Tyrosinkináza 2

Tyrosinkináza 2

Zavedeno na základě PDB 3LXN .
Dostupné struktury
PNR Ortologické vyhledávání: PDBe , RCSB
Identifikátory
SymbolTYK2  ; JTK1
Externí IDOMIM:  176941 MGI :  1929470 HomoloGene :  20712 IUPHAR : ChEMBL : 3553 GeneCards : TYK2 Gene
EC číslo2.7.10.2
Profil exprese RNA
Více informací
ortology
PohledČlověkMyš
Entrez729754721
SouborENSG00000105397ENSMUSG00000032175
UniProtP29597E9QJS1
RefSeq (mRNA)NM_003331NM_001205312
RefSeq (protein)NP_003322NP_001192241
Locus (UCSC)Chr 19:
10,46 – 10,49 Mb		Chr 9:
21,1 – 21,13 Mb
Hledejte v PubMed[jeden][2]

Nereceptorová tyrosin-proteinkináza TYK2 ( anglicky  non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 ) je enzym kódovaný u lidí genem TYK2 [1] [2] .

TYK2 byl prvním členem rodiny JAK , který byl popsán (dalšími členy této rodiny jsou JAK1 , JAK2 a JAK3 ) [3] . Je zapojen do IFN-a , IL-6 , IL-10 a IL-12 signalizace .

Funkce

Gen TYK2 kóduje člena rodiny tyrosinkinázových proteinů , konkrétněji rodiny Janusových kináz (JAK). Tento protein se váže na cytoplazmatickou doménu cytokinových receptorů typu I a typu II a šíří cytokinové signály prostřednictvím fosforylace podjednotek cytokinových receptorů . Je také součástí signálních drah interferonu typu I i typu III . Tyrosinkináza 2 jako taková může hrát roli v antivirové imunitě [2] .

Savčí rodina JAK zahrnuje čtyři členy: JAK1, JAK2, JAK3 a tyrosinkinázu 2 (Tyk2) [3] . Vztah mezi proteiny JAK a cytokinovými signálními cestami byl poprvé identifikován, když studie genů zapojených do signalizace interferonu typu I (IFN-I) ukázala, že Tyk2, který je aktivován cytokinovými receptory [4] , je nezbytný prvek .. Tyk2 má v lidském těle širší a hlubší funkce, než se dříve myslelo na základě analýzy myších modelů, která ukázala, že Tyk2 funguje primárně v signálních drahách IL-12 a IFN-I. Nedostatek Tyk2 má akutnější důsledky v lidských buňkách než v buňkách myší. Nicméně, kromě IFN-a a -p a IL-12 signalizace, Tyk2 hraje kritickou roli v IL-23 , IL-10 a IL-6 signalizačních drahách . Tyk2 tedy může ovlivnit signály IL-6 přenášené prostřednictvím receptorového řetězce GP-130 , který je společný velké rodině cytokinů, včetně IL-6 , IL-11 , IL-27 , IL-31 , onkostatin M (OSM), ciliární neurotrofický faktor , kardiotrofin 1 , CLCF1 a LIF . Nedávno se ukázalo, že IL-12 a IL-23 sdílejí ligandy a receptorové podjednotky, které aktivují Tyk2. IL-10 je kritický protizánětlivý cytokin a myši s deficitem IL-10 trpí fatálními systémovými autoimunitními chorobami .

Tyk2 je aktivován IL-10 a nedostatek tyrosinkinázy 2 ovlivňuje schopnost reagovat na signály IL-10 [5] . Za fyziologických podmínek jsou imunitní buňky obecně regulovány působením mnoha cytokinů a zdá se jasné, že přeslechy mezi různými cytokinovými signálními cestami se účastní regulace signální dráhy JAK-STAT [6] .

Role v zánětlivých procesech

Nyní je široce přijímáno, že ateroskleróza je výsledkem buněčných a molekulárních zánětlivých příhod [7] . Cévní zánět může být způsoben zvýšenou aktivitou angiotenzinu II, který je produkován lokálně zanícenými cévami a indukuje syntézu a sekreci IL-6  , cytokinu zodpovědného za indukci syntézy angiotenzinogenu v játrech cestou JAK/ STAT3 , která je aktivována přes membránové receptory s vysokou afinitou k cílovým buňkám. Tyto receptory se nazývají rekrutační řetězec IL-6R GP-130 , tento řetězec je spojen s tyrosinkinázami (Jak 1/2 a Tyk2) [8] . Cytokiny IL-4 a IL-13 jsou zvýšené v plicích jedinců s chronickým astmatem . Předpokládá se, že k signalizaci prostřednictvím komplexů IL-4/IL-13 dochází prostřednictvím řetězců IL-4Rα , které jsou zodpovědné za aktivaci kináz JAK-1 a Tyk2 [9] . Úloha Tyk2 u revmatoidní artritidy je přímo zřejmá u myší s deficitem Tyk2, které byly rezistentní vůči artritidě [10] . Tyk2-deficientní myši nevykazují žádnou odpověď na malá množství IFN-α, ale obvykle reagují na vysoké koncentrace IFN-α/β [6] [11] . Kromě toho tyto myši normálně reagují na IL-6 a IL-10, což naznačuje, že Tyk2 není nezbytný pro signalizaci IL-6 a IL-10 a nehraje důležitou roli v signalizaci IFN-a. Ačkoli tyk2-deficientní myši jsou fenotypově normální, vykazují abnormální reakce na zánětlivé procesy v různých buňkách [12] . Nejzajímavější fenotyp byl pozorován u makrofágů s deficitem Tyk2 : došlo ke snížení produkce oxidu dusnatého po stimulaci lipopolysacharidy (LPS). Objasnění molekulárních mechanismů signalizace LPS navíc ukázalo, že deficit Tyk2 a IFN-β u myší způsobuje rezistenci vůči endotoxinovému šoku vyvolanému LPS, zatímco myši s deficitem STAT1  jsou citlivé [13] . Vývoj inhibitoru Tyk2 se zdá být racionálním přístupem pro vývoj léčiv [14] .

Klinický význam

Mutace v genu TYK2 je spojována se syndromem hyperimunoglobulinu E (HIES), primární imunodeficiencí charakterizovanou zvýšenými hladinami imunoglobulinu E [15] [16] [17] .

Interakce s jinými proteiny

Ukázalo se, že tyrosinkináza 2 interaguje s FYN [18] , PTPN6 [19] , IFNAR1 [20] [21] , Ku80 [22] a GNB2L1 [23] .

Poznámky

  1. ↑ Krolewski JJ , Lee R. , Eddy R. , Shows TB , Dalla-Favera R. Identifikace a chromozomální mapování nových genů lidských tyrosinkináz.  (anglicky)  // Oncogene. - 1990. - Sv. 5, č. 3 . - S. 277-282. — PMID 2156206 .
  2. ↑ 1 2 Entrez Gen: TYK2 tyrosinkináza 2 .
  3. ↑ 1 2 Stark GR , Kerr IM , Williams BR , Silverman RH , Schreiber RD Jak buňky reagují na interferony.  (anglicky)  // Annual review of biochemistry. - 1998. - Sv. 67. - S. 227-264. - doi : 10.1146/annurev.biochem.67.1.227 . — PMID 9759489 .
  4. ↑ Velazquez L. , Fellous M. , Stark GR , Pellegrini S. Proteinová tyrosinkináza v signální dráze interferonu alfa/beta.  (anglicky)  // Cell. - 1992. - Sv. 70, č. 2 . - S. 313-322. — PMID 1386289 .
  5. ↑ Shaw MH , Freeman GJ , Scott MF , Fox BA , Bzik DJ , Belkaid Y. , Yap GS Tyk2 negativně reguluje adaptivní Th1 imunitu zprostředkováním signalizace IL-10 a podporou reaktivace IL-10 závislé na IFN-gama.  (anglicky)  // Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2006. - Sv. 176, č.p. 12 . - S. 7263-7271. — PMID 16751369 .
  6. ↑ 1 2 Shimoda K. , Kato K. , Aoki K. , Matsuda T. , Miyamoto A. , Shibamori M. , Yamashita M. , Numata A. , Takase K. , Kobayashi S. , Shibata S. , Asano Y. , Gondo H. , Sekiguchi K. , Nakayama K. , Nakayama T. , Okamura T. , Okamura S. , Niho Y. , Nakayama K. Tyk2 hraje omezenou roli v signalizaci IFN alfa, ačkoli je vyžadován pro IL-12 - zprostředkovaná funkce T buněk.  (anglicky)  // Imunita. - 2000. - Sv. 13, č. 4 . - S. 561-571. — PMID 11070174 .
  7. ↑ Ross R. Ateroskleróza – zánětlivé onemocnění.  (anglicky)  // The New England Journal of Medicine. - 1999. - Sv. 340, č.p. 2 . - S. 115-126. - doi : 10.1056/NEJM199901143400207 . — PMID 9887164 .
  8. ↑ Brasier AR , Recinos A. 3rd , Eledrisi MS Cévní zánět a systém renin-angiotensin.  (anglicky)  // Arterioskleróza, trombóza a vaskulární biologie. - 2002. - Sv. 22, č. 8 . - S. 1257-1266. — PMID 12171785 .
  9. ↑ Wills-Karp M. Myší modely astmatu v pochopení imunitní dysregulace u lidského astmatu.  (anglicky)  // Imunofarmakologie. - 2000. - Sv. 48, č.p. 3 . - S. 263-268. — PMID 10960667 .
  10. ↑ Shaw MH , Boyartchuk V. , Wong S. , Karaghiosoff M. , Ragimbeau J. , Pellegrini S. , Muller M. , Dietrich WF , Yap GS Přirozená mutace v pseudokinázové doméně Tyk2 je základem změněné citlivosti B10.Q/J myši k infekci a autoimunitě.  (anglicky)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2003. - Sv. 100, č. 20 . - S. 11594-11599. - doi : 10.1073/pnas.1930781100 . — PMID 14500783 .
  11. ↑ Karaghiosoff M. , Neubauer H. , Lassnig C. , Kovarik P. , Schindler H. , Pircher H. , McCoy B. , Bogdan C. , Decker T. , Brem G. , Pfeffer K. , Müller M. Částečné postižení cytokinových odpovědí u Tyk2-deficientních myší.  (anglicky)  // Imunita. - 2000. - Sv. 13, č. 4 . - S. 549-560. — PMID 11070173 .
  12. ↑ Potla R. , Koeck T. , Wegrzyn J. , Cherukuri S. , Shimoda K. , Baker DP , Wolfman J. , Planchon SM , Esposito C. , Hoit B. , Dulak J. , Wolfman A. , Stuehr D. Exprese tyrozinkinázy  Larner AC Tyk2 je nutná pro udržení mitochondriálního dýchání v primárních pro-B lymfocytech. (anglicky)  // Molekulární a buněčná biologie. - 2006. - Sv. 26, č. 22 . - S. 8562-8571. - doi : 10.1128/MCB.00497-06 . — PMID 16982690 .
  13. ↑ Karaghiosoff M. , Steinborn R. , Kovarik P. , Kriegshäuser G. , Baccarini M. , Donabauer B. , Reichart U. , Kolbe T. , Bogdan C. , Leanderson T. , Levy D. , Decker T. , Müller M. Centrální úloha interferonů typu I a Tyk2 v endotoxinovém šoku indukovaném lipopolysacharidy.  (anglicky)  // Imunologie přírody. - 2003. - Sv. 4, č. 5 . - S. 471-477. doi : 10.1038 / ni910 . — PMID 12679810 .
  14. ↑ Thompson JE JAK inhibitory proteinkinázy.  (anglicky)  // Zprávy o drogách a perspektivy. - 2005. - Sv. 18, č. 5 . - S. 305-310. - doi : 10.1358/dnp.2005.18.5.904198 . — PMID 16193102 .
  15. ↑ Minegishi Y. , Saito M. , Morio T. , Watanabe K. , Agematsu K. , Tsuchiya S. , Takada H. , Hara T. , Kawamura N. , Ariga T. , Kaneko H. , Kondo N. , Tsuge I. , Yachie A. , Sakiyama Y. , Iwata T. , Bessho F. , Ohishi T. , Joh K. , Imai K. , Kogawa K. , Shinohara M. , Fujieda M. , Wakiguchi H. , Pasic S. , Abinun M. , Ochs HD , Renner ED , Jansson A. , Bělohradský BH , Metin A. , Shimizu N. , Mizutani S. , Miyawaki T. , Nonoyama S. , Karasuyama H. ​​Nedostatek lidské tyrosinkinázy 2 odhaluje svůj nezbytné role ve více cytokinových signálech zapojených do vrozené a získané imunity.  (anglicky)  // Imunita. - 2006. - Sv. 25, č. 5 . - S. 745-755. - doi : 10.1016/j.immuni.2006.09.009 . — PMID 17088085 .
  16. ↑ Watford WT , O'Shea JJ Nedostatek lidské tyk2 kinázy: další syndrom primární imunodeficience.  (anglicky)  // Imunita. - 2006. - Sv. 25, č. 5 . - S. 695-697. - doi : 10.1016/j.immuni.2006.10.007 . — PMID 17098200 .
  17. ↑ Minegishi Y. , Karasuyama H. ​​​​Syndrom hyperimunoglobulinu E a nedostatek tyrosinkinázy 2.  (anglicky)  // Současný názor v alergii a klinické imunologii. - 2007. - Sv. 7, č. 6 . - S. 506-509. - doi : 10.1097/ACI.0b013e3282f1baea . — PMID 17989526 .
  18. ↑ Uddin S. , Sher DA , Alsayed Y. , Pons S. , Colamonici OR , Fish EN , White MF , Platanias LC Interakce p59fyn s interferonem aktivovanými Jak kinázami.  (anglicky)  // Biochemické a biofyzikální výzkumné komunikace. - 1997. - Sv. 235, č.p. 1 . - S. 83-88. - doi : 10.1006/bbrc.1997.6741 . — PMID 9196040 .
  19. ↑ Yetter A. , ​​​​Uddin S. , Krolewski JJ , Jiao H. , Yi T. , Platanias LC Asociace interferon-dependentní tyrosinkinázy Tyk-2 s fosfatázou hematopoetických buněk.  (anglicky)  // The Journal of biologické chemie. - 1995. - Sv. 270, č.p. 31 . - S. 18179-18182. — PMID 7629131 .
  20. ↑ Richter MF , Duménil G. , Uzé G. , Fellous M. , Pellegrini S. Specifický příspěvek oblastí Tyk2 JH k vazbě a expresi složky receptoru interferonu alfa/beta IFNAR1.  (anglicky)  // The Journal of biologické chemie. - 1998. - Sv. 273, č.p. 38 . - S. 24723-24729. — PMID 9733772 .
  21. ↑ Kumar KG , Varghese B. , Banerjee A. , Baker DP , Constantinescu SN , Pellegrini S. , Fuchs SY Bazální ubikvitin-nezávislá internalizace receptoru interferonu alfa je zabráněna Tyk2-zprostředkovaným maskováním lineárního endocytického motivu.  (anglicky)  // The Journal of biologické chemie. - 2008. - Sv. 283, č.p. 27 . - S. 18566-18572. - doi : 10.1074/jbc.M800991200 . — PMID 18474601 .
  22. ↑ Adam L. , Bandyopadhyay D. , Kumar R. Signalizace interferonu-alfa podporuje redistribuci p95Vav od jádra k cytoplazmě a tvorbu komplexu více podjednotek zahrnujících Vav, Ku80 a Tyk2.  (anglicky)  // Biochemické a biofyzikální výzkumné komunikace. - 2000. - Sv. 267, č.p. 3 . - S. 692-696. - doi : 10.1006/bbrc.1999.1978 . — PMID 10673353 .
  23. ↑ Usacheva A. , Tian X. , Sandoval R. , Salvi D. , Levy D. , Colamonici NEBO Protein RACK-1 obsahující motiv WD funguje jako skafoldový protein v rámci signálního komplexu receptoru IFN typu I.  (anglicky)  // Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2003. - Sv. 171, č.p. 6 . - S. 2989-2994. — PMID 12960323 .

Literatura