H1-histaminový receptor

Hi - histaminový receptor (zkr. H1 ) - membránový protein , je histaminový receptor patřící do rodiny rodopsinových receptorů spojených s G-proteinem . Tento receptor je aktivován biogenním aminem histaminem . Je lokalizován v plazmatické membráně buněk hladkého svalstva , na buňkách cévního endotelu, v srdci a v centrálním nervovém systému . Receptor Hi je spojen s intracelulárním G proteinem ( Gq ), který aktivuje signální dráhu fosfolipázy C a fosfatidylinositolu ( PIP2 ). Antihistaminika , která působí na tento receptor, se používají jako antialergická činidla. Gen kódující tento receptor, HRH1 , je lokalizován na krátkém rameni (p-raménko) 3. chromozomu . Protein se skládá ze sekvence 487 aminokyselinových zbytků a má molekulovou hmotnost 55 784 Da [1] .

Byla stanovena krystalická struktura receptoru (zobrazeno vpravo) [2] a použita k objevení nových ligandů histaminového receptoru H1 ve virtuálních screeningových studiích založených na jeho struktuře [3] .

Účast na zánětech

Exprese NF-κB , transkripčního faktoru , který reguluje zánět , je stimulována konstitutivní aktivitou H 1 receptoru a také agonisty , kteří se vážou na receptor [4] . Bylo prokázáno, že H1- antihistaminické sloučeniny zeslabují expresi NF-κB a snižují některé zánětlivé procesy v asociovaných buňkách [4] .

Neurofyziologická role

Receptory histaminu H 1 jsou aktivovány endogenním histaminem, který je uvolňován neurony , které mají svá buněčná těla (některé) v tuberomamilárním jádru hypotalamu . Histaminergní neurony tuberomamilárního jádra jsou aktivovány během cyklu „probuzení“, na frekvenci přibližně 2 Hz; při non-REM spánku tato frekvence klesá na cca 0,5 Hz. Konečně, během REM spánku, histaminergní neurony přestanou svou aktivační aktivitu. U histaminergních neuronů se uvádí, že mají nejvyšší impulzní selektivitu ze všech známých typů neuronů [5] .

Tuberomammilární jádro je histaminergní jádro, které silně reguluje cyklus spánku a bdění [6] . Antihistaminika H 1 , která procházejí hematoencefalickou bariérou , blokují aktivitu receptoru H 1 na neuronech, které vyčnívají z tuberomamilárního jádra. Blokování H 1 se projevuje sedativním účinkem ( spavost ) spojeným s těmito léky.

Poznámky

1. ↑ UniProt , P35367  . Získáno 11. září 2017. Archivováno z originálu 11. září 2017.
2. ↑ Shimamura T., Shiroishi M., Weyand S., Tsujimoto H., Winter G., Katritch V., Abagyan R., Cherezov V., Liu W., Han GW, Kobayashi T., Stevens RC, Iwata S. Struktura lidského histaminového H1 receptorového komplexu s doxepinem  (anglicky)  // Nature : journal. - 2011. - Červenec ( roč. 475 , č. 7354 ). - str. 65-70 . - doi : 10.1038/příroda10236 . — PMID 21697825 .
3. ↑ de Graaf C., Kooistra AJ, Vischer HF, Katritch V., Kuijer M., Shiroishi M., Iwata S., Shimamura T., Stevens RC, de Esch IJ, Leurs R. Virtuální screening fragmentů založený na krystalové struktuře -jako ligandy lidského histaminového H(1) receptoru  (anglicky)  // Journal of Medicinal Chemistry : deník. - 2011. - prosinec ( roč. 54 , č. 23 ). - S. 8195-8206 . - doi : 10.1021/jm2011589 . — PMID 22007643 .
4. ↑ 1 2 Canonica GW, Blaiss M. Antihistaminové, protizánětlivé a antialergické vlastnosti nesedativního antihistaminika druhé generace desloratadinu: přehled důkazů  //  The World Allergy Organization Journal: journal. - 2011. - únor ( díl 4 , č. 2 ). - str. 47-53 . - doi : 10.1097/WOX.0b013e3182093e19 . — PMID 23268457 . . — „H1-receptor je transmembránový protein patřící do rodiny receptorů spojených s G-proteinem. K přenosu signálu z extracelulárního do intracelulárního prostředí dochází, když se GCPR aktivuje po navázání specifického ligandu nebo agonisty. Podjednotka G-proteinu následně disociuje a ovlivňuje intracelulární přenos zpráv včetně downstream signalizace prováděné prostřednictvím různých zprostředkovatelů, jako je cyklický AMP, cyklický GMP, vápník a nukleární faktor kappa B (NF-KB), všudypřítomný transkripční faktor, o kterém se předpokládá, že hraje důležitou roli. roli v chemotaxi imunitních buněk, produkci prozánětlivých cytokinů, expresi buněčných adhezivních molekul a dalších alergických a zánětlivých stavech.1,8,12,30–32 ... Například H1-receptor podporuje NF-κB v obou konstitutivním a agonisticky závislým způsobem a všechna klinicky dostupná H1-antihistaminika inhibují konstitutivní H1-receptorem zprostředkovanou produkci NF-κB ...
   Důležité je, že antihistaminika se teoreticky mohou chovat jako inverzní agonisté nebo neutrální antagonisté, jsou vhodnější popsána jako H1-antihistaminika spíše než antagonisté H1-receptoru.15“.
5. ↑ Passani MB, Lin JS, Hancock A., Crochet S., Blandina P. Histaminový H3 receptor jako nový terapeutický cíl pro kognitivní poruchy a poruchy spánku  //  Trends in Pharmacological Sciences : deník. - Cell Press , 2004. - Prosinec ( roč. 25 , č. 12 ). - S. 618-625 . - doi : 10.1016/j.tips.2004.10.003 . — PMID 15530639 .
6. ↑ Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE Kapitola 6: Široko promítající systémy: Monoaminy, acetylcholin a orexin // Molekulární neurofarmakologie: Nadace pro klinickou neurovědu  / Sydor A., ​​​​Brown RY. — 2. - New York: McGraw-Hill Medical, 2009. - S.  175-176 . — ISBN 9780071481274 . . "V mozku je histamin syntetizován výhradně neurony s jejich buněčnými těly v tuberomammillary nucleus (TMN), které leží v zadním hypotalamu. Na každé straně člověka je přibližně 64 000 histaminergních neuronů. Tyto buňky se promítají do celého mozku a míchy. Oblasti, které dostávají zvláště husté projekce, zahrnují mozkovou kůru, hippocampus, neostriatum, nucleus accumbens, amygdala a hypotalamus. ... Zatímco nejlépe charakterizovanou funkcí histaminového systému v mozku je regulace spánku a vzrušení, histamin se také podílí na učení a paměti... Také se zdá, že histamin se podílí na regulaci výživy a energetické rovnováhy.“ .