Pangen

Pangenom [1] , též supragenom ( anglicky pan-genome [2] , pangenome [3] , supragenom [4] ) je souhrn všech genů uvažované skupiny organismů (obvykle monofyletických ), u nichž je možná genetická diverzita mezi blízce příbuzné kmeny nebo ekotypy (obr. 1). Pangenom kombinuje sadu genů ze všech kmenů, které tvoří klad [5] : druh [2] , rod [6] nebo taxon vyššího řádu [7] . Tradičně byl termín pangenom aplikován na druhybakterie a archaea .

Typicky je pangenom charakterizován U-křivkou, grafem ukazujícím vztah mezi počtem kmenů a počtem genových skupin, které jsou přítomny přesně v tomto počtu kmenů [8] (obr. 2).

Koncept pangenomu

V tradičním smyslu zavedl termín „pangenom“ a jeho definici v roce 2005 Herve Tettelin [2] . Do této doby byly dešifrovány genomy mnoha modelových organismů , jako je Haemophilus influenzae  (první genom , který byl sekvenován [9]  ) a E. coli (Escherichia coli). Úspěch těchto studií byl tak významný, že dekódování jednoho referenčního (referenčního) genomu pro každý druh bylo vědci považováno za dostatečné pro pochopení všech biologických procesů. Vývoj sekvenačních technologií však umožnil rychle určit sekvence DNA pro mnoho kmenů bakterií stejného druhu [10] .

Porovnáním genomů osmi kmenů druhu streptokoka (Streptococcus agalactiae) Tettelin našel významný rozdíl mezi genomy různých kmenů: každý nový kmen se od zbytku lišil v průměru o 33 genů. Byla tak prokázána existence významné genetické diverzity v rámci druhů. Informace o vnitrodruhové diverzitě lze použít ke studiu evoluce a také k posouzení metabolických schopností druhu pro lékařské a biotechnologické účely, což vedlo k myšlence studovat pangenomy, tedy geny všech dostupných kmenů. druhů v souhrnu [2] .

Vzhledem k rychlému tempu evoluce je problém vnitrodruhové genetické diverzity zvláště akutní pro bakterie a archaea. Je tedy známo, že první tři sekvenované kmeny Escherichia coli se shodovaly v genovém složení pouze z 39 % [11] .

Strukturální prvky pangenomu

Pangenom se tradičně dělí na tři části [12] . První částí je univerzální genom — geny přítomné ve všech kmenech studovaného taxonu. Tato část obsahuje geny nezbytné pro existenci bakterie, konkrétně kódující proteiny systémů translace , replikace a produkce energie . Používá se také koncept „měkkého“ univerzálního genomu, včetně genů, které jsou přítomny v 92–95 % kmenů. Tato oprava je provedena na základě chyb sestavení a anotací [13] . Druhým strukturálním prvkem jsou unikátní geny, které jsou přítomny v jediné kopii pouze u jednoho z kmenů a vlastně určují rozdíly mezi kmeny a sérotypy bakterií. Opět platí, že chyby v anotaci genů tvoří významnou část jedinečných genů, takže tento prvek je v mnoha studiích vyloučen z úvahy. Třetí část se nachází mezi prvními dvěma — jedná se o periferní genom (variabilní genom) [5] [14] [15] . Skládá se z genů, které nejsou přítomny v genomech všech kmenů uvažovaného taxonu [2] [16] , a jsou zodpovědné za adaptaci kmenů k přežití v určitých ekologických nikách (například nezbytných pro fotosyntézu nebo symbiózu). Je vhodné si pangenom vizualizovat jako Vennův diagram ukazující míru podobnosti genomů, které byly použity k jeho sestavení (obr. 3).

Typy pangenomů podle velikosti

Důležitým ukazatelem genetické diverzity v rámci taxonu je koncept otevřených a uzavřených pangenomů [2] (obr. 4).

Přítomnost otevřeného pangenomu u druhu umožňuje posoudit významnou vnitrodruhovou genetickou diverzitu druhu. To bývá způsobeno vysokým počtem případů horizontálního přenosu genů , ke kterým dochází v rámci daného druhu. U většiny bakteriálních druhů otevřený pangenom, zejména u Escherichia coli [17] .

Ve skupinách s uzavřeným pangenomem je většina genů univerzální pro všechny uvažované kmeny, proto je celkový počet genů v uzavřeném pangenomu zpravidla menší než v otevřeném. Příkladem bakteriálního druhu s uzavřeným pangenomem je antraxový patogen Bacillus anthracis . Po zvážení čtyř kmenů tohoto druhu nevede následné přidání nových kmenů ke zvětšení velikosti pangenomu. To je vysvětleno skutečností, že tento druh se objevil relativně nedávno a jeho genetická diverzita spočívá především v plazmidu obsahujícím geny virulence [18] [19] .

Bylo však pozorováno, že geneticky Bacillus anthracis připomíná klon jiného druhu, Bacillus cereus , spíše než aby byl nezávislým druhem. Původce antraxu se od jeho příbuzného odlišuje pouze dvěma plazmidy, z nichž jeden kóduje toxin [20] . Tento příklad ukazuje nekonzistentnost kritéria pro identifikaci typů skutečné genetické informace [21] . Existuje názor, že skutečným druhem je pouze druh s otevřeným pangenomem [2] .

Faktory, které určují velikost pangenomu

Velikost pangenomu může odrážet interakci dané skupiny s faktory prostředí. Tato interakce spočívá v balancování mezi procesy ztráty a získávání genů. Například významná změna environmentální situace vede k tomu, že se mnoho funkcí stává zbytečných, což má za následek ztrátu proteinových genů , které tyto funkce plní. Ztráta genů byla pozorována u endosymbiontů (organismy žijící uvnitř cizích buněk ) a dalších alopatrických druhů (žijících v izolovaných geografických výklencích), které se vyznačují malými uzavřenými pangenomy [22] . Naopak skupiny žijící v široké škále ekologických nik interagují se svými sousedy a získávají nové geny horizontálním přenosem. Mezi získanými oblastmi genomu tvoří významnou část „sobecké“ mobilní prvky . Bakteriofágy , integrázy , transpozázy a další systémy přispívají k akumulaci sobeckých prvků v genomu. Jejich celek v genomu se nazývá mobilom Čím větší je počet sousedních druhů, tím je pravděpodobnější, že druh získá parazitické mobilní prvky. V důsledku toho mají sympatické bakteriální druhy, které koexistují s velkým počtem sousedních druhů, otevřené pangenomy. [23]

Konstrukce a analýza pangenomů

Tvorba a analýza pangenomů je spojena s řadou obtíží, v neposlední řadě souvisejících s množstvím použitých dat. Všechny metody konstrukce pangenomů a další analýzy lze rozdělit do dvou skupin podle definice pangenomu v nich přijaté: na základě anotací genů a na základě sekvencí [24] .

Metody anotace genů

V této skupině metod je pangen brán jako soubor genů jako funkčních jednotek a pracuje se na souboru genových anotací pro studovanou skupinu organismů. V pracovním postupu jsou tři fáze [24] :

Struktura konstruovaného pangenomu přímo závisí na přesnosti dělení genů do ortologních skupin. V drtivé většině případů se k nalezení ortologů používají přístupy založené na konstrukci grafů [25] : sekvence jsou deklarovány vrcholy, hrany grafu jsou váženy podle párové podobnosti sekvencí. K identifikaci vícedruhových ortologních skupin jsou sekvence seskupeny [25] , přičemž se posuzuje výskyt genu ve skupině podle zvoleného prahu. Poté je postaven samotný pangen. Metody pro další analýzu mohou zahrnovat vícenásobné zarovnání sekvencí univerzální části pangenomu, rekonstrukci fylogeneze, různé vizualizace [24] .

Metody založené na sekvencích genomu

Pojem „pangenom“ může také definovat soubor sekvencí genomu studovaných organismů [33] . Na rozdíl od předchozího přístupu se při konstrukci tohoto typu pangenomů nepoužívají ortologické série, ale vícenásobné zarovnání sekvencí nebo grafy, které kombinují podobné oblasti. Tento přístup umožňuje vyhnout se chybám v genovém značení při konstrukci eukaryotických pangenomů, jejichž geny se v důsledku jednonukleotidových polymorfismů liší častěji než prokaryotické.

Pangenomy v evolučním výzkumu

Konstrukce pangenomů je oblíbeným nástrojem při studiu evoluce organismů metodami komparativní genomiky . Analýza pangenomu umožňuje určit úroveň genetické diverzity v uvažované skupině organismů. Genetická diverzita bakteriálního nebo archaálního druhu je obvykle výsledkem horizontálního přenosu genů. Horizontální transportní události často umožňují vyvozovat závěry o evoluci skupin organismů.

Pangenom postavený na 44 kmenech Streptococcus pneumoniae se tedy ukázal jako otevřený, to znamená, že přidání každého nového genomu zvětšilo velikost pangenomu. Model však předpověděl, že po zvážení více než 50 kmenů se přestanou přidávat nové geny (obr. 5). Hlavním zdrojem nových genů na periferii pangenomu, postaveného na 44 kmenech, se ukázal být další typ streptokoka Streptococcus mitis, jehož geny byly získány horizontálním přenosem. [36]

Evoluční historie genů, které jsou přenášeny horizontálně , není stejná jako historie genů předávaných z předků na potomky, tedy vertikálním přenosem. Vznikla proto myšlenka, že evoluci především mikroorganismů a některých vyšších organismů [37] , je přirozenější reprezentovat nikoli ve formě fylogenetického stromu, ale ve formě fylogenetické sítě [38] . Informace nezbytné pro konstrukci takových fylogenetických sítí jsou extrahovány právě z pangenomů [33] .

Příklady použití pangenomů k objasnění evolučních vztahů mezi organismy jsou známy. Při konstrukci společného pangenomu E. coli a bakterií rodu Shigella se tedy ukázalo, že tyto bakterie mají stejné složení genů, to znamená, že Shigella nemají žádné významné genetické rozdíly od E. coli [8] . To bylo potvrzeno dřívější studií, která na základě analýzy fylogenetických stromů dospěla k závěru, že Shigella není samostatným rodem [39] . Důvodem izolace Shigella do samostatného rodu z Escherichia coli je jejich patogenní účinek, který je dán virulentními geny umístěnými na chromozomu [40] . Tyto genetické rozdíly mezi Shigella a E. coli však nejsou významnější než rozdíly mezi patogenními a neškodnými kmeny E. coli [8] .

Pangenomy v metagenomice

Pangenomy se často používají v metagenomických studiích, ve kterých sekvenování určuje druh a kvantitativní složení organismů v konkrétním prostředí. V tomto případě se používá neobvyklá definice pangenomu: je postaven pro organismy spojené nikoli společným původem, ale současně koexistencí ve stejné ekologické výklenku. Použití pangenomu umožňuje identifikovat běžné adaptace na faktory prostředí v konkrétním biotopu [33] . Takové studie jsou omezeny obtížností sestavení genomů v metagenomických studiích.

Pangenomy v medicíně

Protože patogenní mikroorganismy obvykle získávají geny infekční a antibiotické rezistence horizontálním přenosem, lze konstrukci pangenomu použít v epidemiologických studiích. Pro druh patogenu je například velmi důležité znát velikost variabilního genomu, protože čím je větší, tím více má patogen tendenci získávat geny horizontálním přenosem, a proto je patogen nebezpečnější. Velikost periferie se obvykle odhaduje pomocí podílu univerzálního genomu v celém pangenomu. Zvláště užitečné je vypočítat tuto charakteristiku pro patogeny, které mohou přežívat ve vnějším prostředí. V tomto případě existuje riziko, že patogen může získat geny antibiotické rezistence při interakci s druhy z přírodních stanovišť [23] .

Například patogen antraxu ( Bacillus anthracis ) zůstává v půdě životaschopný [41] , ale zároveň má uzavřený pangenom a podíl jeho univerzálního genomu je 99 %. To lze vysvětlit tím, že Bacillus anthracis je v půdě ve formě neaktivních spor a v tomto stavu si nemůže vyměňovat geny s jinými půdními organismy.

Dalším příkladem je Legionella pneumophila  , lidský patogen, který je schopen žít uvnitř buněk améby a mimo ně nepřežije [42] . Vyměňuje si však genetické informace s jinými mikroorganismy žijícími uvnitř buněk améby, což je důvodem jeho otevřeného pangenu. [23]

Nová definice referenčního genomu

Referenční genomy mají v moderní bioinformatice velký význam. Slouží jako základ pro výzkum funkční genomiky a při studiu genetické diverzity prostřednictvím resekvenování. Paradigma jediného referenčního genomu se stalo velmi populární díky své snadné obsluze a vizualizaci: ve většině genomických prohlížečů jsou referenční genomy prezentovány jako lineární sekvence. Nevýhodou tohoto přístupu je, že vzhledem ke stále rostoucímu počtu sekvenovaných genomů jeden referenční genom pro daný druh neodráží vnitrodruhovou variabilitu genomu. Tato skutečnost umožnila přehodnotit koncept referenčního genomu druhu [33] .

Jednou z myšlenek je použití pangenomu místo jediné referenční genomové sekvence, která by obsahovala informace o celé genetické diverzitě druhu. Vývoj tohoto konceptu je spojen s řadou technických obtíží, protože navzdory velkému počtu pangenomických studií byla analýza v nich provedena pomocí různých přístupů. Navíc u mnoha biologických úkolů stále není jasné, jak nejlépe extrahovat informace z jednotlivých pangenomů. K řešení problémů tohoto charakteru byla vytvořena disciplína výpočetní pangenomika [33] .

Poznámky

  1. ↑ L. I. Patrušev, I. G. Minkevič. Problém velikosti eukaryotických genomů  (ruština)  // Pokroky v biologické chemii. - 2007. - T. 47 . — S. 293–370 .
  2. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Hervé Tettelin, Vega Masignani, Michael J. Cieslewicz, Claudio Donati, Duccio Medini. Genomová analýza mnoha patogenních izolátů Streptococcus agalactiae: Důsledky pro mikrobiální „pan-genom“  // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 27.09.2005. - T. 102 , č.p. 39 . — S. 13950–13955 . - doi : 10.1073/pnas.0506758102 .
  3. ↑ Elisa Anastasi, Iain MacArthur, Mariela Scortti, Sonsiray Alvarez, Steeve Giguere. Pangenomová a fylogenetická analýza patogenního Actinobacterium Rhodococcus equi  (anglicky)  // Genome Biology and Evolution. — 2016-09-16. — Sv. 8 , iss. 10 . — S. 3140–3148 . — ISSN 1759-6653 . doi : 10.1093 / gbe/evw222 . Archivováno z originálu 26. května 2018.
  4. ↑ N. Luisa Hiller, Benjamin Janto, Justin S. Hogg, Robert Boissy, Susan Yu. Srovnávací genomické analýzy sedmnácti kmenů Streptococcus pneumoniae: Pohledy do pneumokokového supragenomu  //  Journal of Bacteriology. — 2007-11-15. — Sv. 189 , iss. 22 . — S. 8186–8195 . — ISSN 1098-5530 0021-9193, 1098-5530 . - doi : 10.1128/JB.00690-07 . Archivováno z originálu 13. září 2019.
  5. ↑ 1 2 Duccio Medini, Claudio Donati, Hervé Tettelin, Vega Masignani, Rino Rappuoli. Mikrobiální pan-genom  // Aktuální názor v genetice a vývoji. - T. 15 , č.p. 6 . — S. 589–594 . - doi : 10.1016/j.gde.2005.09.006 .
  6. ↑ Lars Snipen, David W. Ussery. Standardní operační postup pro výpočet pangenomových stromů  (anglicky)  // Standards in Genomic Sciences. - 2010/01. - T. 2 , ne. 1 . - S. 135 . — ISSN 1944-3277 . - doi : 10.4056/sigs.38923 . Archivováno z originálu 6. dubna 2018.
  7. ↑ Odhad velikosti bakteriálního pan-genomu  //  Trendy v genetice. — 2009-03-01. — Sv. 25 , iss. 3 . — S. 107–110 . — ISSN 0168-9525 . - doi : 10.1016/j.tig.2008.12.004 .
  8. ↑ 1 2 3 Jevgenij N. Gordienko, Marat D. Kazanov, Michail S. Gelfand. Evoluce pan-genomů Escherichia coli, Shigella spp. a Salmonella enterica  (anglicky)  // Journal of Bacteriology. — 2013-06-15. — Sv. 195 , iss. 12 . — S. 2786–2792 . — ISSN 1098-5530 0021-9193, 1098-5530 . - doi : 10.1128/jb.02285-12 . Archivováno z originálu 2. června 2018.
  9. ↑ R.D. Fleischmann, M.D. Adams, O. White, R.A. Clayton, E.F. Kirkness. Náhodné sekvenování a sestavení celého genomu Haemophilus influenzae Rd   // Science . - 1995-07-28. — Sv. 269 , iss. 5223 . — S. 496–512 . — ISSN 1095-9203 0036-8075, 1095-9203 . - doi : 10.1126/science.7542800 . Archivováno z originálu 29. března 2018.
  10. ↑ Pangenom: Jsou jediné referenční genomy mrtvé? . Vědec. Získáno 5. dubna 2018. Archivováno z originálu 9. prosince 2016.
  11. ↑ R.A. Welch, V. Burland, G. Plunkett, P. Redford, P. Roesch. Rozsáhlá mozaiková struktura odhalená kompletní sekvencí genomu uropatogenní Escherichia coli  (anglicky)  // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 24. 12. 2002. — Sv. 99 , iss. 26 . — S. 17020–17024 . - ISSN 1091-6490 0027-8424, 1091-6490 . - doi : 10.1073/pnas.252529799 . Archivováno z originálu 6. dubna 2018.
  12. ↑ Pascal Lapierre, J. Peter Gogarten. Odhad velikosti bakteriálního pan-genomu  // Trendy v genetice: TIG. - březen 2009. - T. 25 , no. 3 . — S. 107–110 . — ISSN 0168-9525 . - doi : 10.1016/j.tig.2008.12.004 . Archivováno z originálu 20. dubna 2018.
  13. ↑ Rolf S. Kaas, Carsten Friis, David W. Ussery, Frank M. Aarestrup. Odhad variací v rámci genů a odvození fylogeneze 186 sekvenovaných různorodých genomů Escherichia coli  // BMC Genomics. — 2012-10-31. - T. 13 . - S. 577 . — ISSN 1471-2164 . - doi : 10.1186/1471-2164-13-577 .
  14. ↑ Yuri I. Wolf, Kira S. Makarova, Natalya Yutin, Eugene V. Koonin. Aktualizované shluky ortologních genů pro Archaea: komplexní předchůdce Archaea a cesty horizontálního přenosu genů  // Biology Direct. — 2012-12-14. - T. 7 . - S. 46 . — ISSN 1745-6150 . - doi : 10.1186/1745-6150-7-46 .
  15. ↑ George Vernikos, Duccio Medini, David R Riley, Hervé Tettelin. Deset let pan-genomových analýz  // Aktuální názor v mikrobiologii. - T. 23 . — S. 148–154 . - doi : 10.1016/j.mib.2014.11.016 . Archivováno z originálu 17. února 2019.
  16. ↑ Duccio Medini, Davide Serruto, Julian Parkhill, David A. Relman, Claudio Donati. Mikrobiologie v postgenomické éře  //  Nature Reviews Microbiology. - 2008/06. - T. 6 , ne. 6 . - ISSN 1740-1534 . - doi : 10.1038/nrmicro1901 .
  17. ↑ David A. Rasko, MJ Rosovitz, Garry SA Myers, Emmanuel F. Mongodin, W. Florian Fricke. Struktura pangenomu Escherichia coli: Srovnávací genomová analýza komenzálních a patogenních izolátů E. coli  //  Journal of Bacteriology. — 2008-10-15. — Sv. 190 , iss. 20 . — S. 6881–6893 . — ISSN 1098-5530 0021-9193, 1098-5530 . - doi : 10.1128/JB.00619-08 . Archivováno z originálu 11. dubna 2018.
  18. ↑ P. Keim, LB Price, A. M. Klevytska, K. L. Smith, J. M. Schupp. Tandemová opakovaná analýza proměnných s více lokusy odhaluje genetické vztahy v Bacillus anthracis  //  Journal of Bacteriology. - 2000-05-15. — Sv. 182 , iss. 10 . — S. 2928–2936 . — ISSN 1098-5530 0021-9193, 1098-5530 . - doi : 10.1128/JB.182.10.2928-2936.2000 . Archivováno z originálu 3. června 2018.
  19. ↑ Claudio T. Sacchi, Anne M. Whitney, Leonard W. Mayer, Roger Morey, Arnold Steigerwalt. Sekvenování genu 16S rRNA: Rychlý nástroj pro identifikaci Bacillus anthracis  // Vznikající infekční onemocnění. — 2002-10. - T. 8 , ne. 10 . — S. 1117–1123 . — ISSN 1080-6040 . - doi : 10.3201/eid0810.020391 . Archivováno z originálu 17. prosince 2020.
  20. ↑ Genomika skupiny organismů Bacillus cereus  //  Přehledy mikrobiologie FEMS. — 2005-04-01. — Sv. 29 , iss. 2 . — S. 303–329 . — ISSN 0168-6445 . - doi : 10.1016/j.femsre.2004.12.005 . Archivováno z originálu 9. května 2012.
  21. ↑ Mikrobiální pan-genom  //  Aktuální názor v genetice a vývoji. - 2005-12-01. — Sv. 15 , iss. 6 . — S. 589–594 . — ISSN 0959-437X . - doi : 10.1016/j.gde.2005.09.006 . Archivováno 26. května 2020.
  22. ↑ Samuel K. Sheppard, Xavier Didelot, Keith A. Jolley, Aaron E. Darling, Ben Pascoe. Progresivní introgrese celého genomu v zemědělské Campylobacter coli  (anglicky)  // Molecular Ecology. — 2013-02-01. — Sv. 22 , iss. 4 . — S. 1051–1064 . — ISSN 1365-294X . - doi : 10.1111/mec.12162 .
  23. ↑ 1 2 3 L. Rouli, V. Merhej, P.-E. Fournier, D. Raoult. Bakteriální pangenom jako nový nástroj pro analýzu patogenních bakterií  //  Nové mikroby a nové infekce. — 2015-09-01. - T. 7 . — S. 72–85 . — ISSN 2052-2975 . - doi : 10.1016/j.nmni.2015.06.005 .
  24. ↑ 1 2 3 4 Tina Zekic, Guillaume Holley, Jens Stoye. Pan-Genome Storage and Analysis Techniques  (anglicky)  // Comparative Genomics. - Humana Press, New York, NY, 2018. - S. 29–53 . — ISBN 9781493974610 , 9781493974634 . - doi : 10.1007/978-1-4939-7463-4_2 . Archivováno z originálu 2. dubna 2018.
  25. ↑ 1 2 Arnold Kuzniar, Roeland CHJ van Ham, Sandor Pongor, Jack A. M. Leunissen. Hledání ortologů: nalezení odpovídajícího genu napříč genomy  // Trendy v genetice. - T. 24 , č.p. 11 . — S. 539–551 . - doi : 10.1016/j.tig.2008.08.009 . Archivováno z originálu 6. dubna 2018.
  26. ↑ Marcus Lechner, Sven Findeiß, Lydia Steiner, Manja Marz, Peter F. Stadler. Proteinortho: Detekce (ko-)orthologů v analýze ve velkém měřítku  // BMC Bioinformatics. — 28. 4. 2011. - T. 12 . - S. 124 . — ISSN 1471-2105 . - doi : 10.1186/1471-2105-12-124 .
  27. ↑ MJ Brittnacher, C. Fong, H. S. Hayden, M. A. Jacobs, Matthew Radey. PGAT: zdroj vícekmenové analýzy pro mikrobiální genomy   // Bioinformatika . — 2011-09-01. — Sv. 27 , iss. 17 . — S. 2429–2430 . — ISSN 1367-4803 . - doi : 10.1093/bioinformatics/btr418 . Archivováno z originálu 7. dubna 2018.
  28. ↑ Yongbing Zhao, Jiayan Wu, Junhui Yang, Shixiang Sun, Jingfa Xiao. PGAP: pan-genomes analysis pipeline  (anglicky)  // Bioinformatics. — 2012-02-01. — Sv. 28 , iss. 3 . — S. 416–418 . — ISSN 1367-4803 . - doi : 10.1093/bioinformatics/btr655 . Archivováno z originálu 19. června 2018.
  29. ↑ Yongbing Zhao, Chen Sun, Dongyu Zhao, Yadong Zhang, Yang You. PGAP-X: rozšíření na pan-genomovém analytickém potrubí  // BMC Genomics. — 2018-01-19. - T. 19 , č.p. 1 . - S. 36 . — ISSN 1471-2164 . - doi : 10.1186/s12864-017-4337-7 .
  30. ↑ Bruno Contreras-Moreira, Pablo Vinuesa. GET_HOMOLOGUES, všestranný softwarový balíček pro škálovatelnou a robustní analýzu mikrobiálního pangenomu  //  Aplikovaná a environmentální mikrobiologie. — 2013-12-15. — Sv. 79 , iss. 24 . - S. 7696-7701 . — ISSN 1098-5336 0099-2240, 1098-5336 . - doi : 10.1128/aem.02411-13 . Archivováno z originálu 1. června 2018.
  31. ↑ Sandip Paul, Archana Bhardwaj, Sumit K. Bag, Evgeni V. Sokurenko, Sujay Chattopadhyay. PanCoreGen - Profilování, detekce, anotování genů kódujících proteiny v mikrobiálních genomech  // Genomika. - T. 106 , č.p. 6 . — S. 367–372 . - doi : 10.1016/j.ygeno.2015.10.001 . Archivováno z originálu 7. dubna 2018.
  32. ↑ André Hennig, Jörg Bernhardt, Kay Nieselt. Pan-Tetris: interaktivní vizualizace pro pan-genomy  // BMC Bioinformatics. — 2015-08-13. - T. 16 , č.p. 11 . - C. S3 . — ISSN 1471-2105 . - doi : 10.1186/1471-2105-16-S11-S3 .
  33. ↑ 1 2 3 4 5 Tobias Marschall, Manja Marz, Thomas Abeel, Louis Dijkstra, Bas E. Dutilh. Výpočetní pangenomika: stav, sliby a výzvy  //  Briefings in Bioinformatics. — 2018-01-01. — Sv. 19 , iss. 1 . — S. 118–135 . — ISSN 1467-5463 . - doi : 10.1093/bib/bbw089 . Archivováno z originálu 6. dubna 2018.
  34. ↑ Chad Laing, Cody Buchanan, Eduardo N. Taboada, Yongxiang Zhang, Andrew Kropinski. Pan-genomová sekvenční analýza pomocí Panseq: online nástroj pro rychlou analýzu hlavních a doplňkových genomických oblastí  // BMC Bioinformatics. — 2010-09-15. - T. 11 . - S. 461 . — ISSN 1471-2105 . - doi : 10.1186/1471-2105-11-461 .
  35. ↑ Korbinian Schneeberger, Jörg Hagmann, Stephan Ossowski, Norman Warthmann, Sandra Gesing. Současné zarovnání krátkých čtení proti více genomům  // Genome Biology. — 2009-09-17. - T. 10 . - S. R98 . — ISSN 1474-760X . - doi : 10.1186/cz-2009-10-9-r98 .
  36. ↑ 1 2 Claudio Donati, N Luisa Hiller, Hervé Tettelin, Alessandro Muzzi, Nicholas J Croucher. Struktura a dynamika pan-genomu Streptococcus pneumoniae a blízce příbuzných druhů  // Genome Biology. - 2010. - T. 11 , no. 10 . - S. R107 . — ISSN 1465-6906 . - doi : 10.1186/cz-2010-11-10-r107 . Archivováno z originálu 22. června 2016.
  37. ↑ Alastair Crisp, Chiara Boschetti, Malcolm Perry, Alan Tunnacliffe, Gos Micklem. Exprese více horizontálně získaných genů je charakteristickým znakem genomů obratlovců i bezobratlých  // Genome Biology. — 2015-03-13. - T. 16 . - S. 50 . — ISSN 1465-6906 . - doi : 10.1186/s13059-015-0607-3 .
  38. ↑ Daniel H. Huson, Celine Scornavacca. Přehled kombinačních metod pro fylogenetické sítě  //  Biologie a evoluce genomu. — 2011-01-01. — Sv. 3 . — S. 23–35 . - doi : 10.1093/gbe/evq077 . Archivováno z originálu 8. dubna 2018.
  39. ↑ Gulietta M. Pupo, Ruiting Lan, Peter R. Reeves. Mnohonásobný nezávislý původ klonů Shigella Escherichia coli a konvergentní evoluce mnoha jejich charakteristik  // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2000-09-12. - T. 97 , č.p. 19 . — S. 10567–10572 . - doi : 10.1073/pnas.180094797 .
  40. ↑ Lokalizace genu Shiga toxinu v oblasti Shigella dysenteriae 1 chromozom specifikující funkce virulence  //  FEMS Microbiology Letters. - 12.12.1985. — Sv. 30 , iss. 3 . — S. 301–305 . — ISSN 0378-1097 .
  41. ↑ Rychlá detekce spor Bacillus anthracis pomocí superparamagnetického imunologického detekčního systému s laterálním tokem  //  Biosenzory a bioelektronika. — 2013-04-15. — Sv. 42 . — S. 661–667 . — ISSN 0956-5663 . - doi : 10.1016/j.bios.2012.10.088 .
  42. ↑ Gregory Gimenez, Claire Bertelli, Claire Moliner, Catherine Robert, Didier Raoult. Nahlédnutí do křížových rozhovorů mezi intra-amébovými patogeny  // BMC Genomics. — 2011-11-02. - T. 12 . - S. 542 . — ISSN 1471-2164 . - doi : 10.1186/1471-2164-12-542 .