Mutageny (z latinského mutatio - změna a jiné řecké γεννάω - rodím) - chemické a fyzikální faktory, které způsobují dědičné změny - mutace . Umělé mutace poprvé získali v roce 1925 G. A. Nadson a G. S. Filippov v kvasinkách působením radioaktivního záření z radia ; v roce 1927 získal G. Möller mutace v Drosophila působením rentgenových paprsků . Schopnost chemikálií způsobovat mutace (působením jódu na Drosophila ) objevil I. A. Rapoport . U muších jedinců, kteří se vyvinuli z těchto larev , byla frekvence mutací několikanásobně vyšší než u kontrolního hmyzu .
Mutageny mohou být různé faktory, které způsobují změny ve struktuře genů , struktuře a počtu chromozomů . Podle původu se mutageny dělí na endogenní , vznikající během života organismu a exogenní – všechny ostatní faktory, včetně podmínek prostředí.
Podle povahy výskytu se mutageny dělí na fyzikální, chemické a biologické:
Chemické mutageny jsou ve skupině nejčastější. Patří sem následující skupiny sloučenin:
Řadu virů lze podmíněně zařadit i mezi chemické mutageny (mutagenním faktorem virů jsou jejich nukleové kyseliny - DNA nebo RNA).
Mechanismus účinku je založen na tvorbě tzv. aduktů DNA s nukleovými bázemi . Čím více takových aduktů DNA v molekule vzniká, tím více se mění nativní struktura DNA , což vede k nemožnosti správného průběhu procesů biosyntézy proteinů ( transkripce a replikace ) a tím k expresi mutantních proteinů. Téměř všechny chemické mutageny jsou zdrojem zhoubných nádorů (jsou karcinogenní ), ale ne všechny karcinogeny vykazují mutagenní vlastnosti.
Podívejme se na mechanismus účinku jednoho z mutagenů, benzenepoxidu.
Sám o sobě nemá benzen mutagenní aktivitu; je promutagen . V důsledku biologické oxidace a biotransformace v buňkách jater , ledvin a zejména v myeloidní tkáni červené kostní dřeně však získává mutagenní vlastnosti. Jakmile je benzen v hepatocytu , je okamžitě hydroxylován mikrosomálním oxidačním systémem katalyzovaným skupinou enzymů z rodiny cytochromu P450 na epoxid. Benzenepoxid je extrémně reaktivní v důsledku tvorby napjatého cyklu mezi atomem kyslíku a molekulou benzenu. Je schopen velmi rychle alkylovat molekuly nukleových kyselin, zejména DNA . Mechanismus vzniku aduktu DNA s benzenepoxidem je reakce nukleofilní substituce S N 2: elektrofil - v tomto případě jde o epoxid (v důsledku rozbití kruhu se stává elektronově deficitním), - který interaguje s nukleofilní centra - NH 2 -skupiny (které jsou bohaté na elektrony) dusíkaté báze , - tvořící s nimi kovalentní vazby (často velmi silné). Tato alkylační vlastnost se projevuje zejména u guaninu , protože jeho molekula obsahuje nejvíce nukleofilních center, přičemž vzniká např. N7-fenylguanin. Vzniklý adukt DNA může vést ke změně struktury DNA, a tím narušit správný průběh transkripčních a replikačních procesů, což je zdrojem genetických mutací. Akumulace epoxidu v jaterních buňkách vede k nevratným důsledkům: zvýšení alkylace DNA a současně zvýšení exprese mutantních proteinů, které jsou produkty genetické mutace; inhibice apoptózy ; transformace a dokonce buněčná smrt. Kromě výrazné výrazné genotoxicity a mutagenity má také silnou karcinogenní aktivitu, zejména se tento účinek projevuje v buňkách myeloidní tkáně (buňky této tkáně jsou velmi citlivé na tento druh účinků xenobiotik ).