidské buňky  , potlačil infekci SARS-CoV-2 o více než 99 %. [8] [27] [28] Byl vyvinut a testován prášek sestávající z částic niklosamid - lysozym pro inhalaci pro léčbu pacientů s koronavirovou infekcí [29] Použití niclosamidu inhalací ve formě léku UNI91104 umožňuje, bez významných vedlejších účinků , k dosažení jeho vysokých lokálních koncentrací tam, kde je virová zátěž nejvyšší: v orofaryngu, horních a dolních dýchacích cestách. [30] Potlačením exprese genů TMEM16A , MUC5AC a SPDEF niklosamid silně potlačuje produkci a sekreci plicního hlenu , stejně jako Th2 - indukovaný zánět a bronchospasmus . [31] Kromě toho niklosamid inhibicí TMEM16F ( apoktamin 6 ) zabraňuje SARS-CoV-2 v rozpouštění membrán plicních buněk a jejich slepování za vzniku syncytia , což vede k exacerbaci onemocnění [32] [33]

Protože je niklosamid toxický, dlouhodobé dávky niklosamidu by neměly překročit 500 mg perorálně 3krát denně. [34] Zejména s ohledem na jeho genotoxický účinek, který lze několikanásobně snížit jeho nahrazením analogem s odstraněnou nitroskupinou z anilinu 4'-NO 2 . [35] V případě krátkodobého užívání však mohou lidé užívat niklosamid perorálně v dávce 2 g denně bez těžké intoxikace, což má za následek sérovou koncentraci 0,25–6,0 μg/ml, což odpovídá 0,76–18 0,35 µm molární koncentrace, což je v rozmezí aktivních antivirových koncentrací. [8] [36]

Kromě inhalačních a perorálních forem niclosamidu byl vyvinut také jeho přípravek pro intravenózní podání . Za tímto účelem byly niklosamidové nanočástice v kombinaci s kukuřičným proteinovým zeinem potaženy hovězím sérovým albuminem (BSA), aby se zlepšila stabilita, prodloužila se doba působení a zvýšila se selektivita léčiva vůči buňkám infikovaným virem. [37]

Vysoká aktivita niclosamidu byla potvrzena proti takovým variantám Covid-19, jako jsou: D614G, alfa (B.1.1.7), beta (B.1.351) a delta (B.1.617.2). [38] K potvrzení možnosti použití terapie na bázi niklosamidu u pacientů s Covid-19 jsou zapotřebí klinické studie, které by prokázaly jeho účinnost a bezpečnost a také vyvinuly dávkovací režimy a dávkování [39] .

Viz také

Poznámky

  1. ↑ WHO Model Formulary 2008, s. 81-87 Archivováno 24. června 2021 na Wayback Machine Editovali: Marc C. Stuart, Maria Kouimtzi, Suzanne R. Hill . Světová zdravotnická organizace. https://apps.who.int/iris/handle/10665/44053 Archivováno 22. října 2020 na Wayback Machine ISBN 9789241547659
  2. ↑ Li, Y., Li, PK, Roberts, MJ, Arend, RC, Samant, RS, & Buchsbaum, DJ (2014). Multi-cílená terapie rakoviny niklosamidem: Nová aplikace pro starý lék. Rak listy, 349(1), 8-14. doi : 10.1016/j.canlet.2014.04.003 PMC 4166407 PMID 24732808
  3. ↑ 1 2 3 Li, X., Yang, Z., Han, Z., Wen, Y., Ma, Z., & Wang, Y. (2018). Niclosamid působí jako nový inhibitor vaskulogenní mimikry u rakoviny dutiny ústní prostřednictvím upregulace miR-124 a downregulace STAT3. Onkologické zprávy, 39(2), 827-833. doi : 10.3892/nebo.2017.6146 PMID 29251334
  4. ↑ Zhurina, MV, Gannesen, AV, Marťyanov, SV, Teteneva, NA, Shtratnikova, VY a Plakunov, VK (2017). Niclosamid jako slibný prostředek proti biofilmu Archivováno 2. března 2022 na Wayback Machine . Microbiology, 86(4), 439-447. doi : 10.7868/S0026365617040152 Niclosamid jako slibný antibiofilmový prostředek . Microbiology, 86(4), 455-462. doi : 10.1134/S0026261717040154
  5. ↑ Tharmalingam, N., Port, J., Castillo, D., & Mylonakis, E. (2018). Změna použití anthelmintického léku niclosamid k boji proti Helicobacter pylori. Vědecké zprávy, 8(1), 3701. doi : 10.1038/s41598-018-22037-x PMC 5829259 PMID 29487357
  6. ↑ Xu, J., Shi, PY, Li, H., & Zhou, J. (2020). Širokospektrální antivirotikum niclosamid a jeho terapeutický potenciál. Infekční nemoci ACS, 6(5), 909-915. doi : 10.1021/acsinfecdis.0c00052 PMC 7098069 PMID 32125140
  7. ↑ Pindiprolu, SKS a Pindiprolu, SH (2020). Pravděpodobné mechanismy niklosamidu jako antivirového činidla proti COVID-19. Lékařské hypotézy, 109765. doi : 10.1016/j.mehy.2020.109765 PMC 7195103
  8. ↑ 1 2 3 Gassen, NC, Papies, J., Bajaj, T. et al. (2021). Dysregulace metabolismu a autofagie zprostředkovaná SARS-CoV-2 odhaluje antivirotika cílená na hostitele Archivováno 22. června 2021 na Wayback Machine . Nat Commun 12, 3818 doi : 10.1038/s41467-021-24007-w
  9. ↑ Brunaugh, AD, Seo, H., Warnken, Z., Ding, L., Seo, SH, & Smyth, HD (2020). Širokospektrální, pacientovi přizpůsobitelné inhalační částice niklosamid-lysozym jsou účinné proti koronavirům v modelech letálních myších infekcí. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.09.24.310490
  10. ↑ 1 2 Niyomdecha, N., Suptawiwat, O., Boonarkart, C., Jitobaom, K., & Auewarakul, P. (2020). Inhibice viru lidské imunodeficience typu 1 niklosamidem prostřednictvím inhibice mTORC1. Heliyon, 6(6), e04050. doi : 10.1016/j.heliyon.2020.e04050 PMC 7276449 PMID 32529067
  11. ↑ Cai, Y., Zhan, H., Weng, W., Wang, Y., Han, P., Yu, X., ... & Sun, H. (2021). Niclosamid ethanolamin zmírňuje úbytek svalů související s cukrovkou inhibicí autofagie. Kosterní sval, 11(1), 1-10. PMID 34107998 PMC 8188694 doi : 10.1186/s13395-021-00272-7
  12. ↑ Tao, H., Zhang, Y., Zeng, X., Shulman, G.I., & Jin, S. (2014). Mírný mitochondriální uncoupling indukovaný niklosamidem ethanolaminem zlepšuje diabetické symptomy u myší. Nature Medicine, 20(11), 1263-1269. PMID 25282357 PMC 4299950 doi : 10,1038/nm.3699
  13. ↑ Wei, YY, Xuan, XC, Zhang, XY, Guo, TT a Dong, DL (2019). Niclosamid ethanolamin indukuje relaxaci trachey a inhibuje proliferaci a migraci buněk hladkého svalstva trachey. European Journal of pharmacology, 853, 229-235. doi : 10.1016/j.ejphar.2019.03.047 PMID 30935895
  14. ↑ 1 2 3 4 Cabrita, I., Benedetto, R., Schreiber, R., & Kunzelmann, K. (2019). Niclosamid je znovu použit k léčbě zánětlivého onemocnění dýchacích cest. JCI insight, 4(15), e128414. doi : 10.1172/jci.insight.128414 PMC 6693830 PMID 31391337
  15. ↑ 1 2 Pei, X., Zheng, F., Li, Y., Lin, Z., Han, X., Feng, Y., ... & Li, C. (2022). Niclosamid Ethanolamin Salt zmírňuje idiopatickou plicní fibrózu modulací dráhy PI3K-mTORC1. Buňky, 11(3), 346. PMID 35159160 PMC 8834116 doi : 10,3390/buňky11030346
  16. ↑ Sekulovski, N., Whorton, A.E., Tanaka, T., ... & Hayashi, K. (2020). Niclosamid potlačuje makrofágy indukovaný zánět při endometrióze. Biologie reprodukce, 102(5), 1011-1019. doi : 10.1093/biolre/ioaa010 PMC 7186788 PMID 31950153
  17. ↑ Ai N, Wood RD, Yang E, Welsh WJ. Niclosamid je negativní alosterický modulátor metabotropních glutamátových receptorů skupiny I: důsledky pro neuropatickou bolest. PharmRes. 2016;33(12):3044–3056. doi : 10.1007/s11095-016-2027-9 PMID 27631130
  18. ↑ Ali, A.G., Gorial, F., & Mahmood, A. (2019). Antirevmatoidní aktivita niclosamidu u artritidy vyvolané kolagenem u potkanů. Archives of Rheumatology, 34(4), 426 - 433. doi : 10.5606/ArchRheumatol.2019.7100 PMC 6974393 PMID 32010892
  19. ↑ Morin, F., Kavian, N., Nicco, C., Cerles, O., Chereau, C., & Batteux, F. (2016). Zlepšení sklerodermatózní reakce štěpu proti hostiteli u myší niklosamidem. Journal of Investigative Dermatology, 136(11), 2158-2167. PMID 27424318 doi : 10.1016/j.jid.2016.06.624
  20. ↑ Chen, M., Wang, J., Lu, J., Bond, MC, Ren, XR, Lyerly, HK, ... & Chen, W. (2009). Antihelmintický niklosamid inhibuje signalizaci Wnt/Frizzled1. Biochemistry, 48(43), 10267-10274. doi : 10.1021/bi9009677 PMC 2801776 PMID 19772353
  21. ↑ Fonseca, B.D., Diering, G.H., Bidinosti, M.A., Dalal, K., Alain, T., Balgi, A.D., ... & Tee, A.R. (2012). Analýza struktury a aktivity niklosamidu odhaluje potenciální roli cytoplazmatického pH při kontrole savčího cíle signalizace rapamycinového komplexu 1 (mTORC1). Journal of Biological Chemistry, 287(21), 17530-17545. doi : 10.1074/jbc.M112.359638 PMC 3366846 PMID 22474287
  22. ↑ Chen, W., Mook Jr. R.A., Premont, R.T., & Wang, J. (2018). Niclosamid: Kromě antihelmintického léku. Buněčná signalizace, 41, 89-96. doi : 10.1016/j.cellsig.2017.04.001 PMC 5628105 PMID 28389414
  23. ↑ Kadri, H., Lambourne, OA, & Mehellou, Y. (2018). Niclosamid, lék s mnoha (re)účely. ChemMedChem, 13(11), 1088-1091. doi : 10.1002/cmdc.201800100 PMC 7162286 PMID 29603892
  24. ↑ Prabhakara a kol., (2020). Niclosamid inhibuje vstup SARS-CoV2 blokováním internalizace prostřednictvím endocytické dráhy CLIC/GEEC závislé na pH. Archivováno 21. prosince 2020 na Wayback Machine . bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.12.16.422529
  25. ↑ Prabhakara, C., Godbole, R., Sil, P., Jahnavi, S., Gulzar, SEJ, van Zanten, TS, ... & Mayor, S. (2021). Strategie zaměřené na vstup a infekci SARS-CoV-2 pomocí duálních mechanismů inhibice inhibitory acidifikace. PLoS pathogens, 17(7), e1009706. PMID 34252168 PMC 8297935 doi : 10.1371/journal.ppat.1009706
  26. ↑ Blake, S., Shaabani, N., Eubanks, LM, Maruyama, J., Manning, JT, Beutler, N., ... & Janda, KD (2021). Salicylanilidy snižují replikaci SARS-CoV-2 a potlačují indukci zánětlivých cytokinů u modelu hlodavců. Infekční onemocnění ACS. doi : 10.1021/acsinfecdis.1c00253
  27. ↑ Weiss, A., Touret, F., Baronti, C., Gilles, M., Hoen, B., Nougairède, A., ... & Sommer, MOA (2021). Niclosamid vykazuje silnou antivirovou aktivitu v modelu infekce SARS-CoV-2 u lidských dýchacích cest a konzervovanou účinnost proti UK B. 1.1. 7 a SA B. 1.351 varianta. bioRxiv. doi : 10.1101/2021.04.26.441457
  28. ↑ Jeon, S., Ko, M., Lee, J., Choi, I., Byun, SY, Park, S., ... & Kim, S. (2020). Identifikace kandidátů na antivirotika proti SARS-CoV-2 z léků schválených FDA. Antimikrobiální činidla a chemoterapie, 64(7), e00819-20. PMID 32366720 PMC 7318052 doi : 10.1128/AAC.00819-20
  29. ↑ Brunaugh AD, Seo H, Warnken Z, Ding L, Seo SH, Smyth HDC (2021) Vývoj a hodnocení inhalovatelných kompozitních částic niklosamid-lysozym: Širokospektrální léčba koronavirových infekcí a sequalae přizpůsobená pacientům. PLoS ONE 16(2): e0246803. PMID 33571320 PMC 7877651 doi : 10.1371/journal.pone.0246803
  30. ↑ Backer, V., Sjöbring, U., Sonne, J., Weiss, A., Hostrup, M., Johansen, HK, ... & Sommer, MOA (2021). Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 1 inhalačního a intranazálního niclosamidu: Širokospektrální antivirový kandidát pro léčbu COVID-19. The Lancet Regional Health-Europe, 4, 100084. PMID 33842908 PMC 8021896 doi : 10.1016/j.lanepe.2021.100084
  31. ↑ Centeio, R., Ousingsawat, J., Cabrita, I., Schreiber, R., Talbi, K., Benedetto, R., ... & Kunzelmann, K. (2021). Uvolňování hlenu a konstrikce dýchacích cest pomocí TMEM16A může zhoršit patologii u zánětlivého onemocnění plic. International Journal of Molecular Sciences, 22(15), 7852. PMID 34360618 PMC 8346050 doi : 10.3390/ijms22157852
  32. ↑ Braga, L., Ali, H., Secco, I., Chiavacci, E., Neves, G., Goldhill, D., ... & Giacca, M. (2021). Léky, které inhibují proteiny TMEM16, blokují syncytia vyvolaná SARS-CoV-2 Spike. Nature, 594 (7861), 88-93. PMID 33827113 PMC 7611055 (k dispozici 2021-12-01) doi : 10.1038/s41586-021-03491-6
  33. ↑ Antiparazitický lék niklosamid chránil plicní buňky před koronavirem . Získáno 11. srpna 2021. Archivováno z originálu dne 11. srpna 2021.
  34. ↑ Schweizer MT, Haugk K, McKiernan JS, Gulati R, Cheng HH, Maes JL a kol. (2018) Studie fáze I niklosamidu v kombinaci s enzalutamidem u mužů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty. PLoS ONE 13(6): e0198389. PMID 29856824 PMC 5983471 doi : 10.1371/journal.pone.0198389
  35. ↑ Ngai, TW, Elfar, GA, Yeo, P., Phua, N., Hor, JH, Chen, S., ... & Cheok, CF (2021). Nitro-deficientní niklosamid poskytuje sníženou genotoxicitu a zachovává mitochondriální odpojovací aktivitu pro léčbu rakoviny. International Journal of Molecular Sciences, 22(19), 10420. PMID 34638761 PMC 8508655 doi : 10.3390/ijms221910420
  36. ↑ Andrews, P., Thyssen, J., & Lorke, D. (1982). Biologie a toxikologie moluskocidů, Bayluscide. Farmakologie & terapeutika, 19(2), 245-295. PMID 6763710 doi : 10.1016/0163-7258(82)90064-x
  37. ↑ Rejinold N, S., Choi, G., Piao, H., & Choy, JH (2021). Nanočástice niklosamid-zeinu potažené bovinním sérovým albuminem jako potenciální injekční lék proti COVID-19. Materiály, 14(14), 3792. PMID 34300711 PMC 8307271 doi : 10,3390/ma14143792
  38. ↑ Weiss, A., Touret, F., Baronti, C., Gilles, M., Hoen, B., Nougairède, A., ... & Sommer, MO (2021). Niclosamid vykazuje silnou antivirovou aktivitu v modelu infekce SARS-CoV-2 u lidských dýchacích cest a konzervovanou účinnost proti Alfa (B. 1.1.7), Beta (B. 1.351) a Delta variantě (B. 1.617.2). PloS one, 16(12), e0260958. PMID 34855904 PMC 8639074 doi : 10.1371/journal.pone.0260958
  39. ↑ Al-kuraishy, ​​​​HM, Al-Gareeb, AI, Alzahrani, KJ a kol. (2021). Niclosamid pro Covid-19: překlenutí propasti. Mol Biol Rep PMID 34664162 PMC 8522539 doi : 10.1007/s11033-021-06770-7
  40. ↑ Saraswati, S., Alfaro, MP, Thorne, CA, Atkinson, J., Lee, E., & Young, PP (2010). Pyrvinium, silný inhibitor Wnt s malou molekulou, podporuje hojení ran a remodelaci srdce po IM. PLoS One, 5(11), e15521. doi : 10.1371/journal.pone.0015521 PMC 2993965 PMID 21170416

Literatura