Cévní endoteliální růstové faktory

Vaskulární endoteliální růstový faktor ( VEGF ; anglicky  Vascular endothelial growth factor ) je signální protein produkovaný buňkami ke stimulaci vaskulogeneze (tvorba embryonálního cévního systému) a angiogeneze (růst nových cév ve stávajícím cévním systému). V současné době je známo několik různých faktorů této rodiny (což je zase podtřída třídy růstových faktorů , která je dnes poměrně rozsáhlá ).

Proteiny VEGF slouží jako součást systému odpovědného za obnovu zásobování tkání kyslíkem v situaci, kdy je krevní oběh nedostatečný. Koncentrace VEGF v krevním séru je zvýšená u bronchiálního astmatu a diabetes mellitus . Hlavní funkce VEGF jsou tvorba nových krevních cév v embryonálním vývoji nebo po zranění, zvýšený svalový růst po cvičení a zajištění kolaterálního oběhu (tvorba nových krevních cév, když jsou stávající zablokovány).

Zvýšená aktivita VEGF může vést k různým onemocněním. Tudíž pevné rakovinné nádory nemohou růst větší než určitá omezená velikost, aniž by dostaly adekvátní krevní zásobu; nádory schopné exprimovat VEGF mohou růst a metastázovat . Nadměrná exprese VEGF může způsobit vaskulární onemocnění v určitých částech těla (zejména sítnice ). Některá léčiva vyvinutá v posledních letech (jako je bevacizumab ) jsou schopna kontrolovat nebo zpomalit průběh takových onemocnění inhibicí VEGF.

Současný výzkum ukazuje, že proteiny VEGF nejsou jediným aktivátorem angiogeneze. Zejména FGF2 a HGF jsou také silné angiogenní faktory.

Klasifikace

Nejdůležitější roli v lidském těle hraje protein z rodiny VEGF nazývaný VEGF-A . Tato rodina také zahrnuje placentární růstový faktor ( PGF ) a proteiny VEGF-B , VEGF-C , VEGF-D . Všechny byly objeveny později než VEGF-A (před jejich objevením se protein VEGF-A nazýval jednoduše VEGF). Spolu s výše uvedeným byl objeven protein VEGF kódovaný viry ( VEGF-E ) a protein VEGF obsažený v jedu některých hadů ( VEGF-F ).

Aktivita proteinu VEGF-A byla studována (jak již název napovídá) především v buňkách cévního endotelu , i když má vliv na fungování jiných typů buněk (např. stimuluje migraci monocytů /makrofágů, působí na neurony, rakovinné buňky , renální epiteliální buňky). Studie in vitro ukázaly, že VEGF-A stimuluje mitogenezi a migraci endoteliálních buněk. VEGF-A také zvyšuje a zvyšuje mikrovaskulární permeabilitu a byl původně nazván "faktor cévní permeability".

Alternativní klasifikace

Pojem "proteiny VEGF" je široký pojem pokrývající dvě skupiny proteinů, které jsou výsledkem alternativního sestřihu messenger RNA ( mRNA ) jediného genu obsahujícího 8 exonů . Tyto dvě skupiny se liší v místě sestřihu terminálního exonu 8: proteiny s proximálním místem jsou označeny jako VEGFxxx a proteiny s distálním místem jsou označeny jako VEGFxxxb. Alternativní sestřih exonů 6 a 7 navíc mění jejich vlastnosti vázat heparin a složení aminokyselin (u lidí: VEGF121, VEGF121b, VEGF145, VEGF165, VEGF165b, VEGF189, VEGF206; u hlodavců obsahují ortology méně aminokyselin z těchto proteinů ). Tyto oblasti mají důležité funkční důsledky pro varianty VEGF, protože místo sestřihu koncové oblasti (exon 8) určuje, zda proteiny budou proangiogenní (proximální místo sestřihu používané během angiogeneze) nebo antiangiogenní (distální místo sestřihu používané v normální tkáň). Kromě toho zahrnutí nebo vyloučení exonů 6 a 7 poskytuje interakce s heparansulfátovými proteoglykany a koreceptory neuropilinu na buněčném povrchu, čímž se zvyšuje jejich schopnost vázat a aktivovat receptory VEGF ( VEGFR ). U myší se nedávno ukázalo, že protein VEGF-C je důležitým induktorem neurogeneze v subventrikulárních zónách bez angiogenních účinků.

VEGF receptor

Všichni členové rodiny proteinů VEGF stimulují buněčnou odpověď vazbou na receptory s tyrosinkinázovou aktivitou na buněčném povrchu; k aktivaci těchto proteinů dochází jejich transfosforylací. Všechny receptory VEGF mají extracelulární část sestávající ze 7 oblastí podobných imunoglobulinu, jednu transmembránovou oblast a intracelulární část obsahující tyrosinkinázovou doménu.

Jsou známy tři typy receptorů, které jsou označeny jako VEGFR-1, VEGFR-2 a VEGFR-3. Také, v závislosti na alternativním sestřihu, jsou receptory membránově vázané a volné.

Protein VEGF-A se váže na receptory VEGFR-1 (Flt-1) a VEGFR-2 (KDR/Flk-1); zatímco receptor VEGFR-2 působí jako mediátor v téměř všech známých buněčných reakcích na VEGF. Funkce receptoru VEGFR-1 jsou méně dobře definované (ačkoli se předpokládá, že moduluje signály VEGFR-2). Další funkcí VEGFR-1 je, že může působit jako "prázdný" receptor, izolující protein VEGF od receptoru VEGFR-2 (což se zdá být zvláště důležité během angiogeneze během embryonálního vývoje).

Proteiny VEGF-C a VEGF-D (ale ne VEGF-A) jsou ligandy pro třetí receptor (VEGFR-3), který zprostředkovává lymfangiogenezi .

Produkce buňkami

Produkce proteinů VEGFxxx může být indukována v buňkách, které nedostávají dostatek kyslíku. Když má buňka nedostatek kyslíku, produkuje jeden z transkripčních faktorů , hypoxií indukovatelný faktor ( HIF ). Tento faktor (vedle dalších funkcí - zejména modulace erytropoézy , tj. procesu tvorby červených krvinek v kostní dřeni) stimuluje uvolňování proteinů VEGFxxx. Cirkulující protein VEGFxxx se pak váže na receptor VEGF na endoteliálních buňkách a aktivuje působení tyrosinkinázy , čímž spouští angiogenezi.

Transkripční faktory HIF-1α a HIF-1β jsou tělem produkovány neustále, ale faktor HIF-1α je v přítomnosti kyslíku extrémně nestabilní (takže jeho obsah za aerobních podmínek prudce klesá). Pokud buňka zažije hypoxii , pak je faktor HIF-la zachován a komplex HIF-la/HIF-lp stimuluje uvolňování proteinů VEGF.

Klinický význam

Role VEGF v patologii

Hladina VEGFxxx koreluje se špatnou prognózou u rakoviny prsu . Četné studie ukazují snížené celkové přežití a zotavení u těchto nádorů, když je nadměrně exprimován VEGF. Nadměrná exprese VEGFxxx může být prvním krokem v procesu metastázování – krokem, který zapne „angiogenní“ spínač. Ačkoli je VEGFxxx spojen se špatným přežitím, jeho přesný mechanismus účinku při progresi nádoru zůstává nejasný.

Proteiny VEGFxxx jsou také uvolňovány při revmatoidní artritidě v reakci na TNF-a, což způsobuje zvýšenou vaskulární permeabilitu a edém a stimuluje angiogenezi (tvorbu kapilár).

VEGFxxx hraje důležitou roli při diabetické retinopatii . Mikrocirkulační problémy v sítnici lidí s diabetem mohou vést k ischemii sítnice, která vede k uvolnění VEGFxxx, který začíná dominovat antiangiogenním izoformám VEGFxxxb. Aktivita VEGFxxx může zase vést k tvorbě nových krevních cév v sítnici (předznamenávající změny, které mohou ohrozit zrak).

Proteiny VEGFxxx hrají důležitou roli v patologii vlhké formy věkem podmíněné makulární degenerace , která je hlavní příčinou slepoty u starších osob v průmyslových zemích. Cévní patologie věkem podmíněné makulární degenerace má určité podobnosti s diabetickou retinopatií, i když se příčiny onemocnění a typický zdroj neovaskularizace liší.

Sérová hladina proteinu VEGF-D je významně vyšší (ve srovnání s průměrnou normou) u pacientů s angiosarkomem [1] .

U pacientů trpících plicním emfyzémem byl zjištěn pokles hladiny VEGF v plicních tepnách.

V ledvinách zvýšená exprese VEGFxxx v glomerulech přímo způsobuje glomerulární hypertrofii spojenou s proteinurií.

Změny hladin VEGF mohou naznačovat časná stadia preeklampsie .

Anti-VEGF terapie

Anti-VEGF terapie hraje důležitou roli v léčbě určitých typů rakoviny (zejména rakoviny ledvin [2] [3] [4] ), diabetické retinopatie , trombózy retinálních žil a vlhké makulární degenerace související s věkem . To může zahrnovat použití monoklonálních protilátek (jako je bevacizumab - obchodní název Avastin ), derivátů protilátek (jako je ranibizumab - Lucentis ) nebo perorálních inhibitorů tyrosinkinázy s malou molekulou stimulovaných VEGF: lapatinib - Tykerb , sunitinib - Sutent , sorafenib - Nexavar , axitinib ( Inlyta) a pazopanib ( Votrient) (některé z těchto léků působí spíše na receptory VEGF než na proteiny VEGF). THC a kanabidiol potlačují VEGF a zpomalují růst gliomu.

G. Bergers a D. Hananan dospěli v roce 2008 k závěru, že léky, které inhibují protein VEGF nebo receptory VEGF, prokazují terapeutickou účinnost u myšího modelu rakoviny a u rostoucího počtu lidských maligních nádorů. Ale „přínos z jejich použití je přechodný a je doprovázen obnovením růstu a progresí nádoru“ [5] .

Novější studie účinků použití inhibitorů VEGF ukázaly, že i když jsou schopny zpomalit růst primárního nádoru, mohou někdy podporovat jeho metastázy .

Preklinické studie prokázaly, že thiazolidindiony (používané k léčbě diabetes mellitus 2. typu a souvisejících onemocnění) také snižují hladiny VEGF a tento účinek na granulózní buňky umožňuje použití thiazolidindionů při ovariálním hyperstimulačním syndromu.

Poznámky

1. ↑ Amo Y., Masuzawa M., Hamada Y., Katsuoka K.  Sérové ​​koncentrace vaskulárního endoteliálního růstového faktoru-D u pacientů s angiosarkomem // British Journal of Dermatology , 150 (1), 2004. - S. 160-161. - doi : 10.1111/j.1365-2133.2004.05751.x - PMID 14746640 .
2. ↑ Alekseev, Shegay, 2007 , str. 9.
3. ↑ Alekseev, Kalpinsky, 2010 , str. 16, 20.
4. ↑ Nosov, 2012 , str. 189.
5. ↑ Bergers G., Hanahan D.  Způsoby rezistence k antiangiogenní terapii // Nat. Rev. Cancer , 8 (8), 2008 . - S. 592-603. Archivováno 24. října 2012 na Wayback Machine - doi : 10.1038/nrc2442 - PMID 18650835 .

Literatura

• Alekseev B. Ya., Shegay P. V.  Cílená terapie pokročilého karcinomu ledvin  // Oncourology. - 2007. - č. 4 . - S. 6-11 .
• Alekseev B. Ya., Kalpinsky A. S.  Použití cílených léků při léčbě metastatického karcinomu ledvin: sekvenční podávání nebo kombinace  // Oncourology. - 2010. - č. 4 . - S. 16-23 .
• Nosov D. A.  Diseminovaná rakovina ledvin: moderní možnosti léčby drogami  // Praktická onkologie. - 2012. - T. 15 , č. 3 . - S. 185-195 .

Odkazy

Cévní endoteliální růstové faktory v indexu lékařských předmětových hesel Národní lékařské knihovny USA

Slovníky a encyklopedie	Britannica (online)