Faktory vyvolané hypoxií

Hypoxia- inducible factor , také HIF (zkráceně z anglického  Hypoxia-inducible factor ) jsou skupinou transkripčních faktorů , které reagují na snížení množství kyslíku v buňkách nebo na hypoxii [1] [2] .

Struktura

Většina, ne-li všechny, aerobní žijící druhy exprimují vysoce konzervovaný transkripční komplex HIF-1, což je heterodimer složený z alfa a beta podjednotek, přičemž poslední jmenovaný je konstitutivně exprimovaný nukleární translokátor receptoru AHR ( ARNT ) [3] [4] . HIF-1 patří do podrodiny PER-ARNT-SIM (PAS) základní rodiny transkripčních faktorů založených na motivu helix-loop-helix ( bHLH ). Podjednotky alfa a beta jsou strukturálně podobné a obě obsahují následující domény [5] [6] [7] :

Hypoxií indukovaný faktor-1

Struktura komplexu HIF-la-pVHL-ElonginB-ElonginC. [osm]
Identifikátory
Symbol HIF-1
Pfam PF11413
Dostupné proteinové struktury
Pfam struktur
PNR RCSB PNR ; PDBe ; PDBj
PDB součet 3D model
HIF-la C-terminální transaktivační oblast

Struktura HIF-la . [9]
Identifikátory
Symbol HIF-1a_CTAD
Pfam PF08778
Interpro IPR014887
SCOP 1l3e
NADRODINĚ 1l3e
Dostupné proteinové struktury
Pfam struktur
PNR RCSB PNR ; PDBe ; PDBj
PDB součet 3D model

Rodinní příslušníci

V tabulce jsou uvedeni členové lidské rodiny HIF:

titul gen protein
HIF-1a HIF1A Hypoxií indukovatelný faktor 1 , alfa podjednotka
HIF-lp ARNT Jaderný translokátor AHR
HIF-2a EPAS1 Endoteliální protein domény PAS1
HIF-2p ARNT2 Nukleární translokátor 2 AHR receptor
HIF-3a HIF3A Hypoxií indukovatelný faktor 3 , alfa podjednotka
HIF-3p ARNTL Nukleární translokátor 3 AHR receptor

Provedené funkce

Signální kaskáda HIF zprostředkovává účinky hypoxie, stavu nízké koncentrace kyslíku, který ovlivňuje buňku. Hypoxie často brání diferenciaci buněk . Hypoxie však podporuje tvorbu krevních cév a je nezbytná pro tvorbu cévního systému u embryí a maligních nádorů . Hypoxie v ranách také podporuje migraci keratinocytů a opravu epitelu [10] .

Celkově jsou HIF pro rozvoj životně důležité. U savců vede delece genů HIF-1 k perinatální smrti. Ukázalo se, že HIF-1 je životně důležitý pro přežití chondrocytů tím, že umožňuje buňkám přizpůsobit se prostředí s nízkým obsahem kyslíku endochondriální osifikace v kosti. HIF hraje ústřední roli v regulaci lidského metabolismu [11] .

Mechanismus účinku

HIF alfa podjednotky jsou hydroxylovány na konzervovaných prolinových zbytcích pomocí HIF prolylhydroxyláz, což umožňuje jejich rozpoznání a ubikvitinaci VHL ubiquitin -E3 ligázou, která je označuje pro rychlou degradaci proteazomy [12] . To se děje pouze za normoxických podmínek. Za hypoxických podmínek je inhibitor prolylhydroxylázy HIF inhibován, protože využívá kyslík jako ko-substrát (ko-substrát) [13] .

Inhibice přenosu elektronů v komplexu sukcinátdehydrogenázy v důsledku mutací v genech SDHB nebo SDHD může způsobit akumulaci sukcinátu , který inhibuje proliferaci HIF hydroxylázy, a tím stabilizuje HIF-la. Tento stav se nazývá pseudohypoxie .

HIF-1, stabilizovaný hypoxickými podmínkami, aktivuje několik genů, které podporují přežití v podmínkách s nízkým obsahem kyslíku. Patří sem glykolytické enzymy, které umožňují syntézu ATP způsobem nezávislým na kyslíku, a vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), který podporuje angiogenezi. HIF-1 působí vazbou na HIF-responzivní elementy (HRE) v promotorech, které obsahují sekvenci NCGTG (kde N je buď A nebo G).

Bylo ukázáno, že antagonizující protein svalové kinázy A (mAKAP) získává ubikvitin E3 ligázu, což ovlivňuje stabilitu a umístění HIF-1 v jeho jaderném místě působení. Deplece mAKAP nebo narušení jeho zacílení do perinukleární (v kardiomyocytech ) oblasti mění stabilitu HIF-1 a transkripční aktivaci genů spojených s hypoxií. Takže „kompartmentalizace“ signálních komponent citlivých na kyslík může ovlivnit hypoxickou odpověď [14] .

Pokročilá znalost molekulárních regulačních mechanismů aktivity HIF1 za hypoxických podmínek ostře kontrastuje s nedostatkem informací o mechanistických a funkčních aspektech ovlivňujících regulaci HIF1 zprostředkovanou NF-κB za normoxických podmínek. Stabilizace HIF-la je však také nalezena za nehypoxických podmínek prostřednictvím donedávna neznámého mechanismu. Ukázalo se, že NF-κB (nukleární faktor κB) je přímým modulátorem exprese HIF-1α v přítomnosti normálního tlaku kyslíku. Studie siRNA ( malá interferující RNA ) pro jednotlivé členy NF-KB odhalily rozdílné účinky na úrovni mRNA HIF-la , což naznačuje, že NF-KB může regulovat bazální expresi HIF-1a. Konečně se ukázalo, že když je endogenní NF-κB indukován léčbou TNF-α (tumor nekrotizující faktor α), hladiny HIF-1α jsou také změněny způsobem závislým na NF-κB [15] . HIF-1 a HIF-2 mají různé fyziologické role. HIF-2 reguluje produkci erytropoetinu v dospělosti [16] .

Poznámky

  1. ↑ Smith TG, Robbins PA, Ratcliffe PJ Lidská stránka hypoxií indukovatelného faktoru  // British  Journal of Hematology : deník. - 2008. - Květen ( roč. 141 , č. 3 ). - str. 325-334 . - doi : 10.1111/j.1365-2141.2008.07029.x . — PMID 18410568 .
  2. ↑ Wilkins SE, Abboud MI, Hancock RL, Schofield CJ Targeting Protein-Protein Interactions in the HIF  System //  ChemMedChem : deník. - 2016. - Duben ( roč. 11 , č. 8 ). - str. 773-786 . - doi : 10.1002/cmdc.201600012 . — PMID 26997519 .
  3. ↑ Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL Faktor 1 indukovaný hypoxií je heterodimer basic-helix-loop-helix-PAS regulovaný buněčným napětím O2  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : časopis. - 1995. - Červen ( roč. 92 , č. 12 ). - S. 5510-5514 . - doi : 10.1073/pnas.92.12.5510 . — PMID 7539918 .
  4. ↑ Jiang BH, Rue E., Wang GL, Roe R., Semenza GL Vlastnosti dimerizace, vazby DNA a transaktivace hypoxií indukovatelného faktoru 1  // The  Journal of Biological Chemistry  : časopis. - 1996. - Červenec ( roč. 271 , č. 30 ). - S. 17771-17778 . doi : 10.1074 / jbc.271.30.17771 . — PMID 8663540 .
  5. ↑ Zhulin IB, Taylor BL, Dixon R. S-boxy domény PAS v Archaea, bakterie a senzory pro kyslík a redox  //  Trendy v biochemických vědách : deník. - Cell Press , 1997. - Září ( vol. 22 , č. 9 ). - str. 331-333 . - doi : 10.1016/S0968-0004(97)01110-9 . — PMID 9301332 .
  6. ↑ Ponting CP, Aravind L. PAS: rodina multifunkčních domén vychází na světlo  // Current Biology  : journal  . - Cell Press , 1997. - Listopad ( vol. 7 , č. 11 ). - P.R674-7 . - doi : 10.1016/S0960-9822(06)00352-6 . — PMID 9382818 .
  7. ↑ Yang J., Zhang L., Erbel PJ, Gardner KH, Ding K., Garcia JA, Bruick RK Funkce Per/ARNT/Sim domén hypoxií indukovatelného faktoru  // The  Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2005. - říjen ( roč. 280 , č. 43 ). - S. 36047-36054 . - doi : 10.1074/jbc.M501755200 . — PMID 16129688 .
  8. ↑ Min JH, Yang H., Ivan M., Gertler F., Kaelin WG, Pavletich NP Struktura komplexu HIF-1alfa -pVHL: rozpoznávání hydroxyprolinu v signalizaci  //  Science : journal. - 2002. - Červen ( roč. 296 , č. 5574 ). - S. 1886-1889 . - doi : 10.1126/science.1073440 . — PMID 12004076 .
  9. ↑ Freedman SJ, Sun ZY, Poy F., Kung AL, Livingston DM, Wagner G., Eck MJ Strukturální základ pro nábor CBP  / p300 hypoxií indukovatelným faktorem-1 alfa  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the Spojené státy americké  : časopis. - 2002. - Duben ( roč. 99 , č. 8 ). - S. 5367-5372 . - doi : 10.1073/pnas.082117899 . — PMID 11959990 .
  10. ↑ Benizri E., Ginouvès A., Berra E. Kouzlo kaskády signalizující hypoxii  // Cellular and Molecular Life Sciences  : journal  . - 2008. - Duben ( roč. 65 , č. 7-8 ). - S. 1133-1149 . - doi : 10.1007/s00018-008-7472-0 . — PMID 18202826 .
  11. ↑ Formenti F., Constantin-Teodosiu D., Emmanuel Y., Cheeseman J., Dorrington KL, Edwards LM, Humphreys SM, Lappin TR, McMullin MF, McNamara CJ, Mills W., Murphy JA, O'Connor DF, Percy MJ, Ratcliffe PJ, Smith TG, Treacy M., Frayn KN, Greenhaff PL, Karpe F., Clarke K., Robbins PA Regulace lidského metabolismu hypoxií indukovatelným faktorem  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Ameriky  : deník. - 2010. - Červenec ( roč. 107 , č. 28 ). - S. 12722-12727 . - doi : 10.1073/pnas.1002339107 . — PMID 20616028 .
  12. ↑ Maxwell PH, Wiesener MS, Chang GW, Clifford SC, Vaux EC, Cockman ME, Wykoff CC, Pugh CW, Maher ER, Ratcliffe PJ Nádorový supresorový protein VHL se zaměřuje na hypoxií indukovatelné faktory pro proteolýzu závislou  na kyslíku / - 1999. - Květen ( roč. 399 , č. 6733 ). - str. 271-275 . - doi : 10.1038/20459 . — PMID 10353251 .
  13. ↑ Semenza GL Hydroxylace HIF-1: snímání kyslíku na molekulární úrovni  //  Fyziologie : časopis. - 2004. - srpen ( roč. 19 , č. 4 ). - S. 176-182 . - doi : 10.1152/physiol.00001.2004 . — PMID 15304631 .
  14. ↑ Wong W., Goehring AS, Kapiloff MS, Langeberg LK, Scott JD mAKAP kompartmentalizuje na kyslíku závislou kontrolu HIF-1alpha   // Science Signaling : deník. - 2008. - prosinec ( vol. 1 , č. 51 ). -P ra18 . - doi : 10.1126/scisignal.2000026 . — PMID 19109240 .
  15. ↑ van Uden P., Kenneth NS, Rocha S. Regulace hypoxií indukovatelného faktoru-1alfa NF-kappaB  //  The Biochemical Journal : deník. - 2008. - Červen ( roč. 412 , č. 3 ). - str. 477-484 . - doi : 10.1042/BJ20080476 . — PMID 18393939 .
  16. ↑ Haase VH Hypoxická regulace erytropoézy a metabolismu železa  // American  Physiological Society : deník. - 2010. - Červenec ( roč. 299 , č. 1 ). -P.F1-13 . _ - doi : 10.1152/ajprenal.00174.2010 . — PMID 20444740 .