HIF1A

HIF1A
Dostupné struktury
PNROrtologické vyhledávání: PDBe RCSB
Identifikátory
Symboly HIF1A , HIF-1-alfa, HIF-1A, HIF-1alfa, HIF1, HIF1-ALPHA, MOP1, PASD8, bHLHe78, hypoxií indukovatelný faktor 1 alfa podjednotka, hypoxií indukovatelný faktor 1 podjednotka alfa, HIF-1α
Externí ID OMIM: 603348 MGI: 106918 HomoloGene: 1171 GeneCards: 3091
Profil exprese RNA
Více informací
ortology
Druhy Člověk Myš
Entrez
Soubor
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_181054
NM_001243084
NM_001530

NM_010431
NM_001313919
NM_001313920

RefSeq (protein)

NP_001230013
NP_001521
NP_851397
NP_001521.1

NP_001300848
NP_001300849
NP_034561

Locus (UCSC) Chr 14: 61,7 – 61,75 Mb Chr 12: 73,95 – 73,99 Mb
Vyhledávání PubMed [jeden] [2]
Upravit (člověk)Upravit (myš)

HIF1A , také HIF-1α (zkráceně z anglického  Hypoxia-inducible factor 1-alpha ) - hypoxia -inducible factor 1 -alpha , protein , je podjednotka heterodimerního transkripčního faktoru, hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1), který je kódován stejnojmenným genem HIF1A lokalizovaným na dlouhém raménku (q-raménko) 14. chromozomu [1] [2] .

Protein patří do rodiny bHLH obsahující doménu PAS a je považován za hlavní transkripční regulátor buněčné a vývojové odpovědi na hypoxii [3] [4] .

Dysregulace a nadměrná exprese HIF-1α, ať už hypoxie nebo genetické změny, se významně podílejí na etiologii rakoviny, stejně jako na řadě dalších patofyziologií, zejména v oblastech vaskularizace a angiogeneze, energetického metabolismu, přežití buněk a invaze nádorů. [5] [6] .

Struktura

HIF1 je heterodimerní struktura bHLH [7] sestávající ze dvou podjednotek — HIF-1α nebo α-podjednotky a AH receptorového jaderného translokátoru ( ARNT ), β-podjednotky. HIF-1α obsahuje oblast báze helix-loop-helix (helix-loop-helix) blízko C-konce, po níž následují dvě různé domény PAS (PER-ARNT-SIM) a PAC (PAS-spojené s doménou C-konce ) [3] [8] . Polypeptid HIF-1α také obsahuje motiv jaderného lokalizačního signálu ( NTL ), dvě transaktivační domény CTAD a NTAD a intermediární inhibiční doménu (ID), která může potlačit transkripční aktivity CTAD a NTAD [9] . Existují celkem tři izoformy HIF1A vytvořené alternativním sestřihem , nicméně izoforma 1 byla vybrána jako kanonická struktura a je nejrozšířenější izoformou ve struktuře a funkci [10] [11] .

Geny a výraz

Lidský gen HIF1A kóduje alfa podjednotku, transkripční faktor HIF-1A, hypoxií indukovatelného faktoru (HIF1) [12] . Úroveň exprese HIF-1A závisí na jeho aktivaci oblasti GC-promotoru [13] . Za normoxických podmínek (při normální koncentraci kyslíku) je ve většině buněk gen HIF1A konstitutivně exprimován v nízkých hladinách, avšak při hypoxii je transkripce HIF1A často významně zvýšena [13] [14] [15] [16] [17] [18] . Typicky dráha nezávislá na kyslíku reguluje expresi proteinu a dráha závislá na kyslíku reguluje degradaci [19] . Exprese HIF1A může být regulována způsobem nezávislým na hypoxii redox - senzitivním mechanismem [20] .

Provedené funkce

Transkripční faktor HIF-1 hraje důležitou roli v buněčné odpovědi na systémové hladiny kyslíku u savců [21] [22] . Aktivita HIF1A je regulována řadou posttranslačních modifikací : hydroxylací, acetylací a fosforylací [23] . Je známo, že HIF-1 indukuje transkripci více než 60 genů, včetně VEGF a erytropoetinu , zapojených do biologických procesů, jako je angiogeneze a erytropoéza , které podporují a zvyšují dodávku kyslíku do hypoxických oblastí [6] [24] [25] . HIF-1 také indukuje transkripci genů zapojených do buněčné proliferace a přežití, jakož i do metabolismu glukózy a železa [25] . V souladu se svou dynamickou biologickou úlohou HIF-1 reaguje na systémové hladiny kyslíku tím, že prochází konformačními změnami a váže se na promotorové oblasti HRE genů reagujících na hypoxii, aby následně indukoval transkripci [26] [27] [28] [29] [30] . Stabilita HIF-la, subcelulární lokalizace a transkripční aktivita jsou zvláště závislé na hladinách kyslíku. Alfa podjednotka tvoří heterodimer s beta podjednotkou. Za normoxických podmínek VHL-zprostředkovaná ubikvitinová proteázová dráha rychle degraduje molekuly HIF-la; hypoxie však brání degradaci proteinu HIF-1α a akumulaci HIF-1A, aby se navázal na HIF-1β pro transkripční role cílových genů [31] [32] . Enzymy prolylhydroxyláza (PHD) a HIF-prolylhydroxyláza (HPH) se podílejí na specifické posttranslační modifikaci prolinových zbytků HIF-1A (P402 a P564 v doméně ODD), což umožňuje VHL vázat se na HIF-1α [30 ] . Enzymatická aktivita dioxygenázy PHD kyslíkového senzoru je závislá na hladině kyslíku, protože kyslík vyžaduje jako jeden z hlavních substrátů pro přenos na prolinový zbytek HIF-1α [27] [33] . Hydroxylovaný prolinový zbytek HIF-1α je poté rozpoznán a ponořen do hydrofobního jádra von Hippel- Lindauova (VHL) onkosupresorového proteinu, který je sám součástí enzymu ubikvitin ligázy [34] [35] . Hydroxylace prolinového zbytku HIF-1α také reguluje jeho schopnost vázat se na koaktivátory během hypoxie [36] [37] . Funkce genu HIF1A může být účinně zkoumána knockdownem siRNA na základě nezávislé validace [38] .

Účast na regeneraci

Za normálních podmínek je HIF-1α po poranění degradován prolylhydroxylázami (PHD). V červnu 2015 vědci zjistili, že pokračující regulace HIF-1α prostřednictvím inhibitorů PHD opravuje ztracenou nebo poškozenou tkáň u savců, kteří mají reparační reakci; a pokračující downregulace HIF-la vede k hojení reakcí jizvy u savců s předchozí reparační reakcí na ztrátu tkáně. Akt regulace HIF-1α může buď deaktivovat nebo umožnit klíčové regenerační procesy savců [39] [40] .

Nařízení

Obsah HIF-1α (a jeho následná aktivita) je transkripčně regulován způsobem závislým na NF-κB [41] . Kromě toho koordinovaná aktivita prolylhydroxyláz (PHD) udržuje vhodnou rovnováhu proteinu HIF-1A v posttranslační fázi [42] .

Faktory, které zvyšují koncentraci HIF-1A [43] :

Faktory, které snižují koncentraci HIF-1A [43] :

Účast na karcinogenezi

HIF-1 je nadměrně exprimován u mnoha lidských malignit [44] [45] . Nadměrná exprese HIF-1 je do značné míry spojena s podporou růstu nádoru a metastáz prostřednictvím účasti na zahájení angiogeneze a regulaci buněčného metabolismu k překonání hypoxie [46] . Hypoxie podporuje apoptózu v normálních i nádorových buňkách [47] . K nadměrné expresi HIF-1 však často přispívají hypoxické podmínky v mikroprostředí nádoru, zejména spolu s akumulací genetických změn (mutací) [6] .

Významná exprese HIF-1 byla zaznamenána u většiny studovaných solidních nádorů, mezi něž patří rakovina tlustého střeva , prsu , pankreatu , ledvin , adenokarcinom prostaty , karcinom vaječníků , rakovina mozku a močového měchýře [45] [48] . Klinicky zvýšené hladiny HIF-1 u řady rakovin, včetně rakoviny děložního čípku , nemalobuněčné rakoviny plic, rakoviny prsu (LV pozitivní a negativní), oligodendrogliomu , rakoviny orofaryngu , rakoviny vaječníků , rakoviny endometria , rakoviny jícnu , hlavy a krku nádory a rakovina žaludku byly spojeny s agresivní progresí nádoru, a proto byly považovány za prediktivní a prognostický marker rezistence na radioterapii , chemoterapii a zvýšenou mortalitu [19] [46] [49] [49] [50] [ 51] [52] .

Exprese HIF-1A může také regulovat progresi nádoru prsu. Zvýšené hladiny HIF-1A lze detekovat v časném rozvoji rakoviny a byly nalezeny u časného duktálního karcinomu in situ , preinvazivního stadia ve vývoji rakoviny prsu, a jsou také spojeny se zvýšenou hustotou mikrocirkulace u neoplastických lézí [53] . Kromě toho, navzdory histologicky definovanému nádoru mléčné žlázy nízkého stupně malignity s negativními lymfatickými uzlinami u studované podskupiny pacientek, detekce významné exprese HIF-1A je schopna nezávisle predikovat špatnou odpověď na terapii [46] . Podobné výsledky byly publikovány ve studiích rakoviny mozku a vaječníků a také poukazují na regulační roli HIF-1A při iniciaci angiogeneze prostřednictvím interakce s proangiogenními faktory, jako je VEGF [52] [54] . Studie multiformního glioblastomu ukazují nápadnou podobnost mezi expresním vzorem HIF-1A a úrovní transkripce genu VEGF [55] [56] . Multiformní nádory glioblastomu vysokého stupně s vysokou expresí VEGF, podobně jako karcinom prsu se stávající overexpresí HIF-1A, navíc vykazují významné známky procesu neovaskularizace (nové vaskularizace) nádoru [57] . To dále ukazuje na regulační roli HIF-1A při podpoře progrese nádoru, pravděpodobně prostřednictvím drah exprese VEGF indukovaných hypoxií [56] .

Nadměrná exprese HIF-1A v nádorech se může také objevit v dráze nezávislé na hypoxii. U hemagioblastomu se exprese HIF-1A vyskytuje ve většině buněk vybraných z dobře vaskularizovaného nádoru [58] . Ačkoli je von Hippel-Lindau gen inaktivován u renálního karcinomu a hemaggioblastomu, HIF-1A je stále exprimován v poměrně vysokých hladinách [48] [54] [58] . Kromě nadměrné exprese VEGF v reakci na zvýšené hladiny HIF-1A se na růstu nádoru podílí také dráha PI3K/AKT. U karcinomu prostaty je běžná mutace PTEN spojena s progresí nádoru do stadia zvětšení, zvýšenou vaskulární denzitou a angiogenezí [59] .

Během hypoxie může být nadměrná exprese tumor supresoru p53 spojena s HIF-1A dependentní cestou k zahájení apoptózy [47] . Kromě toho dráha nezávislá na p53 může také indukovat apoptózu prostřednictvím dráhy Bcl-2 . Nadměrná exprese HIF-1A je však tumorigenní a individuální a závisí na doprovodných genetických změnách a hladinách přítomných pro- a antiapoptotických faktorů. Jedna studie týkající se ovariálního epiteliálního karcinomu ukázala, že HIF-1A a nefunkční tumor supresor p53 korelovaly s nízkou úrovní apoptózy tumorových buněk a špatnou prognózou [60] . Navíc rané stadium karcinomu jícnu s prokázanou nadměrnou expresí HIF-1 a nedostatkem exprese BCL2 také nevedlo k fotodynamické terapii [61] . Studie glioblastoma multiforme ukazují nápadnou podobnost mezi vzorem exprese proteinu HIF-1A a úrovní transkripce genu VEGF.

Přestože výzkumné úsilí o vývoj terapeutických léků pro léčbu nádorových buněk spojených s hypoxií probíhá již mnoho let, zatím nedošlo k žádnému průlomu, který by prokázal selektivitu a účinnost při zaměření na dráhu HIF-1A s cílem snížit progresi nádoru a angiogenezi [62 ] . Úspěšné terapeutické přístupy v budoucnu mohou být také zvláště specifické pro specifické lidské rakoviny a zdá se nepravděpodobné, že budou široce přijímány kvůli geneticky heterogenní povaze mnoha typů a podtypů rakoviny.

Interakce s proteiny

HIF-1A interaguje s následujícími proteiny:

Viz také

Poznámky

  1. Semenza GL, Rue EA, Iyer NV, Pang MG, Kearns WG Přiřazení genu faktoru 1alfa indukovatelného hypoxií k oblasti konzervované syntenie na myším chromozomu 12 a lidském chromozomu 14q  // Genomics  :  journal. - Academic Press , 1996. - Červen ( roč. 34 , č. 3 ). - str. 437-439 . - doi : 10.1006/geno.1996.0311 . — PMID 8786149 .
  2. 1 2 Hogenesch JB, Chan WK, Jackiw VH, Brown RC, Gu YZ, Pray-Grant M., Perdew GH, Bradfield CA Charakterizace podskupiny nadrodiny basic-helix-loop-helix-PAS, která interaguje s komponentami the dioxin signaling pathway  (anglicky)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - 1997. - březen ( roč. 272 , č. 13 ). - S. 8581-8593 . doi : 10.1074 / jbc.272.13.8581 . — PMID 9079689 .
  3. 1 2 Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL Faktor 1 indukovaný hypoxií je heterodimer basic-helix-loop-helix-PAS regulovaný buněčným napětím O2  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of Amerika  : deník. - 1995. - Červen ( roč. 92 , č. 12 ). - S. 5510-5514 . - doi : 10.1073/pnas.92.12.5510 . — PMID 7539918 .
  4. Iyer NV, Kotch LE, Agani F., Leung SW, Laughner E., Wenger RH, Gassmann M., Gearhart JD, Lawler AM, Yu AY, Semenza GL Buněčná a vývojová kontrola homeostázy O2 hypoxií indukovatelným faktorem 1 alfa  (anglicky)  // Genes & Development  : journal. - 1998. - Leden ( roč. 12 , č. 2 ). - S. 149-162 . - doi : 10.1101/gad.12.2.149 . — PMID 9436976 .
  5. Entrez Gen: HIF1A hypoxií indukovatelný faktor 1, alfa podjednotka (základní helix-loop-helix transkripční faktor) .
  6. 1 2 3 Semenza GL Cílení na HIF-1 pro léčbu rakoviny  // Nature Reviews Cancer  : journal  . - 2003. - říjen ( vol. 3 , č. 10 ). - str. 721-732 . doi : 10.1038 / nrc1187 . — PMID 13130303 .
  7. Wang FS, Wang CJ, Chen YJ, Chang PR, Huang YT, Sun YC, Huang HC, Yang YJ, Yang KD Ras indukce superoxidu aktivuje ERK-dependentní angiogenní transkripční faktor HIF-1alfa a expresi VEGF-A v rázové vlně- stimulované osteoblasty  (anglicky)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2004. - březen ( roč. 279 , č. 11 ). - S. 10331-10337 . - doi : 10.1074/jbc.M308013200 . — PMID 14681237 .
  8. Hogenesch JB, Chan WK, Jackiw VH, Brown RC, Gu YZ, Pray-Grant M., Perdew GH, Bradfield CA Charakterizace podskupiny nadrodiny basic-helix-loop-helix-PAS, která interaguje se složkami dioxinu signální dráha  (anglicky)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - 1997. - březen ( roč. 272 , č. 13 ). - S. 8581-8593 . doi : 10.1074 / jbc.272.13.8581 . — PMID 9079689 .
  9. Jiang BH, Zheng JZ, Leung SW, Roe R., Semenza GL Transaktivační a inhibiční domény hypoxií indukovatelného faktoru 1alfa. Modulace transkripční aktivity napětím kyslíku  (anglicky)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - 1997. - Srpen ( roč. 272 , č. 31 ). - S. 19253-19260 . doi : 10.1074 / jbc.272.31.19253 . — PMID 9235919 .
  10. Iyer NV, Leung SW, Semenza GL Gen pro lidský hypoxií indukovatelný faktor 1alfa: struktura HIF1A a evoluční konzervace  // Genomics  :  journal. - Academic Press , 1998. - Září ( roč. 52 , č. 2 ). - S. 159-165 . doi : 10.1006 / geno.1998.5416 . — PMID 9782081 .
  11. Hypoxií indukovatelný faktor 1-alfa (2014). Získáno 13. září 2017. Archivováno z originálu 13. září 2017.
  12. HIF1A . Národní centrum pro biotechnologické informace . Získáno 14. září 2017. Archivováno z originálu 2. října 2016.
  13. 1 2 Minet E., Ernest I., Michel G., Roland I., Remacle J., Raes M., Michiels C. Transkripce genu HIF1A je závislá na sekvenci jádrového promotoru, která zahrnuje aktivační a inhibiční sekvence umístěné proti směru transkripce iniciační místo a cis prvky umístěné v 5'UTR  //  Biochemical and Biophysical Research Communications : deník. - 1999. - Srpen ( roč. 261 , č. 2 ). - S. 534-540 . - doi : 10.1006/bbrc.1999.0995 . — PMID 10425220 .
  14. Danon A., Assouline G. Antiulcerózní aktivita hypertonických roztoků u potkanů: možná role prostaglandinů  // European Journal of  Pharmacology : deník. — Sv. 58 , č. 4 . - str. 425-431 . - doi : 10.1016/0014-2999(79)90313-3 .
  15. Ladoux A., Frelin C. Srdeční exprese HIF-1 alfa a HLF/EPAS, dva základní transkripční faktory smyčkové helix/PAS domény zapojené do adaptačních odpovědí na hypoxické stresy   // Biochemical and Biophysical Research Communications : deník. - 1997. - Listopad ( roč. 240 , č. 3 ). - S. 552-556 . - doi : 10.1006/bbrc.1997.7708 . — PMID 9398602 .
  16. Wiener CM, Booth G., Semenza GL In vivo exprese mRNA kódujících hypoxií indukovatelný faktor 1  //  Biochemical and Biophysical Research Communications : deník. - 1996. - Srpen ( roč. 225 , č. 2 ). - str. 485-488 . - doi : 10.1006/bbrc.1996.1199 . — PMID 8753788 .
  17. Palmer LA, Semenza GL, Stoler MH, Johns RA Hypoxie indukuje expresi genu NOS typu II v endoteliálních buňkách plicní artérie prostřednictvím HIF-1  // American Physiological  Society : deník. - 1998. - únor ( roč. 274 , č. 2 Pt 1 ). - P.L212-9 . — PMID 9486205 .
  18. Wenger RH, Kvietikova I., Rolfs A., Gassmann M., Marti HH Hypoxií indukovatelný faktor-1 alfa je regulován na úrovni post-mRNA  //  Kidney International : deník. - 1997. - únor ( roč. 51 , č. 2 ). - str. 560-563 . - doi : 10.1038/ki.1997.79 . — PMID 9027739 .
  19. 1 2 Semenza GL Targeting HIF-1 pro léčbu rakoviny  // Nature Reviews Cancer  : journal  . - 2003. - říjen ( vol. 3 , č. 10 ). - str. 721-732 . doi : 10.1038 / nrc1187 . — PMID 13130303 .
  20. Bonello S., Zähringer C., BelAiba RS, Djordjevic T., Hess J., Michiels C., Kietzmann T., Görlach A. Reaktivní formy kyslíku aktivují promotor HIF - 1alfa prostřednictvím funkčního místa NFkappaB  / Arterioskleróza, trombóza a vaskulární biologie : deník. - 2007. - Duben ( vol. 27 , č. 4 ). - str. 755-761 . - doi : 10.1161/01.ATV.0000258979.92828.bc . — PMID 17272744 .
  21. Semenza GL Regulace homeostázy O2 u savců hypoxií indukovatelným faktorem 1  //  Annual Review of Cell and Developmental Biology : deník. - 1999. - Sv. 15 . - str. 551-578 . - doi : 10.1146/annurev.cellbio.15.1.551 . — PMID 10611972 .
  22. Semenza GL HIF-1: mediátor fyziologických a patofyziologických odpovědí na hypoxii  //  Journal of Applied Physiology  : časopis. - 2000. - Duben ( roč. 88 , č. 4 ). - S. 1474-1480 . — PMID 10749844 .
  23. Lee JW, Bae SH, Jeong JW, Kim SH, Kim KW Faktor indukovaný hypoxií (HIF-1)alfa: jeho proteinová stabilita a biologické funkce  // Experimental and Molecular Medicine  : journal  . - 2004. - únor ( roč. 36 , č. 1 ). - str. 1-12 . - doi : 10.1038/emm.2004.1 . — PMID 15031665 .
  24. Semenza GL HIF-1 a progrese nádoru:  Patofyziologie a terapie  // Trendy : deník. - 2002. - Sv. 8 , č. 4 Dod . - P.S62-7 . - doi : 10.1016/s1471-4914(02)02317-1 . — PMID 11927290 .
  25. 1 2 Lee JW, Bae SH, Jeong JW, Kim SH, Kim KW Faktor indukovaný hypoxií (HIF-1)alfa: jeho proteinová stabilita a biologické funkce  // Experimental and Molecular Medicine  : journal  . - 2004. - únor ( roč. 36 , č. 1 ). - str. 1-12 . - doi : 10.1038/emm.2004.1 . — PMID 15031665 .
  26. Bruick RK, McKnight SL Konzervovaná rodina prolyl-4-hydroxyláz, které modifikují HIF  //  Science : journal. - 2001. - Listopad ( roč. 294 , č. 5545 ). - S. 1337-1340 . - doi : 10.1126/science.1066373 . — PMID 11598268 .
  27. 1 2 Epstein AC, Gleadle JM, McNeill LA, Hewitson KS, O'Rourke J., Mole DR, Mukherji M., Metzen E., Wilson MI, Dhanda A., Tian YM, Masson N., Hamilton DL, Jaakkola P., Barstead R., Hodgkin J., Maxwell PH, Pugh CW, Schofield CJ, Ratcliffe PJ C. elegans EGL-9 a savčí homology definují rodinu dioxygenáz, které regulují HIF   hydroxylací prolylu  :Cell// - Cell Press , 2001. - Říjen ( roč. 107 , č. 1 ). - str. 43-54 . - doi : 10.1016/s0092-8674(01)00507-4 . — PMID 11595184 .
  28. Ivan M., Kondo K., Yang H., Kim W., Valiando J., Ohh M., Salic A., Asara JM, Lane WS, Kaelin WG HIFalpha zaměřené na destrukci zprostředkovanou VHL hydroxylací prolinu: důsledky pro O2 sensing  (anglicky)  // Science : journal. - 2001. - Duben ( roč. 292 , č. 5516 ). - str. 464-468 . - doi : 10.1126/science.1059817 . — PMID 11292862 .
  29. Jaakkola P., Mole DR, Tian YM, Wilson MI, Gielbert J., Gaskell SJ, von Kriegsheim A., Hebestreit HF, Mukherji M., Schofield CJ, Maxwell PH, Pugh CW, Ratcliffe PJ Targeting of HIF-alpha to ubikvitylační komplex von Hippel-Lindau prostřednictvím O2-regulované prolylové hydroxylace  (anglicky)  // Science: journal. - 2001. - Duben ( roč. 292 , č. 5516 ). - str. 468-472 . - doi : 10.1126/science.1059796 . — PMID 11292861 .
  30. 1 2 Masson N., Willam C., Maxwell PH, Pugh CW, Ratcliffe PJ Nezávislá funkce dvou destrukčních domén v řetězcích faktoru-alfa indukovaného hypoxií aktivovaných hydroxylací prolylu  //  The EMBO Journal : deník. - 2001. - září ( roč. 20 , č. 18 ). - S. 5197-5206 . - doi : 10.1093/emboj/20.18.5197 . — PMID 11566883 .
  31. Huang LE, Arany Z., Livingston DM, Bunn HF Aktivace hypoxií indukovatelného transkripčního faktoru závisí primárně na redox-senzitivní stabilizaci jeho podjednotky alfa  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - 1996. - prosinec ( roč. 271 , č. 50 ). - S. 32253-32259 . doi : 10.1074 / jbc.271.50.32253 . — PMID 8943284 .
  32. Kallio PJ, Pongratz I., Gradin K., McGuire J., Poellinger L. Aktivace hypoxií indukovatelného faktoru 1alfa: posttranskripční regulace a konformační změna náborem Arntova transkripčního faktoru   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the Spojené státy americké  : časopis. - 1997. - Květen ( roč. 94 , č. 11 ). - S. 5667-5672 . - doi : 10.1073/pnas.94.11.5667 . — PMID 9159130 .
  33. Jewell UR, Kvietiková I., Scheid A., Bauer C., Wenger RH, Gassmann M. Indukce HIF-1alfa v reakci na hypoxii je okamžitá  //  The FASEB Journal : deník. — Federace amerických společností pro experimentální biologii, 2001. - Květen ( roč. 15 , č. 7 ). - S. 1312-1314 . - doi : 10.1096/fj.00-0732fje . — PMID 11344124 .
  34. Hon WC, Wilson MI, Harlos K., Claridge TD, Schofield CJ, Pugh CW, Maxwell PH, Ratcliffe PJ, Stuart DI, Jones EY Strukturální základ pro rozpoznávání hydroxyprolinu v HIF-1 alfa podle   VHL / - 2002. - Červen ( roč. 417 , č. 6892 ). - str. 975-978 . - doi : 10.1038/nature00767 . — PMID 12050673 .
  35. Min JH, Yang H., Ivan M., Gertler F., Kaelin WG, Pavletich NP Struktura komplexu HIF-1alfa -VHL: rozpoznávání hydroxyprolinu v signalizaci  //  Science : journal. - 2002. - Červen ( roč. 296 , č. 5574 ). - S. 1886-1889 . - doi : 10.1126/science.1073440 . — PMID 12004076 .
  36. 1 2 Lando D., Peet DJ, Whelan DA, Gorman JJ, Whitelaw ML Asparaginová hydroxylace transaktivační domény HIF a hypoxický přepínač  //  Science : journal. - 2002. - únor ( roč. 295 , č. 5556 ). - S. 858-861 . - doi : 10.1126/science.1068592 . — PMID 11823643 .
  37. Sang N., Fang J., Srinivas V., Leshchinsky I., Caro J. Karboxyl-terminální transaktivační aktivita hypoxií indukovatelného faktoru 1 alfa je řízena von Hippel-Lindauovým proteinem nezávislou asociací regulovanou hydroxylací s p300 /CBP  (anglicky)  // Molekulární a buněčná biologie : deník. - 2002. - Květen ( roč. 22 , č. 9 ). - S. 2984-2992 . - doi : 10.1128/mcb.22.9.2984-2992.2002 . — PMID 11940656 .
  38. Munkácsy, Gyöngyi; Sztupinszki, Zsofia; Heřman, Petr; Ban, Bence; Penzváltó, Zsófia; Szarvas, Nora; Gyrffy, Balazs. Validace účinnosti tlumení RNAi pomocí dat genového pole ukazuje 18,5% míru selhání ve 429 nezávislých experimentech  //  Molekulární terapie - Nukleové kyseliny. - 2016. - T. 5 . — ISSN 2162-2531 . - doi : 10.1038/mtna.2016.66 . — PMID 28131298 .
  39. Zaměstnanci eurekalert.org Vědec z LIMR vede studii demonstrující regeneraci tkání vyvolanou léky . eurekalert.org . Lankenauský institut pro lékařský výzkum (LIMR), (3. června 2015). Získáno 3. července 2015. Archivováno z originálu 11. července 2018.
  40. Zhang Y., Strehin I., Bedelbaeva K., Gourevitch D., Clark L., Leferovich J., Messersmith PB, Heber-Katz E. Lékem  indukovaná regenerace u dospělých myší  // Science Translational Medicine : deník. - 2015. - Sv. 290 .
  41. van Uden P., Kenneth NS, Rocha S. Regulace hypoxií indukovatelného faktoru-1alfa NF-kappaB  // Biochemical  Journal : deník. - 2008. - Sv. 412 , č.p. 3 . - str. 477-484 . - doi : 10.1042/BJ20080476 . — PMID 18393939 . Archivováno z originálu 2. září 2019.
  42.  Semenza GL Hydroxylace HIF-1: snímání kyslíku na molekulární úrovni  // Fyziologie : deník. - 2004. - srpen ( roč. 19 , č. 4 ). - S. 176-182 . - doi : 10.1152/physiol.00001.2004 . — PMID 15304631 .
  43. 1 2 Yee Koh M., Spivak-Kroizman TR, Powis G. Regulace HIF-1: není tak snadné přijít, snadno  jít //  Trendy : deník. - 2008. - Listopad ( roč. 33 , č. 11 ). - str. 526-534 . - doi : 10.1016/j.tibs.2008.08.002 . — PMID 18809331 .
  44. Zhong H., De Marzo AM, Laughner E., Lim M., Hilton DA, Zagzag D., Buechler P., Isaacs WB, Semenza GL, Simons JW Nadměrná exprese hypoxií indukovatelného faktoru 1alfa u běžných lidských rakovin a jejich metastáz  (anglicky)  // Cancer Research : deník. — Americká asociace pro výzkum rakoviny, 1999. - Listopad ( roč. 59 , č. 22 ). - S. 5830-5835 . — PMID 10582706 .
  45. 1 2 Talks KL, Turley H., Gatter KC, Maxwell PH, Pugh CW, Ratcliffe PJ, Harris AL Exprese a distribuce hypoxií indukovatelných faktorů HIF-1alfa a HIF-2alfa v normálních lidských tkáních, rakovinách a nádorech -asociované makrofágy  // The American Journal of  Pathology : deník. - 2000. - srpen ( roč. 157 , č. 2 ). - str. 411-421 . - doi : 10.1016/s0002-9440(10)64554-3 . — PMID 10934146 .
  46. 1 2 3 Bos R., van der Groep P., Greijer AE, Shvarts A., Meijer S., Pinedo HM, Semenza GL, van Diest PJ, van der Wall E. Hladiny hypoxií indukovatelného faktoru-1alfa nezávisle předpovídají prognóza u pacientů s negativním karcinomem prsu lymfatických uzlin  //  Rakovina : deník. - Wiley-Blackwell , 2003. - březen ( roč. 97 , č. 6 ). - S. 1573-1581 . - doi : 10.1002/cncr.11246 . — PMID 12627523 .
  47. 1 2 Vaupel P., Mayer A. Hypoxie u rakoviny: význam a dopad na klinický výsledek  (anglicky)  // Cancer Metastasis Reviews : journal. - 2007. - Červen ( roč. 26 , č. 2 ). - str. 225-239 . - doi : 10.1007/s10555-007-9055-1 . — PMID 17440684 .
  48. 1 2 Zhong H., De Marzo AM, Laughner E., Lim M., Hilton DA, Zagzag D., Buechler P., Isaacs WB, Semenza GL, Simons JW Nadměrná exprese hypoxií indukovatelného faktoru 1alfa u běžných lidských rakovin a jejich metastázy  //  Cancer Research : deník. — Americká asociace pro výzkum rakoviny, 1999. - Listopad ( roč. 59 , č. 22 ). - S. 5830-5835 . — PMID 10582706 .
  49. 1 2 Aebersold DM, Burri P., Beer KT, Laissue J., Djonov V., Greiner RH, Semenza GL Exprese hypoxií indukovatelného faktoru-1alfa: nový prediktivní a prognostický parametr v radioterapii orofaryngeálního karcinomu  (angl. )  // Výzkum rakoviny : deník. — Americká asociace pro výzkum rakoviny, 2001. - Duben ( roč. 61 , č. 7 ). - S. 2911-2916 . — PMID 11306467 .
  50. Höckel M., Vaupel P. Tumorová hypoxie: definice a současné klinické, biologické a molekulární aspekty  //  Journal of the National Cancer Institute : deník. - 2001. - únor ( roč. 93 , č. 4 ). - str. 266-276 . doi : 10.1093 / jnci/93.4.266 . — PMID 11181773 .
  51. Dvorák K. Intravenózní systémová trombolýza pomocí streptokinázy v léčbě rozvíjejícího se kardiogenního šoku u infarktu myokardu (česky) // Vnitr̆ní Lékar̆ství. - 1990. - Květen ( roč. 36 , č. 5 ). - S. 426-434 . — PMID 2375073 .
  52. 1 2 Birner P., Schindl M., Obermair A., ​​​​Breitenecker G., Oberhuber G. Exprese hypoxií indukovatelného faktoru 1alfa v epiteliálních nádorech vaječníků: jeho dopad na prognózu a na odpověď na  chemoterapii  Klinický// : deník. - 2001. - Červen ( vol. 7 , č. 6 ). - S. 1661-1668 . — PMID 11410504 .
  53. Bos R., Zhong H., Hanrahan CF, Mommers EC, Semenza GL, Pinedo HM, Abeloff MD, Simons JW, van Diest PJ, van der Wall E. Hladiny hypoxií indukovatelného faktoru-1 alfa během karcinogeneze prsu  .)  // Journal of the National Cancer Institute : deník. - 2001. - únor ( roč. 93 , č. 4 ). - str. 309-314 . doi : 10.1093 / jnci/93.4.309 . — PMID 11181778 .
  54. ↑ 1 2 Zagzag D., Zhong H., Scalzitti JM, Laughner E., Simons JW, Semenza GL Exprese hypoxií indukovatelného faktoru 1alfa u mozkových nádorů: asociace s angiogenezí, invazí a   progresí // Rakovina : deník. - Wiley-Blackwell , 2000. - Červen ( sv. 88 , č. 11 ). - S. 2606-2618 . - doi : 10.1002/1097-0142(20000601)88:11<2606::aid-cncr25>3.0.co;2-w . — PMID 10861440 .
  55. Neufeld G., Kessler O., Vadasz Z., Gluzman-Poltorak Z. Příspěvek proangiogenních faktorů k progresi maligního onemocnění: role vaskulárního endoteliálního růstového faktoru a jeho receptorů  //  Surgical Oncology Clinics of North America: journal. - 2001. - Duben ( roč. 10 , č. 2 ). - str. 339-356 . — PMID 11382591 .
  56. 1 2 Powis G., Kirkpatrick L. Hypoxií indukovatelný faktor-1alfa jako cíl léku na rakovinu  (anglicky)  // Molecular Cancer Therapeutics : journal. - 2004. - Květen ( roč. 3 , č. 5 ). - S. 647-654 . — PMID 15141023 .
  57. Pietsch T., Valter MM, Wolf HK, von Deimling A., Huang HJ, Cavenee WK, Wiestler OD  Exprese a distribuce proteinu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru u lidských mozkových nádorů  // Acta Neuropathologica : deník. - 1997. - únor ( roč. 93 , č. 2 ). - str. 109-117 . - doi : 10.1007/s004010050591 . — PMID 9039457 .
  58. ↑ 1 2 Krieg M., Haas R., Brauch H., Acker T., Flamme I., Plate KH Up-regulace hypoxií indukovatelných faktorů HIF-1alfa a HIF-2alfa za normoxických podmínek v buňkách renálního karcinomu podle von Hippela -Lindau tumor supresorový gen ztráta  funkce //  Onkogen : deník. - 2000. - Listopad ( roč. 19 , č. 48 ). - S. 5435-5443 . - doi : 10.1038/sj.onc.1203938 . — PMID 11114720 .
  59. Zundel W., Schindler C., Haas-Kogan D., Koong A., Kaper F., Chen E., Gottschalk AR, Ryan HE, Johnson RS, Jefferson AB, Stokoe D., Giaccia AJ Ztráta PTEN usnadňuje HIF -1-zprostředkovaná genová exprese  (anglicky)  // Genes & Development  : journal. - 2000. - únor ( roč. 14 , č. 4 ). - str. 391-396 . — PMID 10691731 .
  60. Birner P., Schindl M., Obermair A., ​​​​Breitenecker G., Oberhuber G. Exprese hypoxií indukovatelného faktoru 1alfa v epiteliálních nádorech vaječníků: jeho dopad na  prognózu a na odpověď na chemoterapii  // Clinical Cancer Research : deník. - 2001. - Červen ( vol. 7 , č. 6 ). - S. 1661-1668 . — PMID 11410504 .
  61. Koukourakis MI, Giatromanolaki A., Skarlatos J., Corti L., Blandamura S., Piazza M., Gatter KC, Harris AL Exprese hypoxií indukovatelného faktoru (HIF-1a a HIF-2a) v časném karcinomu jícnu a odpověď na fotodynamickou terapie a radioterapie  (anglicky)  // Cancer Research : deník. — Americká asociace pro výzkum rakoviny, 2001. — Březen ( roč. 61 , č. 5 ). - S. 1830-1832 . — PMID 11280732 .
  62. Liu, X. Q6, nový lék cílený na hypoxii, reguluje signalizaci faktoru indukovaného hypoxií prostřednictvím mechanismu závislého na autofagii u hepatocelulárního  karcinomu //  Autofagie. — Taylor & Francis , 2014. — Vol. 10 . - str. 111-122 . - doi : 10.4161/auto.26838 . — PMID 24220190 .
  63. Hogenesch JB, Gu YZ, Jain S., Bradfield CA Základní-helix-loop-helix-PAS sirotčí MOP3 tvoří transkripčně aktivní komplexy s cirkadiánními a hypoxickými faktory  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : časopis. - 1998. - Květen ( roč. 95 , č. 10 ). - str. 5474-5479 . - doi : 10.1073/pnas.95.10.5474 . — PMID 9576906 .
  64. Woods SL, Whitelaw ML Diferenciální aktivity myších jednosměrných 1 (SIM1) a SIM2 na elementu hypoxické odezvy. Cross-talk mezi základními transkripčními faktory homologie helix-loop-helix/per-Arnt-Sim  (anglicky)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2002. - březen ( roč. 277 , č. 12 ). - S. 10236-10243 . - doi : 10.1074/jbc.M110752200 . — PMID 11782478 .
  65. Ema M., Hirota K., Mimura J., Abe H., Yodoi J., Sogawa K., Poellinger L., Fujii-Kuriyama Y. Molekulární mechanismy aktivace transkripce pomocí HLF a HIF1alpha v reakci na hypoxii: jejich stabilizace a redoxní signálem indukovaná interakce s CBP/p300   // The EMBO Journal : deník. - 1999. - Duben ( roč. 18 , č. 7 ). - S. 1905-1914 . - doi : 10.1093/emboj/18.7.1905 . — PMID 10202154 .
  66. Bhattacharya S., Michels CL, Leung MK, Arany ZP, Kung AL, Livingston DM Funkční úloha p35srj, nového proteinu vázajícího p300/CBP, během transaktivace pomocí HIF-1  // Genes & Development  : journal  . - 1999. - Leden ( roč. 13 , č. 1 ). - str. 64-75 . - doi : 10.1101/gad.13.1.64 . — PMID 9887100 .
  67. 1 2 3 Park YK, Ahn DR, Oh M., Lee T., Yang EG, Son M., Park H. Donor oxidu dusnatého, (+/-)-S-nitroso-N-acetylpenicilamin, stabilizuje transaktivní hypoxii- indukovatelný faktor-1alfa inhibicí náboru von Hippel-Lindau a hydroxylace asparaginu  //  Molekulární farmakologie : deník. - 2008. - Červenec ( roč. 74 , č. 1 ). - str. 236-245 . - doi : 10,1124/mol.108,045278 . — PMID 18426857 .
  68. Freedman SJ, Sun ZY, Poy F., Kung AL, Livingston DM, Wagner G., Eck MJ Strukturální základ pro nábor CBP  / p300 hypoxií indukovatelným faktorem-1 alfa  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the Spojené státy americké  : časopis. - 2002. - Duben ( roč. 99 , č. 8 ). - S. 5367-5372 . - doi : 10.1073/pnas.082117899 . — PMID 11959990 .
  69. 1 2 Mahon PC, Hirota K., Semenza GL FIH-1: nový protein, který interaguje s HIF-1alfa a VHL za účelem zprostředkování represe transkripční aktivity HIF-1  // Genes & Development  : journal  . - 2001. - říjen ( roč. 15 , č. 20 ). - str. 2675-2686 . - doi : 10.1101/gad.924501 . — PMID 11641274 .
  70. 1 2 Chen D., Li M., Luo J., Gu W. Přímé interakce mezi HIF-1 alfa a Mdm2 modulují funkci p53  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2003. - Duben ( roč. 278 , č. 16 ). - S. 13595-13598 . - doi : 10.1074/jbc.C200694200 . — PMID 12606552 .
  71. 1 2 Ravi R., Mookerjee B., Bhujwalla ZM, Sutter CH, Artemov D., Zeng Q., Dillehay LE, Madan A., Semenza GL, Bedi A. Regulace nádorové angiogeneze p53-indukovanou degradací hypoxie- indukovatelný faktor 1alpha  (anglicky)  // Genes & Development  : journal. - 2000. - Leden ( roč. 14 , č. 1 ). - str. 34-44 . - doi : 10.1101/gad.14.1.34 . — PMID 10640274 .
  72. 1 2 3 Kim BY, Kim H., Cho EJ, Youn HD Nur77 upreguluje HIF-alfa inhibicí degradace zprostředkované pVHL  // Experimental and Molecular Medicine  : journal  . - 2008. - únor ( roč. 40 , č. 1 ). - str. 71-83 . - doi : 10.3858/emm.2008.40.1.71 . — PMID 18305400 .
  73. Hansson LO, Friedler A., ​​​​Freund S., Rudiger S., Fersht AR Dva sekvenční motivy z HIF-1alfa se vážou na vazebné místo DNA p53  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of Amerika  : deník. - 2002. - Srpen ( roč. 99 , č. 16 ). - S. 10305-10309 . - doi : 10.1073/pnas.122347199 . — PMID 12124396 .
  74. An WG, Kanekal M., Simon MC, Maltepe E., Blagosklonny MV, Neckers LM Stabilizace divokého typu p53 hypoxií indukovatelným faktorem 1alpha  //  Nature: journal. - 1998. - březen ( roč. 392 , č. 6674 ). - str. 405-408 . - doi : 10.1038/32925 . — PMID 9537326 .
  75. Cho S., Choi YJ, Kim JM, Jeong ST, Kim JH, Kim SH, Ryu SE Vazba a regulace HIF-1alfa podjednotkou proteazomového komplexu, PSMA7  //  FEBS Letters : deník. - 2001. - Červen ( roč. 498 , č. 1 ). - S. 62-6 . - doi : 10.1016/S0014-5793(01)02499-1 . — PMID 11389899 .
  76. 1 2 Jung JE, Kim HS, Lee CS, Shin YJ, Kim YN, Kang GH, Kim TY, Juhnn YS, Kim SJ, Park JW, Ye SK, Chung MH STAT3 inhibuje degradaci HIF-1alpha prostřednictvím pVHL ubiquitination  (anglicky)  // Experimental and Molecular Medicine  : journal. - 2008. - říjen ( roč. 40 , č. 5 ). - str. 479-485 . - doi : 10.3858/emm.2008.40.5.479 . — PMID 18985005 .
  77. 1 2 André H., Pereira TS Identifikace alternativního mechanismu degradace hypoxií indukovatelného faktoru-1alfa  (anglicky)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2008. - říjen ( roč. 283 , č. 43 ). - S. 29375-29384 . - doi : 10.1074/jbc.M805919200 . — PMID 18694926 .
  78. Corn PG, McDonald ER, Herman JG, El-Deiry WS Tat-binding protein-1, složka proteazomu 26S, přispívá k funkci E3 ubikvitin ligázy von Hippel-Lindauova proteinu  // Nature  Genetics  : journal. - 2003. - Listopad ( roč. 35 , č. 3 ). - str. 229-237 . - doi : 10.1038/ng1254 . — PMID 14556007 .
  79. Li Z., Wang D., Na X., Schoen SR, Messing EM, Wu G. Protein VHL získává nový protein domény KRAB-A k potlačení transkripční aktivity HIF-1alfa  //  The EMBO Journal : deník. - 2003. - Duben ( roč. 22 , č. 8 ). - S. 1857-1867 . - doi : 10.1093/emboj/cdg173 . — PMID 12682018 .
  80. Tanimoto K., Makino Y., Pereira T., Poellinger L. Mechanismus regulace hypoxií indukovatelného faktoru-1 alfa von Hippel-Lindauovým tumor supresorovým proteinem  (Angl.)  // The EMBO Journal : deník. - 2000. - srpen ( roč. 19 , č. 16 ). - str. 4298-4309 . - doi : 10.1093/emboj/19.16.4298 . — PMID 10944113 .
  81. Min JH, Yang H., Ivan M., Gertler F., Kaelin WG, Pavletich NP Struktura komplexu HIF-1alfa -pVHL: rozpoznávání hydroxyprolinu v signalizaci  //  Science : journal. - 2002. - Červen ( roč. 296 , č. 5574 ). - S. 1886-1889 . - doi : 10.1126/science.1073440 . — PMID 12004076 .
  82. Yu F., White SB, Zhao Q., Lee FS Vazba HIF-1alfa na VHL je regulována hydroxylací prolinu citlivou na stimul  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 2001. - srpen ( roč. 98 , č. 17 ). - S. 9630-9635 . - doi : 10.1073/pnas.181341498 . — PMID 11504942 .
  83. Haase VH The VHL tumor supresor: hlavní regulátor HIF   // Current Pharmaceutical Design : deník. - 2009. - Sv. 15 , č. 33 . - S. 3895-3903 . - doi : 10.2174/138161209789649394 . — PMID 19671042 .
  84. Sun YY Glukokortikoidní ochrana oligodendrocytů proti excitotoxinu zahrnujícímu hypoxií indukovatelný faktor-1alfa způsobem specifickým pro buněčný typ. (anglicky)  // Journal of Neuroscience : deník. - 2010. - Sv. 30 , č. 28 . - S. 9621-9630 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.2295-10.2010 . — PMID 20631191 .
  85. Menshanov, Petr N; Bannova, Anita V; Dygalo, Nikolay N. Anoxia zlepšuje neurobehaviorální změny vyvolané dexametazonem u novorozeneckých samců potkaních mláďat  //  Hormony a chování : deník. - 2017. - Sv. 87 . - S. 122-128 . - doi : 10.1016/j.yhbeh.2016.11.013 . — PMID 27865789 .