Neuregulin-1 ( Eng. Neuregulin 1 ; NRG1 ) je protein charakterizovaný množstvím izoforem a funkcí vykonávaných v těle. Struktura proteinu je určena stejnojmenným genem (NRG1), umístěným na 8. chromozomu. Kromě neuregulinu-1 existují proteiny neuregulin-2 , neuregulin-3 a neuregulin-4 kódované geny NRG2 , NRG3 a NRG4 a sjednocené v rodině neuregulinů . Izoformy neuregulinu-1 jsou nejvíce studovanými a nejpočetnějšími proteiny této rodiny. Vykonávají mnoho funkcí během embryogeneze , účastní se vývoje srdce, diferenciace Schwannových buněk a oligodendrocytů a dalších procesů vývoje neuronů; podílejí se také na tvorbě neuromuskulárních spojení . [1] Neuregulin-1 byl navržen k ochraně mozku před následky mrtvice , stejně jako pravděpodobné spojení genu NRG1 s rozvojem schizofrenie. [2] Neuregulin-1 aktivuje rodinu receptorů ErbB .
Neuregulin-1 vděčí za svou rozmanitost izoforem alternativnímu sestřihu RNA . Do roku 2004 bylo známo 6 typů proteinů, číslovaných římskými číslicemi od I do VI. První tři typy neuroregulinů mají svá vlastní jména:
Zbývající tři typy byly identifikovány v roce 2004 a nemají svá vlastní jména. [3]
Protoonkogen NEU/ERBB2 kóduje syntézu molekuly úzce spojené s receptorem epidermálního růstového faktoru ( EGFR ). NEU byl původně identifikován jako dominantní transformující gen v nádorech periferního nervového systému způsobený transplacentární expozicí krysích embryí N-ethylnitrosylmočovině. Období náchylnosti NEU ke karcinogenezi, které připadá na polovinu těhotenství, se shodovalo s obdobím exprese tohoto genu v nervovém systému, což naznačovalo existenci endogenního ligandu, který NEU v určité fázi vývoje aktivuje. Tento ligand, nazývaný heregulin (aka typ I NRG1), 44 kilodalton a (kDa) glykoprotein, byl popsán Holmesem a kol. v roce 1992. [4] Byly objeveny sestřihové varianty heregulinového proteinu, nazývané „beta-hereguliny“. V roce 1997 Meyer et al poznamenali, že alternativní sestřih genu NRG1 vede ke třem hlavním izoformám proteinu neuregulinu s odlišnými doménovými strukturami. [5] Bylo zjištěno, že všechny neureguliny mají doménu podobnou EGF .
V roce 2004 bylo identifikováno 10 nových sestřihových variant NRG1 v komplementárních analýzách DNA dospělých a fetálních lidských mozkových tkání. [3] Tři z objevených proteinů s původními N-koncemi byly pojmenovány NRG1 Typ IV, NRG1 Typ V, NRG1 Typ VI.
Do listopadu 2005 bylo publikováno 13 studií spojujících 6 jednonukleotidových polymorfismů genu NRG1 s rizikem rozvoje schizofrenie. Metaanalýza těchto studií potvrdila asociaci genu s onemocněním. [2]
Existují silné důkazy, že NRG1 je pouze jedním z mnoha genů zapojených do patogeneze schizofrenie . [2] [6] Haplotyp deCODE (islandský) spojený se zvýšeným rizikem onemocnění identifikovali Stefanson et al. v roce 2002 na 5' konci genové sekvence. [7] V roce 2006 byla nalezena souvislost mezi alelou deCODE SNP8NRG243177 obsaženou v haplotypu a zvýšenou expresí proteinu neuregulinu-1 typu 4 (typ IV NRG1) v mozkových tkáních pacientů se schizofrenií. [8] [9]
V jedné studii s 2243 zdravými rekruty byly dva polymorfismy genu NRG1 spojeny se sníženým výkonem při hladkém sledování pohybujících se objektů. [10] Porucha pohybu očí při sledování pohybujících se objektů je jedním z domnělých endofenotypů schizofrenie. Je velmi pravděpodobné, že tento protein je spojen s růstem neuronových synaptických spojení.
| Převod buněčného signálu : Nervová tkáň : Neurotrofiny | |
|---|---|
| Ligandy Trk | |
| rodina GDNF |
|
| jiný |
|