Angiotensin konvertující enzym 2

Angiotensin konvertující enzym 2
Dostupné struktury
PNROrtologické vyhledávání: PDBe RCSB
Identifikátory
Symboly ACE2 , ACEH, angiotenzin I konvertující enzym 2, ACE 2
Externí ID OMIM: 300335 MGI: 1917258 HomoloGene: 41448 GeneCards: 59272
Profil exprese RNA


Více informací
ortology
Druhy Člověk Myš
Entrez

59272

70008

Soubor

ENSG00000130234

ENSMUSG00000015405

UniProt

Q9BYF1

Q8R0I0

RefSeq (mRNA)

NM_021804
NM_001371415

NM_001130513
NM_027286

RefSeq (protein)

NP_068576
NP_001358344

NP_001123985
NP_081562

Locus (UCSC) Chr X: 15,56 – 15,6 Mb Chr X: 162,92 – 162,97 Mb
Vyhledávání PubMed [2] [3]
Upravit (člověk)Upravit (myš)

Angiotenzin konvertující enzym 2 (ACE2, ACE2; EC : 3.4.17.23) [1]  je membránový protein , exopeptidáza , katalyzující přeměnu angiotenzinu I na angiotenzin 1-9 [2] a angiotenzinu II na angiotenzin 1-7 [3 ] [4] .

Lidský ACE2 je receptor a buněčný vstupní bod některých koronavirů [1] [5] .

Struktura

Angiotenzin konvertující enzym 2 je metaloenzym obsahující zinek. Skládá se z 805 aminokyselin a má molekulovou hmotnost 92,5 kDa. Obsahuje 7 N - glykosylačních míst. Secernovaná forma se tvoří v důsledku proteolytického štěpení proteázou ADAM17 , jakož i serinovými proteázami TMPRSS2 , TMPRSS11D a HPN/ TMPRSS1 [6] .

Katalytická aktivita

ACE2 katalyzuje následující reakci:

Tkáňová exprese

ACE2 je exprimován ve většině tkání. Protein se nachází hlavně na membránách pneumocytů typu II , enterocytech tenkého střeva , endoteliálních buňkách tepen a žil a buňkách hladkého svalstva ve většině orgánů. Kromě toho byla mRNA pro ACE2 nalezena v buňkách mozkové kůry , striata , hypotalamu a mozkového kmene [7] . Přítomnost ACE2 na mozkových neuronech a gliích činí tyto buňky náchylnými k infekci virem SARS-CoV-2 , což může vést ke ztrátě čichu a rozvoji neurologických deficitů pozorovaných u onemocnění COVID-19 [8] . Ztráta čichu a chuti je pozorována u mnoha pacientů s COVID-19 a je považována za symptomatický rys onemocnění [9] . Americká akademie otolaryngologie považuje tyto poruchy za důležité příznaky COVID-19 [10] .

Funkce

ACE2 je karboxypeptidáza, která přeměňuje angiotenzin I na angiotensin 1-9, nonapeptid s neznámou funkcí, a angiotenzin II na angiotenzin 1-7, který má vazodilatační aktivitu [2] [11] [12] . Dokáže hydrolyzovat apelin-13 a dynorfin-13 s vysokou účinností [12] . Díky přeměně angiotenzinu II může hrát důležitou roli v srdeční funkci [2] [11] . Podílí se na transportu aminokyselin, interaguje s transportérem SL6A19 ve střevě a reguluje jeho transport, expresi na buněčném povrchu a jeho katalytickou aktivitu [13] [14] .

V patologii

Bylo zjištěno, že ACE2 má afinitu k S - glykoproteinům některých koronavirů , včetně virů SARS-CoV [15] a SARS-CoV-2 [16] [17] [18] , a je tak vstupním bodem virus do buňky. Kromě toho se předpokládá, že infekce SARS-CoV-2 může potlačením ACE2 vést k toxické nadměrné akumulaci angiotensinu II a bradykininu [19] , což způsobuje syndrom akutní respirační tísně , plicní edém a myokarditidu [20] [21] .

Mechanismus průběhu COVID-19

Skupina vědců při studiu mechanismů průběhu koronavirového onemocnění upozornila na práci hormonálního systému pro regulaci krevního tlaku ( RAAS ). Vzhledem k tomu, že se koronavirus váže na receptor angiotensinu na buněčném povrchu a zvyšuje syntézu ACE2, vstupujícího do buňky s touto molekulou, způsobuje to významné zvýšení koncentrace bradykininu ( bradykininová bouře ) a kritické komplikace, zejména u hypertoniků užívajících léky . s bradykininem k regulaci krevního tlaku [22] :

  1. nedostatečná vazodilatace = slabost, únava, poruchy srdečního rytmu;
  2. zvýšená vaskulární permeabilita, která vede ke zvýšené migraci imunitních buněk a zvýšenému zánětu, stejně jako k riziku edému [23] ;
  3. zvýšená syntéza kyseliny hyaluronové (včetně v plicích), která spolu s tkáňovým mokem tvoří hydrogel v lumen alveol, což způsobuje problémy s dýcháním a způsobuje neúčinnost mechanické ventilace ;
  4. potenciální zvýšení koncentrace tkáňového aktivátoru plazminogenu se zvýšeným rizikem krvácení;
  5. potenciální zvýšení permeability hematoencefalické bariéry , což způsobuje neurologické příznaky.

Studie uvádí, že vedlejšími účinky ACE inhibitorů jsou ztráta čichu, suchý kašel a únava, zaznamenané u koronavirové infekce [22] .

Akademik V.V. Zverev a kolegové (P.O. Shatunova, A.S. Bykov, O.A. Svitich) po analýze intermolekulárních interakcí zjistili, že SARS-CoV-2 je virulentnější kvůli poklesu volné energie při vazbě na ACE2 (ACE2), který přenáší virus do hostitelská buňka. Detailní studium tohoto enzymu, který je receptorem na povrchu různých tkání lidského těla a za normálních okolností je zodpovědný za přeměnu angiotensinu II na angiotenzin (1-7), vedlo vědce k závěru, že slibný terapeutický směr pro koronavirová infekce může mít vliv na renin-angiotensinový systém. Faktem je, že receptor ACE2 není tkáňově specifický: je široce distribuován v srdci, ledvinách, tenkém střevě, varlatech, štítné žláze a tukové tkáni. Nejenže reguluje krevní tlak, ale také tlumí záněty především v plicní tkáni , podílí se na transportu aminokyselin a podporuje životně důležitou činnost střevního mikrobiomu. Vědci získali předběžné údaje o účinnosti použití inhibitorů a blokátorů ACE2 k léčbě pacientů s koronavirovou infekcí [24] .

Vědci zdůrazňují, že úmrtnost na COVID-19 se zvyšuje ve skupinách starších lidí (nad 70 let) a lidí s chronickými onemocněními (hypertenze, diabetes mellitus, kardiovaskulární poruchy), kteří užívají léky inhibující ACE receptory. Protože ACE2, lokalizovaný na alveolárních epiteliálních buňkách, slouží jako kotransportér SARS-CoV-2 do lidských plicních buněk, je studium tohoto receptoru klíčem k pochopení mechanismu vývoje COVID-19 [24] .

ACE, vakcíny a léčba covidem

Akademik V.V. Zverev , který vysvětlil mechanismus účinku vakcín proti koronaviru a řekl, že by teoreticky měly pomáhat proti všem kmenům, upozornil na riziko blokování ACE2 v důsledku tvorby vakcínou stimulovaných protilátek proti té části viru, která se váže na ACE2 receptor, protože tytéž protilátky mohou interagovat se stejným lidským proteinem. "A tento receptor vůbec není pro virus." Existuje pro velmi důležitý buněčný enzym, který se podílí na normalizaci tlaku,“ zdůraznil akademik. Poznamenal také, že děti mají velmi málo ACE2 receptorů, takže prakticky neonemocní a nemusí se vůbec očkovat: „Takové děti, které zemřou, nemohou být očkovány vůbec ničím a ničím. Jedná se o děti s těžkou „kronikou“, s narušeným zdravím. Takové děti by měly být chráněny a správně s nimi zacházeno“ [25] .

Skupina vědců vedená akademikem Zverevem studovala roli ACE2 v řadě patologických a fyziologických stavů a ​​zjistila, že nedostatek tohoto proteinu může způsobit závažná respirační onemocnění a akutní patologické respirační stavy, a to nejen u koronavirové infekce. Přítomnost ACE2 ve varlatech a varlatech vysvětluje větší náchylnost mužů k COVID-19. Zvýšení rizika úmrtnosti u mužů ve srovnání se ženami a u starších lidí relativně mladých souvisí s věkem a funkčními rysy mechanismů vrozené a adaptivní imunity a schopností SARS-CoV-2 způsobit cytokinovou bouři a imunopatologické poruchy. u pacientů s koronavirovou infekcí [24] .

Naopak u laboratorních myší s masivním plicním edémem, hypoxií , hyalinózou a zánětlivými buněčnými infiltráty se zavedením rekombinantního ACE2 podařilo obnovit plicní tkáň. ACE2 má pozitivní vliv i na nerespirační orgány: zvyšuje kontraktilitu srdce, zabraňuje zánětu ledvin, podílí se na vstřebávání aminokyselin tenkým střevem, reguluje sekreci antimikrobiálních peptidů, které ovlivňují složení střevního mikrobiomu . Koncentrace ACE2 se může zvýšit po ischemické cévní mozkové příhodě, což je kompenzační odpověď na odstranění nadbytku Angl -7 [24] .

Rekombinantní ACE2

Byl vytvořen lidský rekombinantní rozpustný angiotensin-konvertující enzym 2 (hrsACE2), který pod názvem APN01 již prochází druhou fází klinických studií schopnosti léčit zápal plic způsobený koronavirem SARS-CoV-2 . Předpokládá se, že APN01, napodobující lidský ACE2, může působit proti onemocnění dvěma způsoby. Za prvé, virus se váže na rozpustný ACE2/APN01 místo ACE2 na buněčném povrchu, což znamená, že virus již nemůže infikovat buňky. Za druhé, APN01, působící jako ACE2, snižuje škodlivé zánětlivé reakce v plicích a dalších orgánech a chrání je před poškozením [26] [27]

Viz také

Poznámky

  1. ↑ 1 2 Gen: ACE2, angiotenzin I konvertující enzym 2 . Národní centrum pro biotechnologické informace (NCBI) . Americká národní lékařská knihovna (28. února 2020). Staženo 10. května 2020. Archivováno z originálu dne 24. prosince 2014.
  2. ↑ 1 2 3 Donoghue M., Hsieh F., Baronas E., Godbout K., Gosselin M., Stagliano N et al. Nová karboxypeptidáza související s angiotensin konvertujícím enzymem (ACE2) konvertuje angiotenzin I na angiotenzin 1-9  //  Circ Res : deník. - 2000. - Sv. 87 , č. 5 . -P.E1-9 . _ - doi : 10.1161/01.res.87.5.e1 . — PMID 10969042 .
  3. ↑ Keidar S., Kaplan M., Gamliel-Lazarovich A. ACE2 srdce: Od angiotensinu I k angiotenzinu (1-7  )  // Kardiovaskulární výzkum : deník. - 2007. - únor ( roč. 73 , č. 3 ). - str. 463-469 . - doi : 10.1016/j.cardiores.2006.09.006 . — PMID 17049503 .
  4. ↑ Wang W., McKinnie SM, Farhan M., Paul M., McDonald T., McLean B., Llorens-Cortes C., Hazra S., Murray AG, Vederas JC, Oudit GY Angiotensin Converting Enzyme 2 metabolizuje a částečně inaktivuje Pyrapelin-13 and Apelin-17: Physiological Effects in the Cardiovascular System  (anglicky)  // Hypertension : journal. - 2016. - Květen ( díl 68 ). - str. 365-377 . - doi : 10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.06892 . — PMID 27217402 .
  5. ↑ Kasmi Y., Khataby K., Souiri A. Coronaviridae: 100 000 let vzniku a znovuobjevení // Vznikající a znovu se objevující virové patogeny / Ennaji MM. - Elsevier , 2019. - T. Svazek 1: Základní a základní virologické aspekty lidských, živočišných a rostlinných patogenů. - S. 135. - ISBN 978-0-12-819400-3 .
  6. ↑ Lambert DW, Yarski M., Warner FJ, Thornhill P., Parkin ET, Smith AI et al. Tumor nekrotizující faktor-alfa konvertáza (ADAM17) zprostředkovává regulované uvolňování ektodomény receptoru koronaviru těžkého akutního respiračního syndromu (SARS-CoV), angiotensin-konvertujícího enzymu-2 (ACE2)  (anglicky)  // J Biol Chem  : journal. - 2005. - Sv. 280 , č.p. 34 . - S. 30113-30119 . - doi : 10.1074/jbc.M505111200 . — PMID 15983030 .
  7. ↑ Kabbani, Nadine; Olds, James L. Infikuje COVID19 mozek? Pokud ano, kuřáci mohou být vystaveni vyššímu riziku  //  Molekulární farmakologie : deník. - 2020. - 1. dubna ( roč. 97 , č. 5 ). - str. 351-353 . - doi : 10.1124/molpharm.120.000014 . — PMID 32238438 .
  8. ↑ Baig A.M. Neurologické projevy u COVID-19 způsobené SARS-CoV-2 . CNS Neurosci Ther. 2020;26(5):499-501. doi:10.1111/cns.13372
  9. ↑ Baig AM, Khaleeq A, Ali U, Syeda H. Důkazy viru COVID-19 zacíleného na CNS: Distribuce ve tkáních, interakce hostitel-vir a navrhované neurotropní mechanismy. ACS Chem Neurosci. 2020;11(7):995-998. doi:10.1021/acschemneuro.0c00122
  10. ↑ Coronavirus Disease 2019: Resources | Americká akademie otolaryngologie-chirurgie hlavy a krku (nedostupný odkaz) . Entnet.org. Získáno 4. května 2020. Archivováno z originálu dne 24. března 2020. 
  11. ↑ 1 2 Tipnis SR, Hooper NM, Hyde R., Karran E., Christie G., Turner AJ Lidský homolog enzymu konvertujícího angiotenzin. Klonování a funkční exprese jako karboxypeptidáza necitlivá na captopril  (anglicky)  // J Biol Chem  : journal. - 2000. - Sv. 275 , č.p. 43 . - str. 33238-33243 . - doi : 10.1074/jbc.M002615200 . — PMID 10924499 .
  12. ↑ 1 2 Vickers C., Hales P., Kaushik V., Dick L., Gavin J., Tang J et al. Hydrolýza biologických peptidů karboxypeptidázou související s lidským angiotensin-konvertujícím enzymem  (anglicky)  // J Biol Chem  : journal. - 2002. - Sv. 277 , č.p. 17 . - S. 14838-14843 . - doi : 10.1074/jbc.M200581200 . — PMID 11815627 .
  13. ↑ Kowalczuk S., Bröer A., ​​​​Tietze N., Vanslambrouck JM, Rasko JE, Bröer S. Proteinový komplex v membráně kartáčového lemu vysvětluje alelu Hartnupovy poruchy  //  The FASEB Journal : deník. — Federace amerických společností pro experimentální biologii, 2008. - Sv. 22 , č. 8 . - str. 2880-2887 . - doi : 10.1096/fj.08-107300 . — PMID 18424768 .
  14. ↑ Camargo SM, Singer D., Makrides V., Huggel K., Pos KM, Wagner CA et al. Partneři tkáňově specifických aminokyselinových transportérů ACE2 a collectrin odlišně interagují s hartnupovými mutacemi  (anglicky)  // Gastroenterology: journal. - 2009. - Sv. 136 , č. 3 . - S. 872-882 . - doi : 10.1053/j.gastro.2008.10.055 . — PMID 19185582 .
  15. ↑ Kuba K., Imai Y., Rao S., Gao H., Guo F., Guan B., Huan Y., Yang P., Zhang Y., Deng W., Bao L., Zhang B., Liu G., Wang Z., Chappell M., Liu Y., Zheng D., Leibbrandt A., Wada T., Slutsky AS, Liu D., Qin C., Jiang C., Penninger JM Zásadní úloha konverze angiotenzinu enzym 2 (ACE2) při poškození plic vyvolaném koronavirem SARS  (anglicky)  // Nature Medicine  : journal. - 2005. - Srpen ( roč. 11 , č. 8 ). - str. 875-879 . - doi : 10,1038/nm1267 . — PMID 16007097 .
  16. ↑ Letko, Michael; Munster, Vincent. Funkční hodnocení buněčného vstupu a využití receptorů pro B β-koronaviry linie, včetně 2019-nCoV  //  bioRxiv: časopis. - 2020. - 22. ledna. — S. 2020.01.22.915660 . - doi : 10.1101/2020.01.22.915660 .
  17. ↑ Gralinski, Lisa E.; Menachery, Vineet D. Návrat koronaviru: 2019-nCoV  // Viry. - 2020. - T. 12 , č. 2 . - S. 135 . - doi : 10.3390/v12020135 .
  18. ↑ Ou X., Liu Y., Lei X., Li P., Mi D., Ren L. a kol. Charakterizace vrcholového glykoproteinu SARS-CoV-2 při vstupu viru a jeho imunitní zkřížená reaktivita se SARS-CoV  // Nature Communications  : časopis  . - Nature Publishing Group , 2020. - Sv. 11 , č. 1 . — S. 1620 . - doi : 10.1038/s41467-020-15562-9 . — PMID 32221306 .
  19. ↑ van de Veerdonk, F.; Netea, M.G.; van Deuren, M.; van der Meer, JW; de Mast, Q.; Bruggemann, RJ; van der Hoeven, H. Kinins a cytokiny v COVID-19: Komplexní patofyziologický přístup. Předtisky 2020, 2020040023 (doi: 10.20944/preprinty202004.0023.v1). [1] Archivováno 8. dubna 2020 na Wayback Machine 
  20. ↑ Hanff, TC, Harhay, MO, Brown, TS, Cohen, JB a Mohareb, AM (2020). Existuje souvislost mezi úmrtností na COVID-19 a systémem renin-angiotenzin – výzva k epidemiologickému vyšetřování? Klinická infekční onemocnění. PMID 32215613 doi : 10.1093/cid/ciaa329
  21. ↑ Cheng, H., Wang, Y., & Wang, GQ (2020). Orgánově ochranný účinek enzymu konvertujícího angiotenzin 2 a jeho vliv na prognózu COVID-19. Journal of Medical Virology. PMID 32221983 doi : 10.1002/jmv.25785
  22. ↑ 1 2 Šachmatova, O.O. Bradykininová bouře: nové aspekty v patogenezi COVID-19 . cardioweb.ru . NÁRODNÍ KARDIOLOGICKÉ CENTRUM LÉKAŘSKÉHO VÝZKUMU Ministerstva zdravotnictví Ruské federace. Získáno 23. listopadu 2020. Archivováno z originálu dne 30. listopadu 2020.
  23. ↑ Huamin Henry Li. Angioedema: Practice Essentials, Background, Pathophysiology  (anglicky)  // MedScape. — 2018-09-04. Archivováno 19. listopadu 2020.
  24. ↑ 1 2 3 4 Polina Olegovna Šatunova, Anatolij Sergejevič Bykov, Oksana Anatoljevna Svitich, Vitalij Vasiljevič Zverev. Angiotensin-konvertující enzym 2. Přístupy k patogenetické terapii COVID-19  // Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology. — 2020-09-02. - T. 97 , č.p. 4 . — S. 339–345 . — ISSN 2686-7613 . - doi : 10.36233/0372-9311-2020-97-4-6 . Archivováno z originálu 22. prosince 2021.
  25. ↑ Ruslan Davletšin. "Říkají, že všichni očkovaní zemřou": Akademik Ruské akademie věd Zverev - on vakcíny, buněčná paměť a mutace . Večerní Moskva (9. listopadu 2021). Získáno 22. prosince 2021. Archivováno z originálu dne 22. prosince 2021.
  26. ↑ Zahájena 2. fáze klinického hodnocení APN01 pro léčbu COVID-19 . Staženo 4. dubna 2020. Archivováno z originálu 7. dubna 2020.
  27. ↑ Léčba COVID-19 podle APN01

Literatura