Endofenotyp

V medicíně je endofenotyp  přechodným znakem, který leží na půli cesty mezi genetickým pozadím komplexního onemocnění a samotným komplexem symptomů . Koncept endofenotypu byl vytvořen s cílem rozdělit komplexní poruchy, především duševní poruchy, na jednodušší, stabilní a přesně měřitelné intermediární projevy, které mají prokázanou genetickou souvislost s onemocněním [1] .

Fráze „biologický marker“ , „subklinický znak“, „marker citlivosti“ a „kognitivní marker“ jsou svým významem blízké pojmu „endofenotyp“, ale nezdůrazňují jasně sledovatelnou genetickou závislost.

Definice

Pro přesnou definici termínu "endofenotyp" Gottesman et al. použijte [1] pět bodů. První čtyři položky byly navrženy skupinou vědců v roce 1986, aby přesně identifikovaly markery v psychiatrické genetice. [2] Pátý bod navrhla jiná skupina za účelem rozlišení endofenotypů onemocnění, které se vyznačují složitým vzorem dědičnosti. [3]

  1. Endofenotyp je v populaci spojen s onemocněním;
  2. Endofenotyp se dědí;
  3. Endofenotyp je zpočátku nezávislý na stavu, to znamená, že je zaznamenán bez ohledu na to, zda je osoba v aktivní fázi onemocnění;
  4. V rodinách dochází ke společné segregaci endofenotypu a nemoci;
  5. Endofenotyp zaznamenaný u nemocného člena rodiny se vyskytuje u zdravých členů častěji než v běžné populaci.

Historie

Některé duševní poruchy vznikají ze složité kombinace genetických variací, z nichž některé se mohou u konkrétního pacienta vyskytnout poprvé a být jedinečné . [4] Zároveň je vysoká i role faktorů prostředí. Již na počátku 20. století se zrodila teorie interakce genů s prostředím v patogenezi různých onemocnění. V roce 1965 Douglas Falconer navrhl multifaktoriální model rozvoje diabetu a dalších komplexních „ nemendelovských “ onemocnění. [5] Podle tohoto modelu se nemoc rozvíjí, když příspěvek genetických a environmentálních faktorů překročí určitou hranici.

V roce 1967 vytvořil Falconerův nápad základ polygenní teorie schizofrenie . [6] Přibližně ve stejné době se ukázalo, že klasifikace duševních chorob na základě syndromických popisů zjevně nepřispívá k odhalení jejich genetických kořenů. Na počátku 70. let Goettesman a Shields použili termín „endofenotypy“ k označení „vnitřních fenotypů “, které lze pozorovat pod mikroskopem nebo detekovat pomocí biochemických metod. [7] [8] Termín byl vypůjčen z článku Johna a Lewise, [9] ve kterém se autoři pokusili vysvětlit pojmy evoluce a entomologie pomocí nového pojmu . John a Lewis napsali, že geografická distribuce kobylek je funkcí nějakého rysu neviditelného v „ exofenotypu “ hmyzu – tento rys byl „ endofenotypem , ne vnější a nápadný, ale vnitřní, mikroskopický“.

Schizofrenie a bipolární porucha

Schizofrenie je podle mnoha výzkumníků komplexní soubor různých poruch, a proto může být obtížné najít genetické faktory. Nejnápadnější psychotické příznaky mohou být způsobeny mnoha jinými příčinami a často jsou vyprovokovány vnějšími faktory. Některé z navrhovaných endofenotypových projevů schizofrenie se vyskytují také u bipolární poruchy , což může naznačovat společné kontinuum spojující tyto syndromy. [deset]

Jako možné endofenotypy schizofrenie jsou navrženy následující:

Probíhá výzkum specifických genů, které mohou být spojeny s endofenotypovými projevy schizofrenie:

Kombinace testu udržení pozornosti ( Continuous Performance Task ) s analýzou očních mikropohybů a matematickou analýzou získaných dat umožňuje podle Lenzenwegera et al. rozlišit „schizotypní“ skupinu mezi zdravými lidmi a pomoci při hledání geny, které způsobují deficity těchto dvou možných endofenotypových ukazatelů. [19]

Mírně vyšší hladina protilátek proti tyreoperoxidáze u pacientů s bipolárními poruchami a jejich dvojčat s nesouhlasným onemocněním (27 % oproti 17 % u zdravých lidí) vede některé výzkumníky k domněnce, že autoimunitní tyreoiditida může být jedním z endofenotypů spojených s predispozicí k tomuto onemocnění. duševní porucha. [dvacet]

Problémy

Při hledání endofenotypů jsou zvláště obtížné vnější faktory, zejména působení léků. Bylo například prokázáno, že neuroleptika snižují objem a hmotnost mozku u makaků [21] tím, že významně snižují počet astrocytů a oligodendrocytů. Tato akce může být zdrojem falešných zjištění, protože mnoho studií se provádí post-mortem na vzorcích mozku pacientů dlouhodobě léčených drogami. V 60. letech upoutal pozornost výzkumníků fenomén „růžové skvrny“ v chromatografické analýze moči pacientů se schizofrenií, pravděpodobně spojený s přítomností dimethoxyfenylethylaminu, ale nakonec se ukázalo, že metabolity antipsychotika chlorpromazin, a dokonce i čaj, mohou mít podobný účinek. [22] : 189

Jiné státy

Ve studiích lidí, kteří se pokusili o sebevraždu , se také používá koncept endofenotypu. Navrhovaným endofenotypovým projevem je impulzivně-agresivní chování (IAB), jak bylo měřeno pomocí Buss -Durkee Hostility Inventory .  Gen, který může být spojen s tímto indikátorem, je 5-HT1B , kódující jeden ze serotoninových receptorů , již známý pro svou možnou roli v agresivních projevech. [23]

Probíhají pokusy spojit variace v genech spojených s rizikem alkoholu se změnami mozkových metabolitů zjištěnými ve studiích využívajících magnetickou rezonanční spektroskopii, a tak detekovat endofenotypy této poruchy. [24]

Literatura

Poznámky

  1. ↑ 1 2 Gottesman II, Gould TD Koncept endofenotypu v psychiatrii: etymologie a strategické záměry  // American  Journal of Psychiatry  : journal. - American Psychiatric Association , 2003. - Duben ( roč. 160 , č. 4 ). - S. 636-645 . — PMID 12668349 .
  2. ↑ Gershon ES, Goldin LR Klinické metody v psychiatrické genetice. I. Robustnost strategií vyšetřování genetických markerů  (anglicky)  // Acta Psychiatrica Scandinavica  : journal. - 1986. - Srpen ( roč. 74 , č. 2 ). - str. 113-118 . — PMID 3465198 .
  3. ↑ Leboyer M., Bellivier F., Nosten-Bertrand M., Jouvent R., Pauls D., Mallet J. Psychiatrická genetika: hledání fenotypů  (neopr.)  // Trends Neurosci.. - 1998. - březen ( roč. 21 , č. 3 ). - S. 102-105 . — PMID 9530915 .
  4. ↑ Xu B., Roos JL, Levy S., van Rensburg EJ, Gogos JA, Karayiorgou M. Silná asociace de novo mutací počtu kopií se sporadickou schizofrenií  // Nature Genetics  : journal  . - 2008. - Červenec ( roč. 40 , č. 7 ). - S. 880-885 . - doi : 10.1038/ng.162 . — PMID 18511947 .
  5. ↑ FALCONER, DS, 1965 Dědičnost odpovědnosti za některé nemoci, odhadovaná z výskytu mezi příbuznými. Ann. Hučení. Genet. 29:51-76.
  6. ↑ Gottesman II, Shields J. Polygenní teorie schizofrenie  (neurčitá)  // Proceedings of the National Academy of Sciences . - 1967. - Červenec ( roč. 58 , č. 1 ). - S. 199-205 . — PMID 5231600 .
  7. ↑ Gottesman II, Shields J: Schizophrenia and Genetics: A Twin Study Vantage Point. New York, Academic Press, 1972
  8. ↑ Gottesman II, Shields J. Genetické teoretizování a schizofrenie  // British  Journal of Psychiatry . – Royal College of Psychiatrists, 1973. - Leden ( roč. 122 , č. 566 ). - str. 15-30 . — PMID 4683020 .
  9. ↑ John B, Lewis KR: Chromozomová variabilita a geografická distribuce u hmyzu: klíčem k rozdílům mezi populacemi jsou spíše chromozomové než genové variace . Věda 1966; 152:711-721
  10. ↑ Akiskal, Hagop S. Překrývání afektivních a schizofrenních spekter  . - Cambridge, UK: Cambridge University Press , 2007. - ISBN 0-521-85858-5 .
  11. ↑ McDonald C., Marshall N., Sham PC, Bullmore ET, Schulze K., Chapple B., Bramon E., Filbey F., Quraishi S., Walshe M., Murray RM Regionální morfometrie mozku u pacientů se schizofrenií nebo bipolární poruchou porucha a jejich nedotčení příbuzní  (anglicky)  // American Journal of Psychiatry  : journal. - American Psychiatric Association , 2006. - březen ( roč. 163 , č. 3 ). - str. 478-487 . - doi : 10.1176/appi.ajp.163.3.478 . — PMID 16513870 .
  12. ↑ Hong LE, Turano KA, O'Neill H., Hao L., Wonodi I., McMahon RP, Elliott A., Thaker GK Zpřesnění prediktivního sledování endofenotypu u schizofrenie   // Biol . Psychiatrie : deník. - 2008. - březen ( roč. 63 , č. 5 ). - str. 458-464 . - doi : 10.1016/j.biopsych.2007.06.004 . — PMID 17662963 .
  13. ↑ Wedenoja J., Loukola A., Tuulio-Henriksson A., Paunio T., Ekelund J., Silander K., Varilo T., Heikkilä K., Suvisaari J., Partonen T., Lönnqvist J., Peltonen L. Replikace vazby na chromozomu 7q22 a asociace regionálního genu Reelin s pracovní pamětí v rodinách schizofrenie   // Mol . Psychiatrie : deník. - 2008. - Červenec ( roč. 13 , č. 7 ). - str. 673-684 . - doi : 10.1038/sj.mp.4002047 . — PMID 17684500 .
  14. ↑ Gregório SP, Sallet PC, Do KA, Lin E., Gattaz WF, Dias-Neto E. Polymorfismy v genech zapojených do neurovývoje mohou být spojeny se změněnou morfologií mozku u schizofrenie: Předběžné důkazy   // Psychiatry Res : deník. - 2008. - Prosinec. - doi : 10.1016/j.psychres.2007.08.011 . — PMID 19054571 .
  15. ↑ Watanabe A., Toyota T., Owada Y., et al . Fabp7 mapuje kvantitativní lokus pro endofenotyp schizofrenie  (anglicky)  // PLOS Biology  : journal. - 2007. - Listopad ( ročník 5 , č. 11 ). —P.e297 . _ - doi : 10.1371/journal.pbio.0050297 . — PMID 18001149 .
  16. ↑ Chen PL, Avramopoulos D., Lasseter VK, McGrath JA, Fallin MD, Liang KY, Nestadt G., Feng N., Steel G., Cutting AS, Wolyniec P., Pulver AE, Valle D. Jemné mapování na chromozomu 10q22 -q23 implikuje Neuregulin 3 u schizofrenie  (anglicky)  // Am. J. Hum. Genet. : deník. - 2009. - Leden ( roč. 84 , č. 1 ). - str. 21-34 . - doi : 10.1016/j.ajhg.2008.12.005 . — PMID 19118813 .
  17. ↑ Symptom schizofrenie spojený s genovou mutací  (nedostupný odkaz) - Sam Ohmer 2/26/09
  18. ↑ Smyrnis N., Kattoulas E., Stefanis NC, Avramopoulos D., Stefanis CN, Evdokimidis I. Jednonukleotidové polymorfismy neuregulinu-1 související se schizofrenií vedou k nedostatečnému sledování hladkého oka ve velkém vzorku  mladých  mužů /  časopis Schizophrenia Bulletin . - 2009. - Prosinec. - doi : 10.1093/schbul/sbp150 . — PMID 19965935 .
  19. ↑ Lenzenweger MF, McLachlan G., Rubin DB Řešení latentní struktury endofenotypů schizofrenie pomocí modelování konečných směsí založeného na očekávání a maximalizaci  // J  Abnorm Psychol : deník. - 2007. - únor ( roč. 116 , č. 1 ). - str. 16-29 . - doi : 10.1037/0021-843X.116.1.16 . — PMID 17324013 . Recenze: Pohyby očí, pozornost a riziko schizofrenie  (odkaz není k dispozici) .
  20. ↑ Vonk R., van der Schot AC, Kahn RS, Nolen WA, Drexhage HA Je autoimunitní tyreoiditida součástí genetické vulnerability (nebo endofenotypu) pro bipolární poruchu?  (anglicky)  // Biol. Psychiatrie : deník. - 2007. - Červenec ( roč. 62 , č. 2 ). - S. 135-140 . - doi : 10.1016/j.biopsych.2006.08.041 . — PMID 17141745 .
  21. ↑ Dorph-Petersen KA, Pierri JN, Perel JM, Sun Z., Sampson AR, Lewis DA Vliv chronické expozice antipsychotickým lékům na velikost mozku před a po fixaci tkáně: srovnání haloperidolu a olanzapinu u opic makaků  )  // Neuropsychofarmakologie : deník. - 2005. - září ( roč. 30 , č. 9 ). - S. 1649-1661 . - doi : 10.1038/sj.npp.1300710 . — PMID 15756305 .
  22. ↑ Healy, Davide. The Creation of Psychopharmacology  (neopr.) . - Cambridge: Harvard University Press , 2004. - ISBN 0-674-01599-1 .
  23. ↑ Zouk H., McGirr A., ​​​​Lebel V., Benkelfat C., Rouleau G., Turecki G. Vliv genetické variace genu receptoru serotoninu 1B na impulzivní agresivní chování a sebevraždu  (anglicky)  // Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. : deník. - 2007. - prosinec ( roč. 144B , č. 8 ). - S. 996-1002 . - doi : 10.1002/ajmg.b.30521 . — PMID 17510950 .
  24. ↑ Meyerhoff DJ, Durazzo TC Protonová magnetická rezonanční spektroskopie u poruch spojených s užíváním alkoholu: potenciální nový endofenotyp?  (neopr.)  // Alkohol. Clin. Exp. Res.. - 2008. - Červenec ( roč. 32 , č. 7 ). - S. 1146-1158 . - doi : 10.1111/j.1530-0277.2008.00695.x . — PMID 18540913 .

Odkazy