H3 histaminový receptor

H3- histaminový receptor (zkr. H3 ), také H3 - receptor - integrální membránový protein , jeden ze 4 typů histaminových receptorů , patří do nadrodiny rodopsinových receptorů spojených s G-proteinem . Aktivuje se prostřednictvím vazby histaminu . Gen kódující tento protein HRH3 se nachází na dlouhém rameni (q-rameno) 20. chromozomu . Protein se skládá ze sekvence 445 aminokyselin a má molekulovou hmotnost 48 671 Da [1] .

Receptor H3 je exprimován v centrálním nervovém systému a v menší míře v periferním nervovém systému , kde působí jako autoreceptory v presynaptických histaminergních neuronech a také řídí přeměnu histaminu inhibicí histaminu a jeho uvolňováním prostřednictvím zpětné vazby [2] . Bylo také prokázáno, že receptor H3 presynapticky inhibuje uvolňování řady dalších neurotransmiterů (tj. působí jako inhibiční heteroreceptor), včetně, ale bez omezení, dopaminu , GABA , acetylcholinu , norepinefrinu , histaminu a serotoninu .

Genová sekvence pro receptory H3 je exprimována pouze z přibližně 22 % a 20 % homologní s receptory H1 a H2 , v daném pořadí.

O histaminový H 3 receptor jako potenciální terapeutický cíl je velký zájem kvůli jeho zapojení do neurálního mechanismu stojícího za mnoha H3R kognitivními poruchami a zejména jeho umístění v centrálním nervovém systému [3] [4] .

Lokalizace v těle

• centrální nervový systém
• Periferní nervový systém
• Srdce
• Plíce
• Gastrointestinální trakt
• endoteliální buňky

Funkce

Jako všechny histaminové receptory je receptor H3 receptor spojený s G-proteinem. Receptor H3 je spojen s G i podjednotkou G proteinu, takže vede k inhibici tvorby cAMP . Kromě toho β- a γ-podjednotky interagují s vápníkovými kanály typu N , které snižují potenciálně zprostředkovaný příliv iontů vápníku , a proto snižují uvolňování neurotransmiteru. H 3 -receptory působí jako presynaptické autoreceptory neuronů obsahujících histamin [5] .

Různá exprese H3 receptorů v celé kůře a subkortexu mozku ukazuje na jeho schopnost modulovat uvolňování velkého počtu neurotransmiterů.

Předpokládá se, že receptory H3 hrají roli při kontrole sytosti [ 6 ] .

Izoformy

V lidském těle existuje nejméně šest izoforem receptorů H 3 a dosud bylo objeveno více než 20 [7] . U potkanů ​​bylo nalezeno šest podtypů receptorů H3 . U myší jsou také hlášeny tři izoformy [8] . Tyto podtypy mají jemné rozdíly ve své farmakologii (a pravděpodobně distribuci na základě studií na potkanech), ale přesná fyziologická úloha těchto izoforem je stále nejasná.

Farmakologie

Agonisté

V současné době neexistují žádná terapeutická léčiva, která by působila jako selektivní agonisté H3 receptoru , ačkoli několik sloučenin se používá jako výzkumné nástroje, které jsou docela selektivními agonisty. Zde jsou nějaké příklady:

• (R)-a-methylhistamin
• Cipralizant (původně hodnocen jako antagonista H3 receptoru , později rozpoznán jako agonista, vykazuje funkční selektivitu tím, že aktivuje některé dráhy spojené s G proteinem, ale ne jiné) [9]
• Imbutamin (také agonista H4 receptoru )
• Impepip
• Má
• immetiridin
• Methimepip
• Proxiphan (komplexní funkční selektivita, částečné agonistické účinky zaměřené na inhibici cAMP a aktivitu mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK), antagonista uvolňování histaminu a inverzní agonista uvolňování kyseliny arachidonové )

Antagonisté

Patří mezi ně [10] :

• A-349 821 [11]
• ABT-239
• Betahistin (také slabý agonista H1 )
• Burimidamid (také slabý antagonista H2 )
• Cyproxifan
• Clobenpropit (také antagonista H4 )
• Connesin
• Fileproxyfan (nedostatek tolerance jako cyproxifan)
• Impentamin
• jodofenpropit
• Irdabisant
• Pitolisant
• Thioperidamid (také antagonista H4)
• VUF-5681 (4-[3-(lH-imidazol-4-yl)propyl]piperidin)

Terapeutický potenciál

Receptor histaminu H3 je slibným potenciálním terapeutickým cílem pro mnoho (kognitivních) poruch způsobených histaminergní dysfunkcí H3R, protože je spojen s centrálním nervovým systémem a jeho regulací jiných neurotransmiterů [3] [ 4] [12] . Příklady takových poruch jsou: poruchy spánku (včetně narkolepsie ), Tourettův syndrom, Parkinsonův syndrom , OCD, ADHD, ASS a závislosti (drogy) [3] [4] .

Tento receptor byl navržen jako cíl pro léčbu poruch spánku [13] . Receptor byl také navržen jako cíl pro léčbu neuropatické bolesti [14] .

Vzhledem ke své schopnosti modulovat další neurotransmitery jsou ligandy receptoru H3 zkoumány pro léčbu mnoha neurologických stavů, včetně obezity (v důsledku interakce histamin/ orexinergní systém), pohybových poruch (v důsledku modulace dopaminu receptoru H3 a GABA v bazálních gangliích , schizofrenie a ADHD (opět kvůli modulaci dopaminu ) a výzkum pokračuje, aby se zjistilo, zda mohou být ligandy receptoru H3 prospěšné při modulaci bdělosti (kvůli účinkům na norepinefrin, glutamát a histamin) [4] [15] .

Existují také důkazy, že H 3 receptor hraje důležitou roli v etiologii Tourettova syndromu [16] . Myší modely a další studie ukázaly, že snížení koncentrace histaminu v H3R způsobuje tiky , ale přidání histaminu do striata snižuje symptomy [12] [17] [18] . Interakce mezi histaminem (H3 receptor) a dopaminem, stejně jako dalšími neurotransmitery, je důležitým základem pro rozvoj mechanismu poruchy [19] .

Historie

• 1983 Farmakologicky byl identifikován receptor H3 [ 20 ] .
• 1988 Bylo zjištěno, že receptor H3 zprostředkovává inhibici uvolňování serotoninu v mozkové kůře potkana [ 21 ] .
• 1997 Bylo prokázáno, že receptory H3 modulují uvolňování ischemického norepinefrinu u zvířat [ 22 ] .
• 1999 H3 receptor byl klonován poprvé [ 23 ]
• 2000 receptorů H3 bylo nazýváno „ novou hranicí v ischemii myokardu “ [ 24 ] .
• 2002 byly vyšlechtěny myši H 3 (-/-) (myši, které tento receptor nemají) [25] .

Poznámky

1. ↑ UniProt, Q9Y5N1  (anglicky) . Získáno 12. září 2017. Archivováno z originálu 13. září 2017.
2. ↑ West RE, Zweig A., Shih NY, Siegel MI, Egan RW, Clark MA Identifikace dvou subtypů H3-histaminového receptoru   // Molekulární farmakologie : deník. - 1990. - Listopad ( roč. 38 , č. 5 ). - str. 610-613 . — PMID 2172771 . Archivováno z originálu 21. listopadu 2008.
3. ↑ 1 2 3 Rapanelli, Maximiliano. "The Magnificent Two: Histamin a H3 Receptor jako klíčové modulátory striatálního okruhu." Pokrok v neuropsychofarmakologii a biologické psychiatrii 73 (únor 2017): 36–40
4. ↑ 1 2 3 4 Sadek, Bassem, Ali Saad, Adel Sadeq, Fakhreya Jalal a Holger Stark. "Histamínový receptor H3 jako potenciální cíl pro kognitivní symptomy u neuropsychiatrických onemocnění." Behavioral Brain Research 312 (říjen 2016): 415–430
5. ↑ InterPro: IPR003980 Histaminový H3 receptor . InterPro . Evropský bioinformatický institut. Archivováno z originálu 12. září 2017. (neurčitý)
6. ↑ Attoub S., Moizo L., Sobhani I., Laigneau JP, Lewin MJ, Bado A. Receptor H3 se podílí na inhibici příjmu potravy u potkanů ​​cholecystokininem  //  Life Sciences: journal. - 2001. - Červen ( roč. 69 , č. 4 ). - str. 469-478 . - doi : 10.1016/S0024-3205(01)01138-9 . — PMID 11459437 .
7. ↑ Bakker RA Izoformy histaminového H3-receptoru   // Výzkum zánětů : deník. - 2004. - říjen ( roč. 53 , č. 10 ). - S. 509-516 . - doi : 10.1007/s00011-004-1286-9 . — PMID 15597144 .
8. ↑ name="pmid15341517"> Rouleau A., Héron A., Cochois V., Pillot C., Schwartz JC, Arrang JM Klonování a exprese myšího histaminového receptoru H3: důkazy pro mnohočetné izoformy  //  Journal of Neurochemistry : deník. - 2004. - září ( roč. 90 , č. 6 ). - S. 1331-1338 . - doi : 10.1111/j.1471-4159.2004.02606.x . — PMID 15341517 .
9. ↑ Krueger KM, Witte DG, Ireland-Denny L et al. Farmakologie ligandů receptoru histaminu H3 závislá na G proteinu: důkazy pro heterogenní konformace receptoru v aktivním stavu  //  J. Pharmacol. Exp. Ther. : deník. - 2005. - Červenec ( roč. 314 , č. 1 ). - str. 271-281 . doi : 10.1124 / jpet.104.078865 . — PMID 15821027 .
10. ↑ Tedford CE, Phillips JG, Gregory R., Pawlowski GP, Fadnis L., Khan MA, Ali SM, Handley MK, Yates SL Vývoj derivátů trans-2-[1H-imidazol-4-yl cyklopropanu jako nových vysoce afinitních ligandy histaminového H3 receptoru]  //  The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics : deník. - 1999. - Květen ( roč. 289 , č. 2 ). - S. 1160-1168 . — PMID 10215700 . Archivováno z originálu 7. ledna 2009.
11. ↑ Esbenshade TA, Fox GB, Krueger KM a kol. Farmakologické a behaviorální vlastnosti A-349821, selektivního a silného antagonisty lidského histaminového H3 receptoru   // Biochem . Pharmacol. : deník. - 2004. - září ( roč. 68 , č. 5 ). - S. 933-945 . - doi : 10.1016/j.bcp.2004.05.048 . — PMID 15294456 .
12. ↑ 1 2 Bolam, J. Paul a Tommas J. Ellender. "Histamin a striatum." Neurofarmakologie 106 (červenec 2016): 74–84
13. ↑ Passani MB, Lin JS, Hancock A., Crochet S., Blandina P. Histaminový H3 receptor jako nový terapeutický cíl pro kognitivní poruchy a poruchy spánku  //  Trends in Pharmacological Sciences : deník. - Cell Press , 2004. - Prosinec ( roč. 25 , č. 12 ). - S. 618-625 . - doi : 10.1016/j.tips.2004.10.003 . — PMID 15530639 .
14. ↑ Medhurst SJ, Collins SD, Billinton A., Bingham S., Dalziel RG, Brass A., Roberts JC, Medhurst AD, Chessell IP Noví antagonisté histaminového H3 receptoru GSK189254 a GSK334429 jsou účinné u chirurgicky indukovaných a virově indukovaných potkaních modelů of neuropathic pain  (anglicky)  // Pain : journal. - 2008. - Srpen ( roč. 138 , č. 1 ). - S. 61-9 . - doi : 10.1016/j.pain.2007.11.006 . — PMID 18164820 .
15. ↑ Leurs R., Bakker RA, Timmerman H., de Esch IJ Receptor histaminu H3: od klonování genu k lékům na receptor H3  // Nature Reviews  . Drug Discovery  : Journal. - 2005. - únor ( díl 4 , č. 2 ). - str. 107-120 . - doi : 10.1038/nrd1631 . — PMID 15665857 .
16. ↑ Cox, Joanna H., Stefano Seri a Andrea E. Cavanna. Histaminergní modulace u Tourettova syndromu. Znalecký posudek o drogách pro vzácná onemocnění 4, č. 2 (1. února 2016): 205–213
17. ↑ Rapanelli, Maximiliano, Luciana Frick, Haruhiko Bito a Christopher Pittenger. Histaminová modulace okruhu bazálních ganglií ve vývoji patologického groomingu. Proceedings of the National Academy of Sciences (5. června 2017): 6599–6604
18. ↑ Rapanelli, Maximiliano a Christopher Pittenger. Histaminové a histaminové receptory u Tourettova syndromu a jiných neuropsychiatrických stavů. Neurofarmakologie 106 (červenec 2016): 85–90
19. ↑ Baldan, Lissandra Castellan, Kyle A. Williams, Jean-Dominique Gallezot, Vladimir Pogorelov, Maximiliano Rapanelli, Michael Crowley, George M. Anderson a kol. "Deficit histidindekarboxylázy způsobuje Tourettův syndrom: Paralelní nálezy u lidí a myší." Neuron 81, no. 1 (8. ledna 2014): 77–90
20. ↑ Arrang JM, Garbarg M., Schwartz JC Autoinhibice uvolňování mozkového histaminu zprostředkovaná novou třídou (H3) histaminového receptoru  (anglicky)  // Nature : journal. - 1983. - Duben ( roč. 302 , č. 5911 ). - S. 832-837 . - doi : 10.1038/302832a0 . — PMID 6188956 .
21. ↑ Schlicker E., Betz R., Göthert M. Inhibice uvolňování serotoninu zprostředkovaná histaminovým H3 receptorem v mozkové kůře potkana  //  Naunyn -Schmiedeberg's Archives of Pharmacology : deník. - 1988. - Květen ( roč. 337 , č. 5 ). - S. 588-590 . - doi : 10.1007/BF00182737 . — PMID 3412497 .
22. ↑ Hatta E., Yasuda K., Levi R. Aktivace histaminových receptorů H3 inhibuje uvolňování norepinefrinu zprostředkované nosičem v lidském modelu protrahované ischemie myokardu  // The  Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics : deník. - 1997. - Listopad ( roč. 283 , č. 2 ). - S. 494-500 . — PMID 9353362 . Archivováno z originálu 30. června 2008.
23. ↑ Lovenberg TW, Roland BL, Wilson SJ, Jiang X., Pyati J., Huvar A., ​​​​Jackson MR, Erlander MG Klonování a funkční exprese lidského histaminového receptoru H3  //  Molekulární farmakologie : deník. - 1999. - Červen ( roč. 55 , č. 6 ). - S. 1101-1107 . — PMID 10347254 . Archivováno z originálu 6. září 2008.
24. ↑ Levi R., Smith NC Histaminové H(3)-receptory: nová hranice v ischemii myokardu  //  The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics : deník. - 2000. - březen ( roč. 292 , č. 3 ). - S. 825-830 . — PMID 10688593 . Archivováno z originálu 2. prosince 2008.
25. ↑ Toyota H., Dugovic C., Koehl M., Laposky AD, Weber C., Ngo K., Wu Y., Lee DH, Yanai K., Sakurai E., Watanabe T., Liu C., Chen J. , Barbier AJ, Turek FW, Fung-Leung WP, Lovenberg TW Charakterizace chování myší bez histaminových H(3) receptorů  //  Molekulární farmakologie : deník. - 2002. - Srpen ( roč. 62 , č. 2 ). - str. 389-397 . - doi : 10,1124/mol.62,2,389 . — PMID 12130692 .