Antagonisté NMDA receptoru

Aktuální verze stránky ještě nebyla zkontrolována zkušenými přispěvateli a může se výrazně lišit od verze recenzované 3. října 2017; kontroly vyžadují 11 úprav .

Antagonisté NMDA receptoru nebo antagonisté NMDA (někdy „antagonisté NMDA“) jsou třídou anestetik , která inhibují účinek N-methyl-D-aspartátového (NMDA) receptoru . Antagonisté NMDA se často používají k anestezii zvířat, méně často u lidí, u kterých způsobují stav tzv. disociativní anestezie . Studie na hlodavcích ukazují, že antagonisté NMDA, jsou-li nadměrně používáni, mohou způsobit specifické poškození mozku  - takzvané " Olneyho léze ", avšak neexistují žádné publikované údaje o závažnosti této patologie u primátů .

Někteří antagonisté NMDA, jako je ketamin , dextromethorfan a fencyklidin , si získali oblibu mezi uživateli drog díky svým halucinogenním vlastnostem. Když se používají pro účely potěšení a nových pocitů, jsou klasifikovány jako disociativní . Při nízkých subanestetických dávkách mají mírný stimulační účinek, při vyšších dávkách následuje disociace a halucinace [1] .

Aplikace a akce

Disociativní anestezie vyvolaná antagonisty NMDA je charakterizována katalepsií , amnézií a analgezií . [2] Ketamin a jiní antagonisté NMDA se nejčastěji kombinují s diazepamem pro anestezii v kosmetické a rekonstrukční plastické chirurgii [ 3] a v chirurgii popálenin . [4] Ketamin je lékem první volby při urgentní chirurgii , když je pacientova anamnéza nejasná, protože je méně respirační a oběhový než jiná anestetika. [5] Dextromethorfan je široce používán jako antitusikum . [6]

Potlačení funkce NMDA receptoru způsobuje řadu negativních symptomů. Slábnutí jeho aktivity s věkem tedy může částečně určovat zhoršování paměti ve stáří. [7] Schizofrenie je také spojována s nepravidelnou aktivací NMDA receptoru v rámci „ glutamátové hypotézy “ [8] zaměřené na vysvětlení některých klinických nálezů a patologických projevů nemoci. [9] Spekulace o možné souvislosti mezi schizofrenií a hypofunkcí NMDA vyplynuly ze studie narkomanů, kteří počátkem 80. let konzumovali antagonistu NMDA „ andělský prach “ , [10] i když jeho psychotomimetický účinek nemusí být omezen na účinek na NMDA receptor. [11] Endogenní antagonista NMDA je také kyselina kynurenová , jejíž zvýšení hladin je hypoteticky spojeno se zhoršujícími se symptomy schizofrenie. [12] Antagonisté NMDA receptoru způsobují poruchy podobné výše uvedeným a při jejich nadměrném užívání nebo dlouhodobém užívání dochází k „psychotomimickým“ účinkům, které připomínají psychózu u schizofrenie . [13] Zejména halucinace, paranoidní bludy , zmatenost, rozptýlení, neklid, změny nálad, noční můry, [14] katatonie , [15] ataxie , [16] anestezie, [17] snížená schopnost učení a zhoršení paměti . [18] U zvířat dlouhodobé užívání antagonistů NMDA snižuje expresi parvalbuminu a GABA-syntetizujícího enzymu GAD67 , což je v souladu se změnami nalezenými posmrtně v mozcích lidí se schizofrenií. [19]

Antagonisté NMDA jsou metabolizováni v játrech [20] [21] a jejich časté užívání může vyvolat toleranci, protože játra časem urychlí odstraňování účinných látek z oběhu. [22]

Neurotoxicita

Antagonisté NMDA mohou způsobit vážné poškození mozku v oblastech, jako je cingulární kůra a retrospleniální kůra . Experimentální antagonista NMDA MK-801 způsobuje vakuolizaci neuronů u hlodavců , která se vyvine v nevratné poškození, „ Olneyho léze “ [23] [24] . Bylo zjištěno, že četná činidla snižují riziko neurotoxicity s antagonisty NMDA. Předpokládá se, že centrálně působící alfa-2 agonisté, jako je klonidin a guanfacin , mají nejkonkrétnější vliv na etiologii toxického procesu. Neurotoxicitu antagonistů NMDA receptorů mohou snížit i další léky, které působí na různé neurotransmiterové systémy – jsou to anticholinergika , diazepam , barbituráty [25] , ethanol [26] , agonisté serotoninového 5-HT2A receptoru [27] a muscimol [28 ] .

Možné působení proti excitotoxicitě

Toxicita při přebuzení neuronů nebo excitotoxicita do značné míry souvisí s aktivitou NMDA receptorů , a proto vědci doufali v použití antagonistů v boji proti excitotoxicitě u poranění mozku, mrtvice , neurodegenerativních onemocnění , jako je Alzheimerova choroba , Parkinsonova choroba , Huntingtonova choroba. . Riziko vzniku Olneyho lézí je vyváženo, [29] i když existují důkazy, že se u lidí nevyskytují, a také bylo úspěšně zahájeno hledání prostředků, jak této komplikaci předejít. [28] [26] Nežádoucí vedlejší účinky vedly k selhání většiny klinických studií antagonistů NMDA, protože receptor hraje důležitou roli ve fungování glutamátergního systému. [30] Zásah do normálního fungování mozku může také vysvětlit smrt neuronů, někdy zaznamenanou při použití antagonistů. [31]

Mechanismus účinku

NMDAR je ionotropní receptor, který přenáší elektrické signály z neuronu na neuron v mozku a míše . Pro přenos signálu musí být receptorový kanál otevřený. K otevření kanálu jsou zapotřebí ligandy: glutamát a glycin . Otevřením kanálu a současným navázáním na glycin a glutamát se říká, že NMDA receptor je "aktivován".

Antagonisté vazbou na alosterická místa na proteinech , které tvoří receptor , uzavřou iontový kanál a inhibují jeho aktivitu. Celkem se rozlišují čtyři kategorie antagonistů:

konkurenční blokuje vazebné místo receptoru glutamátem, antagonisté glycinu blokuje glycinové místo, nekompetitivní alosterické antagonisty vazba na alosterická místa nekompetitivní přímo působící antagonisté blokování samotného iontového kanálu .

Příklady antagonistů NMDA

Nekonkurenční přímo působící (blokátory iontových kanálů):

Nekompetitivní alosteričtí antagonisté:

Antagonisté glycinu:

Konkurenční antagonisté:

Viz také

Poznámky

  1. ↑ Lim D. Psychedelické účinky a závislost související s ketaminem  (anglicky)  // Singapore Med J : journal. - 2003. - Sv. 44 , č. 1 . - str. 31-4 . — PMID 12762561 .
  2. ↑ Pender J. Disociativní  anestezie  // JAMA . - 1971. - Sv. 215 , č.p. 7 . - S. 1126-1130 . doi : 10.1001 / jama.215.7.1126 . — PMID 5107596 .
  3. ↑ Ersek R. Disociativní anestezie z důvodu bezpečnosti: ketamin a diazepam – 35letá osobní zkušenost  //  Plast Reconstr Surg : deník. - 2004. - Sv. 113 , č. 7 . - S. 1955-1959 . — PMID 15253183 .
  4. ↑ Ceber M., Salihoglu T. Ketamin může být první volbou pro anestezii u popálených pacientů  (anglicky)  // J Burn Care Res : journal. — Sv. 27 , č. 5 . - str. 760-762 . — PMID 16998413 .
  5. ↑ Heshmati F., Zeinali M., Noroozinia H., Abbacivash R., Mahoori A. Použití ketaminu u těžkého astmatického stavu na jednotce intenzivní péče  //  Iran J Allergy Asthma Immunol : journal. - 2003. - Sv. 2 , ne. 4 . - S. 175-180 . — PMID 17301376 .
  6. ↑ Equinozzi R., Robuschi M. Komparativní účinnost a snášenlivost folkodinu a dextromethorfanu při léčbě pacientů s akutním neproduktivním kašlem: Randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie  //  Treat Respir Med: časopis. - 2006. - Sv. 5 , č. 6 . - str. 509-513 . - doi : 10.2165/00151829-200605060-00014 . — PMID 17154678 .
  7. ↑ Nováček, JW; Regulace paměti a chování u lidí  Krystal JH NMDA receptorem (anglicky)  // Hippocampus : journal. - 2001. - Sv. 11 , č. 5 . - str. 529-542 . — PMID 11732706 .
  8. ↑ Bita Moghaddam. Glutamátová hypotéza schizofrenie . Fórum pro výzkum schizofrenie (2005). Archivováno z originálu 27. června 2012. . Překlad: Bita Moghaddam. Glutamátová hypotéza schizofrenie (odkaz není k dispozici) . Archivováno z originálu 31. ledna 2010. 
  9. ↑ Lipina, T; Labrie V., Weiner I., Roder J. Modulátory glycinového místa na NMDA receptorech, D-serin a ALX 5407, vykazují podobné příznivé účinky jako klozapin u myších modelů  schizofrenie //  Psychopharmacology : deník. - Springer , 2005. - Sv. 179 , č.p. 1 . - str. 54-67 . — PMID 15759151 .
  10. ↑ Rozhovor s Dr. Javitt o výzkumu glycinu a schizofrenie  . schizophrenia.com (květen 2005). Archivováno z originálu 27. června 2012. Překlad: Rozhovor s Danem Javittem o výzkumu glycinu a schizofrenie . Archivováno z originálu 27. června 2012.
  11. ↑ Hodnocení NMDA receptorových modelů schizofrenie: rozdíly v behaviorálních účincích subchronického PCP a MK-801. Seillier A, Giuffrida A. Behav Brain Res. 7. prosince 2009;204(2):410-5. Epub 2009 14. února PMID 19716985
  12. ↑ Erhardt S., Schwieler L., Nilsson L., Linderholm K., Engberg G.  The kynurenic acid hypothesis of schizophrenia  // Physiology & Behavior : deník. - Elsevier , 2007. - Září ( roč. 92 , č. 1-2 ). - S. 203-209 . - doi : 10.1016/j.physbeh.2007.05.025 . — PMID 17573079 .
  13. ↑ Pomarol-Clotet E., Honey GD, Murray GK, Corlett PR, Absalom AR, Lee M., McKenna PJ, Bullmore ET, Fletcher PC Psychologické účinky ketaminu u zdravých dobrovolníků. Fenomenologická studie  (anglicky)  // British Journal of Psychiatry  : journal. – Royal College of Psychiatrists, 2006. - srpen ( sv. 189 ). - S. 173-179 . - doi : 10.1192/bjp.bp.105.015263 . — PMID 16880489 .
  14. ↑ Muir, KW; Lees KR Klinické zkušenosti s antagonisty excitačních aminokyselin  //  Cévní mozková příhoda : deník. Lippincott Williams & Wilkins, 1995. - Sv. 26 , č. 3 . - str. 503-513 .
  15. ↑ Aarts, MM; Tymianski M. Nová léčba excitotoxicity: cílené narušení intracelulární signalizace z glutamátových receptorů  //  Biochemical Pharmacology : journal. - 2003. - Sv. 66 , č. 6 . - S. 877-886 . — PMID 12963474 .
  16. ↑ 1 2 Kim AH, Kerchner GA a Choi DW. (2002). "Blokování excitotoxicity". Při neuroprotekci CNS . Marcoux FW a Choi DW, editoři. Springer, New York. Strany 3-36.
  17. ↑ Kristensen, JD; Svensson B. a Gordh T Jr. Antagonista NMDA-receptoru CPP odstraňuje neurogenní 'navíjecí bolest' po intratekálním podání u lidí  //  Pain: journal. - 1992. - Sv. 51 , č. 2 . - str. 249-253 . — PMID 1484720 .
  18. ↑ Rockstroh, S; Emre M., Tarral A. a Pokorny R. Účinky nového antagonisty NMDA-receptoru SDZ EAA 494 na paměť a pozornost u lidí  (anglicky)  // Psychopharmacology : deník. - Springer , 1996. - Sv. 124 , č. 3 . - str. 261-266 . — PMID 8740048 .
  19. ↑ Behrens MM, Ali SS, Dao DN, Lucero J., Shekhtman G., Quick KL, Dugan LL Ketaminem indukovaná ztráta fenotypu rychle rostoucích interneuronů je zprostředkována NADPH-oxidázou  //  [[Science ( journal)|Science ]] : deník. - 2007. - prosinec ( roč. 318 , č. 5856 ). - S. 1645-1647 . - doi : 10.1126/science.1148045 . — PMID 18063801 .
  20. ↑ Chia YY, Liu K., Chow LH, Lee TY Předoperační podání intravenózního dextromethorfanu snižuje pooperační spotřebu morfinu   // Anesth . Analg. : deník. - 1999. - Sv. 89 , č. 3 . - str. 748-752 . — PMID 10475318 .
  21. ↑ Kharasch ED, Labroo R.  Metabolismus stereoizomerů ketaminu lidskými jaterními mikrozomy  // Anesteziologie. Lippincott Williams & Wilkins, 1992. - Sv. 77 , č. 6 . - S. 1201-1207 . — PMID 1466470 .
  22. ↑ Livingston A., Waterman AE Vývoj tolerance ke ketaminu u potkanů ​​a význam jaterního metabolismu   // Br . J Pharmacol. : deník. - 1978. - Sv. 64 , č. 1 . - S. 63-9 . — PMID 698482 .
  23. ↑ Olney J., Labruyere J., Price M. Patologické změny vyvolané v cerebrokortikálních neuronech fencyklidinem a příbuznými léky  //  Science : journal. - 1989. - Sv. 244 , č.p. 4910 . - S. 1360-1362 . - doi : 10.1126/science.2660263 . — PMID 2660263 .
  24. ↑ Hargreaves R., Hill R., Iversen L. Neuroprotektivní antagonisté NMDA: spor o jejich potenciál pro nepříznivé účinky na kortikální neuronální morfologii   // Acta Neurochir Suppl (Wien): časopis . — Sv. 60 . - S. 15-9 . — PMID 7976530 .
  25. ↑ Olney J., Labruyere J., Wang G., Wozniak D., Price M., Sesma M. Neurotoxicita antagonisty NMDA: mechanismus a prevence  //  Science : journal. - 1991. - Sv. 254 , č.p. 5037 . - S. 1515-1518 . - doi : 10.1126/science.1835799 . — PMID 1835799 .
  26. ↑ 1 2 Farber, NB V dospělém CNS ethanol spíše zabraňuje neurotoxicitě vyvolané antagonistou NMDA, než aby ji vyvolával.  (anglicky)  : journal. - 2004. - PMID 15518643 .
  27. ↑ Farber N., Hanslick J., Kirby C., McWilliams L., Olney J. Serotonergní látky, které aktivují 5HT2A receptory, zabraňují neurotoxicitě antagonistů NMDA  //  Neuropsychopharmacology : deník. - Nature Publishing Group , 1998. - Sv. 18 , č. 1 . - str. 57-62 . - doi : 10.1016/S0893-133X(97)00127-9 . — PMID 9408919 .
  28. ↑ 1 2 Farber, NB Muscimol zabraňuje neurotoxicitě antagonisty NMDA aktivací receptorů GABAA v několika oblastech mozku.  (anglicky)  : journal. - 2003. - PMID 14642834 .
  29. ↑ Maas, AI Neuroprotektivní látky při traumatickém poranění mozku  (neopr.)  // Odborný názor na vyšetřovací léky. - 2001. - T. 10 , č. 4 . - S. 753-767 . — PMID 11281824 .
  30. ↑ Chen, H. S.; Lipton SA Chemická biologie klinicky tolerovaných antagonistů NMDA receptorů  (anglicky)  // Journal of Neurochemistry : deník. — Sv. 97 , č. 6 . - S. 1611-1126 . — PMID 16805772 .
  31. ↑ Gardoni, F; Di Luca M. Nové cíle pro farmakologickou intervenci v glutamátergické synapsi  (anglicky)  // European Journal of Pharmacology : deník. - 2006. - Sv. 545 , č.p. 1 . - str. 2-10 . — PMID 16831414 .
  32. ↑ Účinky antagonismu N-methyl-D-aspartátového (NMDA)-receptoru na hyperalgezii, užívání opioidů a bolest po radikální  prostatektomii . University Health Network, Toronto (září 2005). Archivováno z originálu 27. června 2012.
  33. ↑ Amantadin . informace o drogách . Medline Plus. Archivováno z originálu 27. června 2012. Zpřístupněno 29. května 2007
  34. ↑ 1 2 Wong BY, Coulter DA, Choi DW, Prince DA Dextrorfan a dextromethorfan, běžná antitusika, jsou antiepileptika a antagonizují N-methyl-D-aspartát v řezech mozku   // Neurosci . Lett. : deník. - 1988. - Sv. 85 , č. 2 . - str. 261-266 . — PMID 2897648 .
  35. ↑ 1 2 3 Zákon o kontrolovaných látkách  (anglicky)  (odkaz není k dispozici) . US Drug Enforcement Administration (DEA) (29. května 2007). Archivováno z originálu 28. října 2004.
  36. ↑ Popik P, Layer RT, Skolnick P (1994): "Předpokládané anti-návykové léčivo ibogain je kompetitivním inhibitorem vazby [3H]MK-801 na komplex receptoru NMDA." Psychofarmakologie (Berl), 114(4), 672-4. abstraktní .
  37. ↑ Harrison N., Simmonds M. Kvantitativní studie některých antagonistů N-methyl D-aspartátu v řezech krysí mozkové kůry  //  Br J Pharmacol : deník. - 1985. - Sv. 84 , č. 2 . - str. 381-391 . — PMID 2858237 .
  38. ↑ Grasshoff C., Drexler B., Rudolph U., Antkowiak B. Anestetika: propojení molekulárních účinků s klinickými účinky   // Curr . Pharm. Des. : deník. - 2006. - Sv. 12 , č. 28 . - str. 3665-3679 . — PMID 17073666 .
  39. ↑ Hugon J. ALS terapie  : cíle pro budoucnost  // Neurologie. — Wolters Kluwer, 1996. - Sv. 47 , č. 6 Pružný 4 . - P.S251-4 . — PMID 8959997 .
  40. ↑ Robinson, D.M.; Keating GM Memantine: přehled jeho použití u Alzheimerovy  choroby //  Drugs : deník. - Adis International , 2006. - Sv. 66 , č. 11 . - S. 1515-1534 . — PMID 16906789 .
  41. ↑ Chawla, PS; Kochar MS Co je nového v klinické farmakologii a terapii  (anglicky)  // WMJ : journal. - 2006. - Sv. 105 , č. 3 . - str. 24-29 . — PMID 16749321 .
  42. ↑ Fix AS, Horn JW, Wightman KA a kol . Neuronální vakuolizace a nekróza vyvolaná nekompetitivním antagonistou N-methyl-D-aspartátu (NMDA) MK(+)801 (dizocilpin maleát): světelné a elektronové mikroskopické hodnocení retrospleniálního kortexu potkana  (anglicky)  // Exp. Neurol. : deník. - 1993. - Sv. 123 , č. 2 . - S. 204-215 . - doi : 10.1006/exnr.1993.1153 . — PMID 8405286 .
  43. ↑ Muir, KW Terapeutické přístupy založené na glutamátu: klinické studie s antagonisty NMDA  //  Current Opinion in Pharmacology: journal. — Elsevier , 2005. — Sv. 6 , č. 1 . - str. 53-60 . — PMID 16359918 .
  44. ↑ Nadler V, Mechoulam R, Sokolovsky M. Nepsychotropní kanabinoid (+)-(3S,4S)-7-hydroxy-delta 6-tetrahydrokanabinol 1,1-dimethylheptyl (HU-211) zeslabuje N-methyl-D- aspartátovým receptorem zprostředkovaná neurotoxicita v primárních kulturách předního mozku krys. Neurovědní dopisy . 12. listopadu 1993;162(1-2):43-5. PMID 8121633
  45. ↑ Hartley DM, Monyer H., Colamarino SA, Choi DW 7-Chlorkynurenát blokuje neurotoxicitu zprostředkovanou NMDA receptorem v myší kortikální kultuře  //  Eur J Neurosci : deník. - 1990. - Sv. 2 , ne. 4 . - str. 291-295 . - doi : 10.1111/j.1460-9568.1990.tb00420.x . — PMID 12106035 .
  46. ↑ Frankiewicz T., Pilc A., Parsons C. Diferenciální účinky antagonistů NMDA-receptorů na dlouhodobou potenciaci a hypoxickou/hypoglykemickou excitotoxicitu v hipokampálních řezech  (anglicky)  // Neuropharmacology : journal. - 2000. - Sv. 39 , č. 4 . - S. 631-642 . - doi : 10.1016/S0028-3908(99)00168-9 . — PMID 10728884 .
  47. ↑ Khan MJ, Seidman MD, Quirk WS, Shivapuja BG Účinky kyseliny kynurenové jako antagonisty glutamátového receptoru u morčete  //  Evropské archivy otorinolaryngologie : oficiální časopis Evropské federace otorino-laryngologických společností ( EUFOS): přidružený k Německé společnosti pro oto-rhino-laryngologii - chirurgie hlavy a krku: časopis. - 2000. - Sv. 257 , č.p. 4 . - S. 177-181 . — PMID 10867830 .
  48. ↑ Prous Science: Molekula měsíce (leden 2005). Archivováno z originálu 27. června 2012.
  49. ↑ van den Bos R., Charria Ortiz G., Cools A. Injekce NMDA-antagonisty kyseliny D-2-amino-7-fosfonoheptanové (AP-7) do nucleus accumbens krys zesilují přepínání mezi chováním zaměřeným na podněty v postup plaveckého testu  //  Behav Brain Res : deník. - 1992. - Sv. 48 , č. 2 . - S. 165-170 . - doi : 10.1016/S0166-4328(05)80153-6 . — PMID 1535501 .
  50. ↑ Abizaid A., Liu Z., Andrews Z., Shanabrough M., Borok E., Elsworth J., Roth R., Sleeman M., Picciotto M., Tschöp M., Gao X., Horvath T. Ghrelin moduluje aktivita a organizace synaptického vstupu dopaminových neuronů středního mozku při podpoře chuti k jídlu  // J Clin  Invest : deník. - 2006. - Sv. 116 , č. 12 . - str. 3229-3239 . - doi : 10.1172/JCI29867 . — PMID 17060947 .
  51. ↑ Eblen F., Löschmann P., Wüllner U., Turski L., Kloggether T. Účinky 7-nitroindazolu, NG-nitro-L-argininu a D-CPPenu na posturální třes vyvolaný harmalinem, N-methyl-D -aspartátem indukované záchvaty a lisuridem indukované rotace u potkanů ​​s nigrálními 6-hydroxydopaminovými lézemi  (anglicky)  // Eur J Pharmacol : deník. - 1996. - Sv. 299 , č.p. 1-3 . - S. 9-16 . - doi : 10.1016/0014-2999(95)00795-4 . — PMID 8901001 .