| rofekoxib | |
|---|---|
| Chemická sloučenina | |
| IUPAC | 4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-3-fenylfuran-2(5H)-on |
| Hrubý vzorec | C17H14O4S _ _ _ _ _ _ |
| Molární hmotnost | 314,36 |
| CAS | 162011-90-7 |
| PubChem | 5090 |
| drogová banka | DB00533 |
| Sloučenina | |
| Klasifikace | |
| ATX | M01AH02 |
| Farmakokinetika | |
| Biologicky dostupný | 93 % |
| Vazba na plazmatické bílkoviny | 87 % |
| Metabolismus | v játrech |
| Poločas rozpadu | 17 hodin |
| Vylučování | ledviny, žluč |
| Mediální soubory na Wikimedia Commons | |
Rofecoxib je nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID), jehož podávání bylo z bezpečnostních důvodů přerušeno. Byl vyroben společností Merck & Co. a byl určen k léčbě osteoartrózy , akutních bolestivých stavů a dysmenorey . Rofecoxib byl schválen US Food and Drug Administration (FDA) 20. května 1999 a byl prodáván pod obchodními názvy Vioxx , Ceoxx a Ceeoxx .
Rofecoxib získal široké přijetí mezi lékaři, kteří léčí pacienty s artritidou a jinými stavy, které způsobují chronickou nebo akutní bolest. Celosvětově je rofecoxib po určitou dobu předepsán více než 80 milionům pacientů. [jeden]
30. září 2004 společnost Merck stáhla rofecoxib z trhu kvůli obavám ze zvýšeného rizika srdečního infarktu a mrtvice spojeného s dlouhodobým užíváním tohoto léku ve vysokých dávkách. Společnost Merck tento lék stáhla poté, co prozradila, že lékařům a pacientům více než pět let zatajovala informace o rizicích rofekoxibu, což vedlo k identifikaci 88 000 až 140 000 případů srdečních onemocnění. [2] Rofecoxib byl jedním z nejpoužívanějších léků, které kdy byly staženy z trhu. V roce před jeho vydáním vygeneroval Merck tržby Vioxx ve výši 2,5 miliardy dolarů. [3] Společnost Merck vyčlenila 970 milionů USD na zaplacení právních nákladů souvisejících s Vioxx do roku 2007 a vyčlenila 4,85 miliardy USD na právní nároky občanů USA.
Rofecoxib byl dostupný na předpis ve formě tablet a jako perorální suspenze. Byl dostupný jako injekce pro použití v nemocnici.
Studie ukázaly, že lidé, kteří užívali rofekoxib, se zlepšili více než ti, kteří užívali placebo (cukrovou pilulku).
Prokázaly to tři studie
Studie také ukázaly, že zlepšení bylo přibližně stejné, pokud lidé užívali rofekoxib nebo jiné NSAID .
Velmi málo studií dokumentovalo a uvádělo žaludeční potíže. Když byl rofekoxib srovnáván s cukrovou pilulkou, více lidí, kteří užívali rofekoxib, mělo problémy s ledvinami, zadržováním vody a vysokým krevním tlakem, ale počet lidí se žaludečními problémy byl přibližně stejný. Ve srovnání s jinými NSAID mělo méně lidí, kteří užívali rofekoxib 25 nebo 50 mg, žaludeční potíže než ti, kteří užívali ibuprofen (800 mg třikrát denně) nebo naproxen. Rofekoxib také způsobil méně průjmů.
Studie zjistila, že lidé užívající rofekoxib k prevenci rakoviny tlustého střeva měli více infarktů a mrtvic než lidé užívající cukrovou pilulku. [4] [5]
Studie ukazují, že více lidí s RA, kteří užívali rofekoxib po dobu 8 týdnů, zaznamenalo úlevu od symptomů než lidé, kteří užívali „cukrovou pilulku“ nebo placebo. Ve skutečnosti lidé vykázali 20% zlepšení v počtu citlivých a oteklých kloubů plus 20% zlepšení alespoň tří z pěti dalších parametrů, jako je míra bolesti, kterou hlásili, míra aktivity nemoci, kterou popsali, jejich schopnost vykonávat každodenní činnosti, jejich fyzické vyšetření a výsledky krevních testů.
Bylo také zjištěno, že rofecoxib 25 mg účinkuje stejně dobře jako 50 mg po dobu 8 týdnů.
Studie také ukazují, že rofekoxib fungoval stejně dobře jako naproxen po dobu 9 měsíců.
Méně lidí užívajících rofekoxib po dobu 9 měsíců mělo vředy a krvácení než lidé užívající naproxen. Ale více lidí přestalo užívat rofekoxib než placebo kvůli jeho vedlejším účinkům.
9měsíční studie zjistila, že rofekoxib a naproxen způsobily podobné množství onemocnění ledvin, ale že rofekoxib způsobil více srdečních problémů, jako jsou infarkty. Příčina srdečních problémů není v současné době jasná. [6] [7]
Vysoký stupeň úlevy od bolesti pociťuje asi 60 % pacientů se středně těžkou až těžkou pooperační bolestí po jedné dávce 50 mg rofecoxibu ve srovnání s asi 10 % u placeba. Především na základě studií bolesti zubů se každému ze dvou účastníků, kteří dostávali 50% rofekoxib, snížila bolestivost o polovinu, kdo by to neudělal s placebem. Záchranné léky s rofecoxibem potřebovalo méně lidí a doba použití byla relativně dlouhá, 14 hodin. Jeho účinnost a doba působení jsou lepší než u většiny běžně používaných analgetik ve standardních dávkách. Účinnost byla lepší v zubní chirurgii než v jiných typech operací. Nežádoucí účinky se v těchto studiích s jednorázovou dávkou nelišily od placeba. [8] [9]
PoznámkaProtizánětlivý lék rofekoxib (Vioxx) byl stažen z trhu koncem září 2004 poté, co se ve studii sekundární prevence adenomu ukázalo, že dlouhodobé užívání (déle než 18 měsíců) může zvýšit riziko srdečního infarktu a mozkové mrtvice. opakování. Pro více informací navštivte www.vioxx.com.
Cyklooxygenáza (COX; latinsky - COX) má dvě dobře prostudované izoformy, nazývané COX-1 a COX-2. COX-1 zprostředkovává syntézu prostaglandinů odpovědných za ochranu žaludeční stěny, zatímco COX-2 zprostředkovává syntézu prostaglandinů odpovědných za bolest a zánět. Vytvořením „selektivních“ NSAID, které inhibují COX-2, ale ne COX-1, je nabízena stejná úleva od bolesti jako tradiční NSAID, ale s výrazně sníženým rizikem smrtelných nebo vysilujících vředů. Rofecoxib je selektivní inhibitor COX-2 nebo „coxib“.
Mezi další patří etorikoxib společnosti Merck (Arcoxia), celekoxib společnosti Pfizer (Celebrex) a valdekoxib (Bextra). V době jeho vysazení byl rofekoxib jediným koxibem s klinickými důkazy lepšího profilu gastrointestinálních nežádoucích účinků než konvenční NSAID. To bylo z velké části založeno na studii VIGOR (Vioxx GI Outcomes Research), která porovnávala profily účinnosti a nežádoucích účinků rofekoxibu a naproxenu . [deset]
Terapeutické doporučené dávky byly 12,5, 25 a 50 mg s přibližnou biologickou dostupností 93 %. [11] [12] [13] Rofecoxib prošel placentou a hematoencefalickou bariérou [11] [12] [14] a trvalo 1–3 hodiny, než dosáhl maximálních plazmatických koncentrací s účinným poločasem (na základě ustáleného stavové úrovně) asi 17 hodin. [11] [13] [15] Metabolické produkty jsou cis-dihydro a trans-dihydro deriváty rofekoxibu, [11] [15] , které jsou primárně vylučovány močí.
11. března 2009 Scott S. Reuben, bývalý ředitel akutní bolesti v Baystate Medical Center, Springfield, Massachusetts, odhalil, že údaje z 21 studií, které navrhl pro účinnost léku (spolu s dalšími, jako je celekoxib), byly vyrobeno tak, aby zvýšilo analgetický účinek léků. Neexistuje žádný důkaz, že by se Reuben spikl s Merckem, aby zfalšoval jeho data. Reuben byl také bývalým platinovým mluvčím farmaceutické společnosti Pfizer (která vlastní práva duševního vlastnictví na marketing celekoxibu ve Spojených státech). Vybrané studie nebyly před schválením léku předloženy ani FDA, ani regulačním orgánům Evropské unie. Výrobce léků Merck se k odhalení nevyjádřil. [16] [17]
Kromě snížení výskytu žaludečních vředů vykazuje rofekoxib podobný profil vedlejších účinků jako ostatní NSAID .
Prostaglandin je velká rodina lipidů. Prostaglandin I2 / PGI2 / Prostacyklin je pouze jedním z jeho členů. Prostaglandiny jiné než PGI2 (jako PGE2) také hrají důležitou roli v regulaci vaskulárního tonu. Prostacyklin/tromboxan je produkován jak COX-1, tak COX-2 a rofekoxib pouze inhibuje enzym COX-2, takže není důvod se domnívat, že hladiny prostacyklinu jsou tímto lékem významně sníženy. A není důvod se domnívat, že určujícím faktorem cévního tonu je pouze rovnováha mezi množstvím prostacyklinu a tromboxanu. [18] Společnost Merck skutečně uvedla, že při testování na zvířatech nedošlo k žádnému účinku na produkci prostacyklinu v krevních cévách. [19] Corey navrhl, že kardiotoxicita může souviset s anhydridem organické kyseliny vytvořeným, když je rofecoxib vystaven vzduchu. [dvacet]
Studie VIGOR (Vioxx GI Outcomes Research) od Bombardier et al., která porovnávala profily účinnosti a nežádoucích účinků rofekoxibu a naproxenu, prokázala signifikantně 4násobně zvýšené riziko akutního infarktu myokardu (srdečního infarktu) u pacientů s rofecoxibem ve srovnání s naproxenem . (0,4 % vs. 0,1 %, RR 0,25) během 12měsíčního období studie. Zvýšené riziko začalo během druhého měsíce na rofekoxibu. Mezi oběma skupinami nebyl signifikantní rozdíl v KV mortalitě a mezi skupinami léčenými rofekoxibem a naproxenem nebyl signifikantní rozdíl v četnosti infarktu myokardu u pacientů bez vysokého KV rizika. Rozdíl v celkovém riziku byl u pacientů s vyšším rizikem srdečního infarktu, tedy těch, kteří splnili kritéria pro prevenci sekundárních KV příhod (předchozí infarkt myokardu, angina pectoris, cévní mozková příhoda , tranzitorní ischemická ataka nebo koronární tepenný bypass ).
Vědci společnosti Merck interpretovali toto zjištění jako ochranný účinek naproxenu a řekli FDA, že rozdíl v infarktech „je primárně způsoben tímto ochranným účinkem“. [21] Někteří komentátoři poznamenali, že naproxen měl být třikrát účinnější než aspirin, aby se rozdíl vyrovnal, [22] a někteří vědci zvenčí varovali společnost Merck, že toto tvrzení bylo před zveřejněním VIGOR nevěrohodné. [23] Od té doby se neobjevily žádné důkazy o tak velkém kardioprotektivním účinku naproxenu, i když řada studií zjistila ochranné účinky podobné velikosti jako aspirin. [24] [25]
Výsledky studie VIGOR byly předloženy americkému Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v únoru 2001. V září 2001 FDA zaslal varovný dopis generálnímu řediteli společnosti Merck, ve kterém uvedl: „Vaše reklamní kampaň snižuje skutečnost, že studie VIGOR u pacientů s Vioxx zaznamenala čtyř až pětinásobný nárůst infarktů myokardu (MI) ve srovnání s pacienty. na nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID), Naprosyn (naproxen).26 To vedlo v dubnu 2002 k zavedení varování při označování Vioxx ohledně zvýšeného rizika kardiovaskulárních příhod (srdeční infarkt a mrtvice).
Několik měsíců poté, co byl návrh VIGOR publikován v New England Journal of Medicine , se redaktoři časopisu dozvěděli, že některá data hlášená FDA nebyla zahrnuta do článku NEJM. O několik let později, když jim byla předložena připomínka společnosti Merck během svědectví o prvním federálním soudu Vioxx, uvědomili si, že data byla autorům k dispozici měsíce před zveřejněním. Redakce napsala úvodník, v němž autory obvinila z úmyslného zadržování dat. [27] 8. prosince 2005 vydali úvodník do médií, než dali autorům šanci odpovědět. Redaktor NEJM Grigory Kurfman vysvětlil, že rychlé propuštění bylo vyvoláno bezprostřední prezentací jeho výpovědi, která, jak se obával, by byla médii nesprávně interpretována. Už dříve popíral jakoukoli souvislost mezi redakčními uzávěrkami a procesem. Ačkoli jeho svědectví nebylo ve skutečnosti použito v prosincovém procesu, Kurfman svědčil ještě před zveřejněním úvodníku. [28]
Redaktoři tvrdili, že „během čtyř měsíců před zveřejněním článku si nejméně dva z jeho autorů byli vědomi kritické řady nežádoucích kardiovaskulárních příhod, které nebyly zahrnuty v článku VIGOR.“ Tato další data zahrnovala tři další srdeční infarkty a zvýšila relativní riziko Vioxx ze 4,25 na 5krát. Všechny další infarkty se vyskytly ve skupině s nízkým rizikem srdečního infarktu (skupina nespecifikovaná aspirinem) a redaktoři poznamenali, že opomenutí „vedlo k chybnému závěru, že existuje rozdíl v riziku infarktu myokardu mezi aspirinem a aspirinem, který není specifikován Relativní riziko infarktu myokardu u blíže nespecifikovaných pacientů se zvýšilo z 2,25 na 3 (ačkoli zůstalo statisticky nevýznamné.) Redaktoři také zaznamenali statisticky významné (2násobné) zvýšení rizika závažných tromboembolických příhod pro tuto skupinu, což má za následek, Merck NEJM nepodal zprávu, ačkoli tuto informaci veřejně zveřejnil v březnu 2000, osm měsíců před zveřejněním [29] .
Autoři studie, včetně autorů mimo společnost Merck, reagovali prohlášením, že tři další srdeční infarkty nastaly po daném datu uzávěrky pro sběr dat, a proto nebyly odpovídajícím způsobem zahrnuty. (Použití předem stanoveného konečného data také znamenalo, že v populaci naproxenu nebyla hlášena žádná další mozková příhoda.) Kromě toho uvedli, že další údaje kvalitativně nezměnily žádné ze zjištění studie a výsledky úplné analýzy byly zveřejněny na FDA a odráží se na varovném štítku Vioxx. Poznamenali také, že všechny údaje v tabulce „vynecháno“ byly vytištěny v textu článku. Autoři podpořili původní článek. [třicet]
NEJM stál za svým úvodníkem a poznamenal, že v článku nebylo nikdy zmíněno datum ukončení a autoři neuvedli, že by mezní hodnota pro kardiovaskulární vedlejší účinky byla dříve než pro gastrointestinální nežádoucí účinky. Různé obřízky zvýšily hlášené přínosy Vioxx (snížení žaludečních potíží) nad riziky (zvýšený počet infarktů). [29]
Někteří vědci obvinili redaktory NEJM z nepodložených obvinění. [31] [32] Jiní úvodníku tleskali. Renomovaný kardiolog Eric Topol, [33] renomovaný kritik společnosti Merck, obvinil společnost Merck z „manipulace s daty“ a řekl: „Myslím, že vědecké pochybení je nyní skutečně plně ospravedlněno.“ [34] Phil Fontanarosa, výkonný redaktor prestižního časopisu Journal of the American Medical Association, úvodníku ocenil: "Toto je další z dlouhého seznamu nedávných příkladů, které vyvolaly skutečné obavy ohledně důvěry a důvěry v průmyslově sponzorovaný výzkum." [35]
15. května 2006 Wall Street Journal oznámil, že noční e-mail, napsaný externím pracovníkem pro styk s veřejností a zaslaný zaměstnancům časopisu několik hodin před vydáním The Concern Expression, předpověděl, že „výčitka odvede pozornost na společnost Merck a podnítí média, aby ignorovala vlastní roli New England Journal of Medicine při propagaci prodeje Vioxx." [36]
"Interní e-maily naznačují, že vyjádření zděšení Nové Anglie mělo odvrátit pozornost od vkladu, ve kterém výkonný redaktor Gregory Curfman učinil potenciálně škodlivé přiznání ohledně nakládání časopisu se studií Vioxx. Část žaloby na Vioxx, Dr. Curfman, byla pozastavena." uznal, že slabé úpravy mohly autorům pomoci učinit v článku zavádějící prohlášení." Časopis uvedl, že „nejednoznačný“ jazyk NEJM uvedl v omyl reportéry, aby uvěřili, že Merck vymazal tři další infarkty a ne prázdnou tabulku, která neobsahovala žádné statistické informace; "New England Journal říká, že se ty chyby nesnažil napravit." [36] Studie ukázaly, že společnost Merck měla několik let informace naznačující zvýšené riziko srdečních příhod a viceprezident Edward Skolnick vzal velkou část viny za potlačení těchto informací. [37] [38] [39]
Společnost Merck provedla několik studií s rofecoxibem v letech 2000 a 2001, aby zjistila, zda tento lék zpomaluje Alzheimerovu chorobu. Společnost Merck na tyto studie klade velký důraz z toho důvodu, že jsou relativně velké (téměř 3 000 pacientů) a srovnávají rofecoxib s placebem spíše než s jiným lékem proti bolesti. Tyto studie ukázaly zvýšenou mortalitu u pacientů léčených rofekoxibem, ačkoli mortalita obvykle nesouvisela se srdcem. Nezjistili však žádné zvýšené kardiovaskulární riziko v důsledku rofekoxibu. [40] Před rokem 2004 Merck citoval tyto studie jako důkaz, na rozdíl od VIGOR, bezpečnosti rofecoxibu.
V roce 2003 placebem kontrolovaná, malá, krátkodobá studie v Indii s 80 ženami s premenstruačním akné vulgaris dostávala rofecoxib nebo placebo po 2 cykly po 10 dnech, což naznačuje, že „rofecoxib je účinný při léčbě premenstruačního akné“. [41]
V roce 2001 společnost Merck zahájila studii APPROVe (Adenomatous Polyp PRevention On Vioxx), tříletou studii s primárním cílem vyhodnotit účinnost rofecoxibu v prevenci kolorektálních polypů . Celecoxib již byl pro tuto indikaci schválen a doufal, že to přidá k indikacím pro rofekoxib. Dalším cílem studie bylo dále vyhodnotit kardiovaskulární bezpečnost rofekoxibu.
Studie APPROVe byla předčasně ukončena, když předběžná data studie prokázala zvýšené relativní riziko nežádoucích trombotických KV příhod (včetně srdečního infarktu a mozkové mrtvice ) počínaje 18. měsícem léčby rofekoxibem. U pacientů léčených rofekoxibem ve srovnání s placebem bylo relativní riziko těchto příhod 1,92 (rofecoxib 1,50 příhod vs. placebo 0,78 příhod na 100 pacientoroků). Výsledky z prvních 18 měsíců studie APPROVe neprokázaly žádné zvýšené relativní riziko nežádoucích kardiovaskulárních příhod. Kromě toho byla globální a kardiovaskulární mortalita podobná mezi skupinami s rofekoxibem a placebem. [42]
Stručně řečeno, studie APPROVe ukázala, že dlouhodobé užívání rofekoxibu vedlo k téměř dvojnásobnému riziku srdečního infarktu nebo mozkové mrtvice ve srovnání s pacienty užívajícími placebo.
Předběžné formální studie fáze III, jako je studie APPROVe, neprokázaly žádné zvýšené relativní riziko nežádoucích kardiovaskulárních příhod během prvních osmnácti měsíců užívání rofekoxibu (Merck, 2004). Jiní poznamenali, že „Studie 090“, předběžná studie, prokázala 3násobný nárůst kardiovaskulárních příhod ve srovnání s placebem, 7násobný nárůst ve srovnání s nabumetonem (další [NSAID]) a 8násobný nárůst srdečních příhod a mrtvice ve srovnání s oběma kontrolními skupinami. [21] [43] Ačkoli se jednalo o relativně malou studii a pouze druhý výsledek byl statisticky významný, kritici se domnívají, že tento časný nález měl podnítit společnost Merck k rychlému provedení větších studií kardiovaskulární bezpečnosti rofekoxibu. Merck poznamenává, že již začal s přípravkem VIGOR v době, kdy byla provedena studie 090. Ačkoli byl VIGOR primárně určen k demonstraci nového použití rofekoxibu, shromáždil také údaje o nepříznivých kardiovaskulárních výsledcích.
Několik velmi rozsáhlých observačních studií také zjistilo zvýšené riziko srdečního infarktu z rofekoxibu. Například nedávná retrospektivní studie na 113 000 starších Kanaďanech ukázala hraniční statisticky významné zvýšení relativního rizika srdečních záchvatů o 1,24 při užívání Vioxxu s relativním rizikem 1,73 při užívání vyšších dávek Vioxxu. (Levesque, 2005). Další studie využívající data od Kaiser Permanente ukázala relativní riziko užívání nízké dávky Vioxx 1,47 a 3,58 při užívání vysokých dávek Vioxx ve srovnání se současným užíváním celekoxibu, ačkoli nižší číslo nebylo statisticky významné a relativní riziko ve srovnání s jinými populacemi nebylo statisticky významné. významný. (Graham, 2005).
Navíc novější metastudie 114 randomizovaných studií zahrnujících 116 000+ účastníků publikovaná v JAMA zjistila, že Vioxx jednoznačně zvyšuje riziko onemocnění ledvin (ledvin) a srdečních arytmií. [44]
Jakékoli zvýšené riziko onemocnění ledvin a arytmie spojené se skupinou inhibitorů COX-2, např. celekoxib (Celebrex), valdekoxib (Bextra), parekoxib (Dynastat), lumirakoxib a etorikoxib , není jasné [44], ačkoli menší studie [45 ] [46] již dříve prokázali takové účinky při použití celekoxibu , valdecoxibu a parecoxibu .
Je však pravděpodobné, že zkoušky nových léků v této kategorii budou rozšířeny, aby poskytly další důkazy o kardiovaskulární bezpečnosti. Příklady jsou některé ze specifičtějších inhibitorů COX-2, včetně etorikoxibu (Arcoxia) a lumirakoxibu (Prexige), které jsou v současné době (cca 2005) ve fázi III/IV klinických studií.
Regulační orgány po celém světě navíc požadují varování před kardiovaskulárním rizikem pro inhibitory COX-2, které jsou stále na trhu. Například v roce 2005 regulační orgány EU požadovaly následující změny v informacích o přípravku a/nebo balení všech inhibitorů COX-2: [47]
Po vysazení Vioxxu se ukázalo, že mohou existovat negativní kardiovaskulární účinky nejen u jiných inhibitorů COX-2, ale dokonce i u většiny ostatních NSAID. Teprve s nedávným vývojem léků, jako je Vioxx, farmaceutické společnosti provedly tak dobře provedené testy, které by mohly prokázat takové účinky, a takové testy nebyly nikdy provedeny na starých „spolehlivých“ NSAID, jako je ibuprofen , diklofenak a další. Možnými výjimkami mohou být aspirin a naproxen kvůli jejich vlastnostem proti shlukování krevních destiček.
Vzhledem k výsledkům své vlastní studie APPROVe společnost Merck 30. září 2004 veřejně oznámila své dobrovolné stažení léku z celosvětového trhu. [48] [49]
Kromě svých vlastních studií se 23. září 2004 zdálo, že společnost Merck byla informována o nových studiích FDA, které podpořily předchozí zjištění zvýšeného rizika srdečního infarktu u uživatelů rofekoxibu (Grassley, 2004). Analytici FDA odhadují, že Vioxx během pěti let na trhu způsobil 88 000 až 139 000 srdečních infarktů, z nichž 30 až 40 procent bylo pravděpodobně smrtelných. [padesáti]
5. listopadu 2004 publikoval lékařský časopis The Lancet metaanalýzu dostupných studií o bezpečnosti rofekoxibu [45] (Jüni et al., 2004). [51] Autoři dospěli k závěru, že vzhledem ke známému kardiovaskulárnímu riziku měl být rofekoxib vysazen o několik let dříve. Lancet zveřejnil úvodník odsuzující jak společnost Merck, tak FDA za pokračující dostupnost rofecoxibu od roku 2000 až do stažení. [52] [53] Společnost Merck reagovala vyvrácením Jüni et al. metaanalýza, která poznamenala, že Yuni vynechal několik studií, které neprokázaly zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění. [54]
V roce 2005 poradní skupiny v USA i Kanadě podpořily návrat rofecoxibu na trh a uvedly, že přínosy rofecoxibu u některých pacientů převažují nad riziky. Poradní panel FDA hlasoval 17-15, aby umožnil návrat léku na trh, přestože bylo zjištěno, že zvyšuje riziko srdečních onemocnění. Hlasování v Kanadě bylo 12:1 a kanadská skupina poznamenala, že riziko kardiovaskulárních onemocnění u rofekoxibu se nezdá být horší než u ibuprofenu , ačkoli skupina uvedla, že je zapotřebí dalšího výzkumu, aby jim všechna NSAID plně porozuměla. . Navzdory těmto doporučením společnost Merck nepřivedla rofekoxib zpět na trh. [55]
V roce 2005 společnost Merck pověřila Johna S. Martina, Jr., bývalého okresního soudce USA pro jižní obvod New Yorku, a kolegy z Debevoise & Plimpton LLP, aby prošetřili výsledky studie Vioxx a zprávy společnosti Merck. Zpráva zjistila, že vrcholový management společnosti Merck jednal v dobré víře a že zmatek ohledně klinické bezpečnosti Vioxx byl způsoben přílišným chováním prodejního týmu. Zpráva, která byla podána, poskytla časovou osu událostí souvisejících s Vioxx a ukázala, že společnost Merck zamýšlela v průběhu procesu jednat bezúhonně. Jakékoli chyby vzniklé v souvislosti s nesprávným zacházením s výsledky klinických studií a zadržováním informací byly výsledkem přehlédnutí, nikoli škodlivého chování. Martin Report dospěl k závěru, že marketingový tým společnosti Merck zveličil bezpečnost Vioxx a nahradil pravdu prodejní taktikou. Zpráva byla zveřejněna v únoru 2006 a společnost Merck byla s výsledky zprávy spokojena a slíbila, že zváží doporučení obsažená v Martinově zprávě. [56]
Do března 2006 bylo proti společnosti Merck podáno více než 10 000 případů a 190 skupinových žalob [57] ohledně nežádoucích kardiovaskulárních příhod souvisejících s rofecoxibem a přiměřenosti varování společnosti Merck. První soudní spor o neoprávněnou smrt, Rogers v. Merck, byl naplánován v Alabamě na jaře 2005, ale byl odložen poté, co společnost Merck tvrdila, že žalobce zfalšoval důkazy o užívání rofecoxibu. [58]
19. srpna 2005 hlasovala porota v Texasu poměrem 10-2, aby byla společnost Merck zodpovědná za smrt Roberta Ernsta, 59letého muže, který údajně zemřel na srdeční infarkt vyvolaný rofecoxibem. Hlavním poradcem žalobce byl Mark Lanier. Společnost Merck tvrdila, že smrt byla způsobena srdeční arytmií , u které se ukázalo, že nesouvisí s užíváním rofekoxibu. Porota udělila Carol Ernst, vdově po Robertu Ernstovi, 253,4 milionů dolarů. Tato prémie nebyla omezena na více než 26,1 milionu dolarů. Spojené státy kvůli limitům na náhradu škody podle texaského práva. [59] Merck se odvolal a verdikt byl v roce 2008 zrušen. [60] 3. listopadu 2005, Merck vyhrál druhý Humston vs. Merck, případ zranění osob, v Atlantic City, New Jersey. Žalobce prodělal lehký infarkt myokardu a tvrdil, že za to mohl rofekoxib tím, že ho užíval dva měsíce. Společnost Merck tvrdila, že neexistuje žádný důkaz, že by rofekoxib byl příčinou Humstoneova zranění, a že neexistují žádné vědecké důkazy spojující rofekoxib s krátkodobými srdečními příhodami. Porota rozhodla, že společnost Merck řádně varovala lékaře a pacienty před riziky léku. [61]
První federální soud s rofecoxibem, Plunkett v. Merck, začal 29. listopadu 2005 v Houstonu. Soud skončil 12. prosince 2005, kdy soudce Eldon E. Fallon z amerického okresního soudu prohlásil, že kvůli visící porotě byl zpronevěřen zpronevěrou většinou hlasů jedna ku osmi ve prospěch obhajoby. Po novém soudním řízení v únoru 2006 v New Orleans, domově vícejednotkového sporu Vioxx (MDL), porota zjistila, že společnost Merck nenese odpovědnost, přestože žalobci nechali redaktora NEJM dosvědčit své námitky proti studii VIGOR. [62]
30. ledna 2006 soud státu New Jersey zamítl případ podaný Edgarem Lee Boydem, který obvinil Vioxx z gastrointestinálního krvácení, které zažil po užití drogy. Soudce řekl, že Boyd nebyl schopen prokázat, že lék způsobil bolest žaludku a vnitřní krvácení.
V lednu 2006, Garza v. Merck zahájil soudní řízení v Rio Grande City, Texas. Žalobce, 71letý kuřák se srdečním onemocněním, měl smrtelný infarkt tři týdny po ukončení týdenního odběru rofekoxibu. 21. dubna 2006 udělila porota žalobci odškodné ve výši 7 milionů $ a jako trest 25 milionů $. Texaský odvolací soud v San Antoniu později rozhodl, že Garzův smrtelný infarkt byl pravděpodobně způsoben již existujícími zdravotními problémy, které nesouvisely s jeho akvizicí Vioxx, a tak zrušil přísahu poroty ve výši 32 milionů dolarů. [63]
5. dubna 2006 porota obvinila společnost Merck za srdeční infarkt 77letého Johna McDarbyho a udělila McCarbymu odškodné 4,5 milionu dolarů. USA za náhradu škody na základě toho, že společnost Merck řádně nevarovala před bezpečnostními riziky Vioxx. Po slyšení 11. dubna 2006 porota také udělila panu McDarbymu dalších 9 milionů dolarů. Spojené státy ve formě represivní náhrady škody. Stejná porota zjistila, že společnost Merck nebyla zodpovědná za infarkt 60letého Thomase Kony, druhého žalobce v soudním sporu, ale byla odpovědná za podvodný prodej drogy Kona.
V březnu 2010 australský soudní proces proti společnosti Merck rozhodl, že Vioxx zdvojnásobil riziko srdečních infarktů a že společnost Merck porušila zákon o obchodních praktikách prodejem drogy, která byla neprodejná. [64]
Do listopadu 2007 společnost Merck oznámila, že souhlasila s hromadným vyrovnáním mezi společností Merck a právníky ve výši 4,85 miliardy dolarů z 27 000 jednotlivých soudních sporů za použití strategie „každý případ“, na rozdíl od žaloby proti třídě, pokud se „přihlásí 85 procent žalobců“. [ [ 65] [66] Po vyrovnání právníci v tomto případě zpochybnili 315 milionů dolarů, které byly uděleny jako právní poplatky. [67] [68] Nakonec soudce určil, jak budou odměny vypadat [69] Soudce Eldon E. Fallon ze Spojených států Okresní soud pro východní obvod Louisiany dodatečně nařídil právním zástupcům žalobce , aby omezili své poplatky na 32 % z částky vypořádání [70] .
Zmíněný spor o poplatky za právní zastoupení vedl vědce a pozorovatele k úvahám o reformě deliktů v celé zemi. Mezi články na toto téma patří Litigation Vioxx: A Critical Look at Trial Tactics, Cake System, and the Role of Lawyers in Mass Claim Litigation [71] a Texas' 10-year Reform Přináší méně obleků, nižší výplaty. [72]
V listopadu 2011 společnost Merck oznámila občanskoprávní vyrovnání s americkou prokuraturou pro okres Massachusetts a individuálně se 43 státy USA a okresem Columbia za účelem vyřešení občanskoprávních nároků souvisejících s Vioxx. [73] Podle podmínek vyrovnání se společnost Merck zavázala zaplatit dvě třetiny z dříve zaznamenaných rezervních poplatků ve výši 950 milionů USD. Spojené státy výměnou za osvobození od občanskoprávní odpovědnosti. Spor se sedmi dalšími státy zůstává nevyřešený. V samostatném trestním řízení se společnost Merck přiznala k federálním obviněním z marketingu drog prostřednictvím státních linek, což vedlo k pokutě 321,6 milionu dolarů. USA. [74]
V listopadu 2017 oznámila společnost Cambridge, Massachusetts, Tremeau Pharmaceuticals svůj záměr vrátit rofecoxib zpět na trh jako lék na silné bolesti kloubů způsobené hemofilií. [9] Na rozdíl od NSAID není pravděpodobné, že by rofekoxib způsoboval vnitřní krvácení, ani u něj nebude vyšší riziko závislosti na opioidech.
| Nesteroidní protizánětlivé léky - ATC kód M01A | |
|---|---|
| Butylpyrazolidony |
|
| Deriváty kyseliny octové |
|
| Oxycams |
|
| Deriváty kyseliny propionové |
|
| Fenamates * |
|
| koxiby |
|
| jiný |
|
| * — lék není registrován v Rusku | |