Toxinový imunokonjugát

Toxinový imunokonjugát  ("konjugát protilátky s léčivem" nebo "konjugát protilátky s léčivem", angl.  Antibody-drug conjugát , ADC) je třída léčiv určených k cílené léčbě onkologických onemocnění. Na rozdíl od chemoterapie , kde jsou všechny buňky (rakovinové i zdravé) vystaveny toxinu , jsou toxinové imunokonjugáty navrženy tak, aby rozpoznaly pouze nádorové buňky a dále je zničily, aniž by přitom ovlivnily zdravé buňky. Od roku 2019 asi 60 farmaceutických společností vyvíjí toxinové imunokonjugáty [1] .

Mechanismus účinku

Toxinový imunokonjugát je molekula protilátky , ke které jsou chemicky připojeny cytotoxiny [2] . Protilátka rozpozná antigen (cíl) na buněčném povrchu, který je v ideálním případě přítomen pouze na nádorových buňkách. Reálně se jako cíl používají antigeny, kterých je na povrchu rakovinné buňky ve srovnání se zdravou buňkou mnohonásobně více. Protilátka se naváže na antigen, což spustí kaskádu biochemických reakcí vedoucích k buněčnému vychytávání ( endocytóze ) komplexu antigen-protilátka spolu s přidruženým toxinem. Jakmile imunokonjugovaný toxin vstoupí do buňky, toxin se naváže na místo svého působení, což vede k buněčné smrti. Cílená terapie omezuje vedlejší účinky (tj. smrt zdravých buněk), což umožňuje širší terapeutické okno než jiná chemoterapeutická činidla.

Jako protilátky (protilátky) k vytvoření toxinových imunokonjugátů se široce používají:

• Trastuzumab  – protilátka, která rozpoznává receptor HER2 na povrchu buněk;
• Gemtuzumab  - CD33 receptor;
• Brentuximab  - CD30 receptor;
• Inotuzumab  - CD22 receptor;
• Tositumomab, ibritumomab - CD20 receptor.

V současné době se látky, které se vážou na mikrotubuly a jsou inhibitory buněčné mitózy (emtansin a auristatin) [3] používají jako toxiny (lék) , nebo látky, které se mohou vázat na DNA , což vede k buněčné smrti ( kalichemycin , ozogamicin a pyrrolobenzodiazepin ). Dalším typem toxinů jsou radioaktivní látky [4] .

Další složkou toxinového imunokonjugátu je linker , což je malá část řetězce atomů, která spojuje protilátku a toxin prostřednictvím chemických vazeb. Nejčastěji mají linkery ve svém složení disulfid , hydrazon , thioether nebo peptid . Existují další, jedinečnější linkery. Stabilní vazba mezi protilátkou a toxinem je důležitou složkou toxinového imunokonjugátu. Stabilní linker zaručuje dodání toxinu do rakovinné buňky, čímž omezuje účinnou dávku léku a tím i jeho bezpečnost. Pokud je linker nestabilní, způsobí to předčasnou disociaci toxinového imunokonjugátu a toxin se nedostane k nádorové buňce.

Léky dostupné na trhu

Na začátku roku 2020 se pro klinické použití používá několik léků, které jsou imunokonjugovaným toxinem, například:

• Mylotarg ( gemtuzumab ozogamicin ) se používá k léčbě CD33-pozitivní akutní myeloidní leukémie [5] ;

• Adcetris ( brentuximab vedotin ) je indikován k léčbě pacientů s CD30 pozitivním Hodgkinovým lymfomem a anaplastickým velkobuněčným lymfomem [6] .

• Kadcyla ( trastuzumab emtansin ) se používá u metastatického HER2 pozitivního karcinomu prsu [7] .

• Besponza ( inotuzumab ozogamicin ) se používá při léčbě relabující nebo refrakterní CD22-pozitivní B-lymfocytární leukémie [8] .

Viz také

• Monoklonální protilátky

Poznámky

1. ↑ Kanoko Matsuyama. Lék nahrazující chemoterapii může změnit podobu péče o rakovinu - BNN Bloomberg  . BNN (11. června 2019). Staženo 25. května 2020. Archivováno z originálu dne 14. června 2019.
2. ↑ Olivier, Kenneth J., Jr., 1968- redaktor Hurvitz, Sara A., 1970- redaktor. Konjugáty protilátka-lék: základy, vývoj léků a klinické výsledky zaměřené na rakovinu . - John Wiley & Sons, Inc, 2017. - ISBN 978-1-119-06068-0, 1-119-06068-0, 2016032954.
3. ↑ M. Lopus, E. Oroudjev, L. Wilson, S. Wilhelm, W. Widdison. Maytansin a buněčné metabolity konjugátů protilátka-maytansinoid silně potlačují dynamiku mikrotubulů vazbou na mikrotubuly  // Molekulární léčba rakoviny. — 2010-10-01. - T. 9 , ne. 10 . — S. 2689–2699 . — ISSN 1538-8514 1535-7163, 1538-8514 . - doi : 10.1158/1535-7163.mct-10-0644 .
4. ↑ Christian Wulbrand, Christof Seidl, Florian C. Gaertner, Frank Bruchertseifer, Alfred Morgenstern. Imunokonjugáty 213Bi-Anti-EGFR emitující alfa-částice eradikují nádorové buňky nezávisle na okysličení  // PLoS ONE. — 28.05.2013. - T. 8 , ne. 5 . — S. e64730 . — ISSN 1932-6203 . - doi : 10.1371/journal.pone.0064730 .
5. ↑ Philip R. Hamann, Lois M. Hinman, Irwin Hollander, Carl F. Beyer, Delores Lindh. Gemtuzumab ozogamicin, silný a selektivní konjugát anti-CD33 protilátka-kalicheamicin pro léčbu akutní myeloidní leukémie  // Chemie biokonjugátu. - 2002-01. - T. 13 , č.p. 1 . — s. 47–58 . - ISSN 1520-4812 1043-1802, 1520-4812 . - doi : 10.1021/bc010021y .
6. ↑ Joseph A. Francisco, Charles G. Červený, Damon L. Meyer, Bruce J. Mixan, Kerry Klussman. cAC10-vcMMAE, konjugát anti-CD30-monomethyl auristatin E se silnou a selektivní protinádorovou aktivitou  // Krev. - 2003-08-15. - T. 102 , č.p. 4 . - S. 1458-1465 . — ISSN 1528-0020 0006-4971, 1528-0020 . - doi : 10.1182/krev-2003-01-0039 .
7. ↑ Manu Lopus. Konjugáty protilátka-DM1 jako terapeutika proti  rakovině // Cancer Letters. — 2011-08. - T. 307 , č.p. 2 . — s. 113–118 . — ISSN 0304-3835 . - doi : 10.1016/j.canlet.2011.03.017 .
8. ↑ John F. DiJoseph, Douglas C. Armellino, Erwin R. Boghaert, Kiran Khandke, Maureen M. Dougher. Chemoterapie cílená na protilátky s CMC-544: imunokonjugát calicheamicinu cílený na CD22 pro léčbu B-lymfoidních malignit  // Krev. — 2004-03-01. - T. 103 , č.p. 5 . — S. 1807–1814 . — ISSN 1528-0020 0006-4971, 1528-0020 . - doi : 10.1182/krev-2003-07-2466 .

Odkazy