| topotecan | |
|---|---|
| topotecan | |
| Chemická sloučenina | |
| IUPAC | (S)-10-[(dimethylamino)-methyl]-4-ethyl-4,9-dihydroxy-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3, 14[4n,12n]-dion (jako hydrochlorid) |
| Hrubý vzorec | C23H23N3O5 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molární hmotnost | 457,9 g/mol |
| CAS | 123948-87-8 |
| PubChem | 6419854 |
| drogová banka | APRD00687 |
| Sloučenina | |
| Klasifikace | |
| ATX | L01XX17 |
| Farmakokinetika | |
| Biologicky dostupný | NA |
| Vazba na plazmatické bílkoviny | 35 % |
| Metabolismus | Játra |
| Poločas rozpadu | 2-3 hodiny |
| Vylučování | ledviny |
| Lékové formy | |
| prášek pro přípravu infuzního roztoku | |
| Způsoby podávání | |
| Intravenózní infuze , orální | |
| Ostatní jména | |
| Hycamtin® _ | |
| Mediální soubory na Wikimedia Commons | |
Topotekan je cytotoxický lék ze skupiny kamptotecinů . Je to inhibitor topoizomerázy I.
Topotekan je polosyntetická droga syntetizovaná z kamptotecinu, alkaloidu nalezeného v rostlinách rodu Camptotheca .
V první fázi syntézy se oxidací chinolinového jádra získá hydroxyderivát kamptotecinu, který se následně aminomethyluje podle Mannicha za vzniku topotekanu:
Topotekan se váže na komplex topoizomerázy I-DNA a brání řetězcům DNA v opětovném zesíťování . Předpokládá se, že cytotoxicita topotekanu je způsobena poškozením dvouřetězce DNA vytvořeného během jeho syntézy. V tomto případě enzymy zapojené do replikace interagují s trojitým komplexem tvořeným topotekanem, topoizomerázou I a DNA.
Při intravenózním podávání topotekanu dospělým v dávkách 0,5-1,5 mg/m 2 ve formě 30minutové denní infuze po dobu 5 dnů se plocha pod farmakokinetickou křivkou zvětšovala úměrně se zvyšováním dávky. Vazba topotekanu na plazmatické proteiny je 35 %. Distribuce mezi krvinkami a plazmou je zcela homogenní. Vd je asi 130 litrů, což je asi 3x více než celkový obsah vody v těle.
Topotekan je metabolizován hydrolýzou laktonového kruhu za vzniku karboxylové kyseliny s otevřeným kruhem. V experimentálních studiích na potkanech bylo stanoveno 5 % au psů 15 % dávky ve formě N-demethylovaného topotekanu. Ve studiích in vitro topotekan neinhiboval lidské izoenzymy CYP1A2 , CYP2A6 , CYP2C8/9 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E nebo CYP4A systému cytochromu P450 , ani neinhiboval lidské cytosolové enzymy dihydropyrimidinoxidázu nebo xanthinoxidázu .
Clearance topotekanu je 64 l/h, což jsou přibližně 2/3 průtoku krve játry. Biologický poločas je 2-3 hodiny.20-60% dávky je vyloučeno močí v nezměněné podobě a ve formě metabolitů . U pacientů účastnících se studií faktory jako věk, tělesná hmotnost a přítomnost ascitu významně neovlivnily clearance.
U mužů je plazmatická clearance a Vd topotekanu mírně vyšší než u žen. Výsledné rozdíly však byly podobné rozdílu v ploše povrchu těla. U pacientů s jaterní insuficiencí byla plazmatická clearance ve srovnání s kontrolní skupinou pacientů snížena na přibližně 67 %. T1/2 topotekanu se zvýšil přibližně o 30 %, ale nebyly pozorovány žádné zjevné změny Vd. Celková plazmatická clearance u pacientů s jaterní insuficiencí byla pouze o 10 % nižší než u kontrolní skupiny pacientů. U pacientů s renální insuficiencí (CC 41-60 ml/min) poklesla plazmatická clearance přibližně o 67 % ve srovnání s kontrolní skupinou pacientů. Vd bylo mírně sníženo, a tak T1/2 vzrostlo pouze o 14 %. U pacientů se středně těžkou renální insuficiencí byla plazmatická clearance topotekanu snížena na úroveň, která činila 34 % hodnoty tohoto parametru u pacientů v kontrolní skupině. Vd se snížil přibližně o 25 %, což vedlo ke zvýšení průměrného T1/2 z 1,9 h na 4,9 h.
Chemoterapie druhé linie pro:
U dospělých a starších pacientů je doporučená počáteční dávka topotekanu 1,5 mg/m 2 intravenózně ve formě infuze trvající alespoň 30 minut denně po dobu 5 dnů v intervalech 21 dnů před zahájením každého cyklu. Doporučuje se provést alespoň 4 léčebné cykly, protože období rozvoje terapeutického účinku v klinických studiích bylo v průměru 9-11,6 týdnů. Před zahájením prvního cyklu léčby topotekanem by pacienti měli mít výchozí neutrofily >=1,5x109/l, krevní destičky >=100x109/la hladiny hemoglobinu >=90 g/l (po krevní transfuzi , pokud je to nutné).
Hycamtin se znovu nepředepisuje, pokud je hladina neutrofilů nižší než 1x109/l, krevních destiček - méně než 100x109/l a hladina hemoglobinu - nižší než 90 g/l (včetně po transfuzi krve).
U pacientů s těžkou neutropenií (počet neutrofilů nižší než 0,5x109 / l) po dobu 7 dnů nebo déle nebo s neutropenií doprovázenou horečkou nebo infekcí, stejně jako pacientům, jejichž léčba byla zpožděna kvůli neutropenii, by měl být lék předepisován ve snížené dávce: 1,25 mg / m 2 / den, v případě potřeby postupně snižujte na 1 mg / m 2 / den. V následujících cyklech, počínaje 6. dnem kúry (první den po ukončení užívání topotekanu), lze předepsat profylaktické faktory stimulující kolonie k udržení intenzity dávky. Pokud neutropenii nelze korigovat faktorem stimulujícím kolonie, je třeba dávku snížit.
Podobná úprava dávky se provádí se snížením počtu krevních destiček menším než 25x109 / l.
V klinických studiích byl topotekan zrušen, pokud při použití v dávce 1 mg/m 2 bylo nutné jeho další snížení, aby se zabránilo rozvoji nežádoucích účinků.
V případě poruchy funkce ledvin u pacientů s CC>=40 ml/min není úprava dávky nutná. Doporučená dávka pro pacienty s CC 20-39 ml / min je 750 mcg / m 2 / den.
Pro doporučení ohledně dávky léku pro pacienty s CC <20 ml/min dostupné údaje nestačí.
U pacientů s poruchou funkce jater ( plazmatický bilirubin <=100 mg/l) není vyžadována speciální volba dávky. Pacienti s poruchou funkce jater tolerují dávku 1,5 mg/m 2 po dobu 5 dnů každé 3 týdny, i když dochází k mírnému poklesu clearance topotekanu.
Do lahvičky obsahující 4 mg topotekanu ve formě lyofilizovaného prášku přidejte 4 ml sterilní vody na injekci. Výsledný roztok se zředí 0,9% roztokem chloridu sodného pro intravenózní infuzi nebo 5% roztokem dextrózy pro intravenózní infuzi, dokud se nedosáhne koncentrace 25-50 μg / ml.
Ve studiích ke stanovení terapeutické dávky topotekanu byla zjištěna hematologická toxicita závislá na dávce. Nebyly zjištěny žádné známky kumulativní toxicity a všechny projevy hematologické toxicity byly předvídatelné, reverzibilní a zvládnutelné.
Těžká, ale reverzibilní neutropenie (počet neutrofilů <0,5x109/l) byla pozorována u 79 % pacientů (42 % cyklů); střední (počet neutrofilů 0,5-0,9x109/l) - u 17 % pacientů (28 % cyklů). V důsledku těžké neutropenie byla horečka pozorována u 7 % pacientů (2 % cyklů) a infekce u 14 % pacientů (4 % cyklů). Navíc se u 5 % pacientů (1 % cyklů) vyvinula sepse . Střední doba do nástupu těžké neutropenie byla 9 dní a střední doba trvání byla 7 dní. Po více než 7 dnech těžká neutropenie pokračovala ve 12,5 % cyklů. Těžká, ale reverzibilní leukopenie ( počet leukocytů <
1x109 /l) byla pozorována u 32 % pacientů (12 % cyklů); střední (počet leukocytů 1-1,9x109/l) - u 53 % pacientů (42 % cyklů). Těžká, ale reverzibilní trombocytopenie ( počet krevních destiček nižší než 25x109/l) se vyskytla u 23 % pacientů (9 % cyklů); střední (počet krevních destiček 25-49,9x109 / l) - u 20 % pacientů (13 % cyklů).
Medián doby do nástupu významné trombocytopenie byl 14. den terapie a medián trvání byl 5 dní. Transfuze krevních destiček byly provedeny ve 3,7 % cyklů. Významné komplikace spojené s trombocytopenií byly vzácné. Středně těžká až těžká anémie (hladina hemoglobinu <=79 g/l) byla pozorována u 36 % pacientů (15 % cyklů) a v mírné formě (hladina hemoglobinu 80-100 g/l) – u 56 % pacientů ( 59 % kurzů ). Transfuze červených krvinek byly provedeny u 54 % pacientů (23 % cyklů).
Mezi nejčastější patří nevolnost , zvracení , průjem , zácpa a stomatitida . Při doporučených dávkách jsou tyto účinky obvykle mírné. Výskyt nauzey, zvracení, průjmu a těžké stomatitidy (3. nebo 4. stupně) byl 6 %, 4,5 %, 3,4 % a 2 %. Objevily se také bolesti břicha (asi 8 %); anorexie (1,1 %); hyperbilirubinémie (1,1 %).
Celková a výrazná alopecie byla pozorována u 42 % pacientů a částečná alopecie - u 17 % pacientů.
Zřídka - edém .
Únava (3,8 %), astenie (2,2 %), malátnost (1,3 %). Ze všech pacientů, kteří byli pozorováni během klinických studií (včetně pacientů s těžkou neutropenií a bez ní), mělo 13 % (5 % cyklů) horečku a 27 % (10 % cyklů) mělo infekci. Navíc se u 5 % všech pacientů léčených topotekanem (1 % cyklů) vyvinula sepse.
Údaje o významné kardiotoxicitě , neurotoxicitě nebo toxicitě ve vztahu k jiným vnitřním orgánům a systémům nebyly identifikovány.
Topotekan může mít teratogenní účinek na plod, takže užívání léku během těhotenství je kontraindikováno.
Není známo, zda se topotekan vylučuje do mateřského mléka , proto je užívání léku během kojení kontraindikováno.
Hycamtin by měl být používán pod vedením lékaře se zkušenostmi s používáním cytotoxických léků. Léčba přípravkem Hycamtin obvykle nevyžaduje premedikaci k prevenci nehematologických vedlejších účinků . Při práci s Hycamtinem je třeba dodržovat následující opatření: personál by měl být vyškolen v pravidlech pro přípravu roztoků; nedovolte těhotným zaměstnankyním pracovat s drogou; při přípravě roztoků by se měl používat ochranný oděv (včetně masky, brýlí, ochranných rukavic); všechny předměty používané při práci s drogou patří do kategorie vysoce rizikových předmětů, měly by být umístěny v pytlích pro vysokoteplotní zpracování, zbývající kapalinu lze smýt velkým množstvím vody; v případě náhodného kontaktu s kůží nebo očima okamžitě opláchněte velkým množstvím vody.
Během léčby topotekanem je nutné pravidelně sledovat obraz periferní krve včetně hladiny krevních destiček.
Použití topotekanu u dětí se nedoporučuje, protože dostupné údaje jsou extrémně omezené.
Studie in vitro prokázaly genotoxické účinky na buňky myšího lymfomu a lidské lymfocyty ; in vivo - genotoxický účinek na buňky kostní dřeně myší .
Během léčby topotekanem je třeba věnovat zvláštní pozornost řízení nebo obsluze strojů, pokud únava a slabost přetrvávají.
Předpokládá se, že hlavními projevy předávkování topotekanem mohou být recidivující myelodeprese a stomatitida. Antidotum topotekanu není známo.
Při současném užívání topotekanu s jinými cytotoxickými látkami, které způsobují myelodepresi, je možné zvýšit inhibiční účinek na kostní dřeň. Topotekan neinhibuje enzymy cytochromu P450. Současné podávání s ondansetronem , granisetronem , morfinem nebo kortikosteroidy významně neovlivňuje farmakokinetické parametry topotekanu.
Lék by měl být skladován v kartonu, na místě chráněném před světlem při teplotě nepřesahující 30 ° C. Doba použitelnosti - 3 roky. Protože lék neobsahuje antimikrobiální konzervační látky , po rozpuštění lyofilizovaného prášku by měl být výsledný roztok použit okamžitě nebo do 24 hodin, pokud je uchováván v chladničce. Připravený roztok je stabilní 24 hodin při teplotě nepřesahující 30 °C. Naředěný roztok se doporučuje použít do 24 hodin po přípravě. Tento roztok je stabilní po dobu 24 hodin při teplotě nepřesahující 25 °C.
Lék je vydáván na předpis.