Rosiglitazon

Rosiglitazon
Rosiglitazon
Chemická sloučenina
IUPAC 5-((4-(2-(methyl-2-pyridynylamino)ethoxy)fenyl)methyl)-2,4-thiazolidindion (a jako maleát )
Hrubý vzorec C18H19N3O3S _ _ _ _ _ _ _ _
Molární hmotnost 357,428 g/mol
CAS
PubChem
drogová banka
Sloučenina
Klasifikace
ATX
Farmakokinetika
Biologicky dostupný 99 %
Vazba na plazmatické bílkoviny 99,8 %
Metabolismus Játra ( zprostředkovaná CYP2C8 )
Poločas rozpadu 3-4 hodiny
Vylučování Ledviny (64 %) a GIT (23 %)
Lékové formy
potahované tablety
Ostatní jména
Avandia™, Roglit
 Mediální soubory na Wikimedia Commons

Rosiglitazon je lék , hypoglykemický lék ze skupiny thiazolidindionů [1] , zvyšuje citlivost tkání na inzulín [2] , používá se u diabetes mellitus 2. typu [3] . Dalším lékem této třídy registrovaným v Rusku je pioglitazon [1] .

Rosiglitazon je vyvinut farmaceutickou společností GlaxoSmithKline (GSK) jako samostatný lék nebo pro použití v kombinaci s metforminem nebo glimepiridem. Patentováno v roce 1987, patent vypršel v roce 2012.

Řada studií ukazuje zvýšené riziko kardiovaskulárních příhod při užívání rosiglitazonu, ale společnost, která lék vyrábí, tato data dlouhodobě tajila [4] .

Rosiglitazon byl přerušen ve Velké Británii, Španělsku a Indii v roce 2010 a na Novém Zélandu a v Jižní Africe v roce 2011.

Historie

Rosiglitazon byl patentován v roce 1987 a schválen pro lékařské použití americkou FDA v roce 1999 a EMA v roce 2000. EMA však požadovala dvě postmarketingové studie dlouhodobých nežádoucích účinků, jednu pro chronické srdeční selhání a druhou pro kardiovaskulární účinky. Lék byl schválen pro kontrolu glykémie u lidí s diabetem 2. typu, měřeno glykosylovaným hemoglobinem A1c (HbA1c) jako náhradním koncovým parametrem podobným jako u jiných perorálních antidiabetik. Kontroverze ohledně vedlejších účinků drasticky snížila používání rosiglitazonu.

Navzdory účinnosti rosiglitazonu při snižování hladiny cukru v krvi u diabetes mellitus 2. typu jeho použití prudce pokleslo, protože studie prokázaly zjevnou souvislost se zvýšeným rizikem srdečních infarktů a úmrtí. Nežádoucí účinky údajně způsobené rosiglitazonem byly předmětem více než 13 000 soudních sporů proti GSK; k červenci 2010 společnost GSK souhlasila s vypořádáním více než 11 500 takových nároků.

Někteří recenzenti doporučili, aby byl rosiglitazon stažen z trhu, ale panel FDA nesouhlasil a zůstává dostupný v USA. Od listopadu 2011 do listopadu 2013 federální vláda nepovolila prodej přípravku Avandia bez lékařského předpisu od certifikovaného lékaře; Pacienti navíc museli být informováni o rizicích spojených s jeho užíváním a lék musel být zakoupen poštou prostřednictvím určených lékáren. V roce 2013 FDA zrušila svá předchozí omezení týkající se rosiglitazonu po revizi výsledků studie z roku 2009, která neprokázala zvýšené riziko srdečního infarktu.

V roce 2009 se konsenzuální skupina diabetických asociací v Evropě a Spojených státech jednomyslně postavila proti užívání rosiglitazonu [5] .

V září 2010 Evropská léková agentura (EMA) doporučila, aby byl lék pozastaven, protože se ukázalo, že jeho terapeutické přínosy nepřevyšují rizika. V roce 2010 byl stažen z trhu ve Velké Británii, Španělsku a Indii a v roce 2011 na Novém Zélandu a v Jižní Africe.

Po zahájení prodeje v roce 1999 dosáhly roční tržby vrcholu přibližně 2,5 miliardy dolarů v roce 2006. Po publikaci z roku 2007 spojující užívání léku se zvýšeným rizikem srdečního infarktu však tržby v roce 2012 klesly na 9,5 milionu dolarů.

Farmakologické vlastnosti

Farmakokinetika

Rosiglitazon se užívá perorálně a je téměř úplně absorbován ve střevě (99,8 % léku je vázáno na plazmatické proteiny ).

Farmakodynamika

Stejně jako ostatní thiazolidindiony, rosiglitazon vstupuje do buňky, interaguje s receptory PPAR γ a mění genovou expresi . PPARy je exprimován především v tukové tkáni, kde reguluje geny zapojené do diferenciace tukových buněk ( adipocytů ), příjmu a ukládání mastných kyselin a příjmu glukózy. Nachází se také v pankreatických beta buňkách, vaskulárním endotelu a makrofázích.

Metabolizován izoformou 2C8 cytochromu P450 a vylučován močí [2] .

Mechanismus účinku

Hlavním mechanismem účinku rosiglitazonu je zvýšení citlivosti tkání na inzulín [2] . Jako selektivní agonista PPAR-gama receptorů v buněčném jádře se rosiglitazon váže na PPARγ v tukových buňkách a zvyšuje jejich inzulínovou senzitivitu [1] . Odstraněním inzulínové rezistence tímto způsobem zvyšuje rosiglitazon, stejně jako jiná léčiva ze třídy thiazolidindionů , fyziologické působení endogenního inzulínu. V důsledku toho klesá koncentrace inzulinu v krvi [3] .

Léky ze skupiny thiazolidindionů, kam patří rosiglitazon, mají podle některých zdrojů středně silný antihypertenzní účinek, stabilizují lipidový profil v krevním séru. Je také třeba poznamenat, že rosiglitazon se podílí na regulaci endokrinní funkce tukové tkáně, čímž oslabuje faktory pro rozvoj vaskulárních komplikací diabetu [6] . V americkém příbalovém letáku rosiglizatonu se však uvádí, že zvyšuje hladinu LDL cholesterolu o 19 % a v důsledku toho má škodlivé účinky na srdce. Studie prokázaly, že rosiglitazon způsobuje více trombotických kardiovaskulárních příhod než placebo nebo farmakologicky účinné látky, se kterými byl srovnáván v klinických studiích [7] .

Účinnost a bezpečnost

Od roku 2009 má rosiglitazon prokázanou účinnost a závažné kontraindikace. Lék by měl být užíván pouze u pacientů, u kterých je indikován, a to s přihlédnutím ke známým rizikům [8] .

Rosiglitazon zvyšuje riziko infarktu myokardu a riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin a pacienti s diabetem 2. typu již mají zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění, proto by neměl být podáván pacientům se srdečním selháním. Celkové riziko úmrtí při léčbě rosiglitazonem přitom odpovídá průměru pro populaci [9] .

Klinické studie

Studie publikované do roku 2007 neposkytly důkazy o účinnosti rosiglitazonu při zlepšování kvality života pacientů. Nezjistili žádný pozitivní dopad na výsledky zaměřené na pacienta – mortalitu, morbiditu, vedlejší účinky, náklady související se zdravím a kvalitu života [10] .

Do roku 2009 byly publikovány výsledky tří dlouhodobých randomizovaných studií – ADOPT (A diabetes result progression trial), DREAM (Diabetes reduction assessment with ramipril and rosiglitazone treatment) a RECORD – poskytující údaje o účinnosti, bezpečnosti a riziku rozvoje kardiovaskulární onemocnění a riziko jimi způsobených úmrtí při léčbě rosiglitazonem [11] .

Studie DREAM, která jako kontrola použila data ze studie UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study, provedená před příchodem thiazolidindionů a zejména rosiglitazonu), prokázala lepší účinnost rosiglitazonu ve srovnání s metforminem a glibenklamidem , výskyt kardiovaskulární komplikace byly u všech tří léků podobné [11] .

DREAM, největší studie prevence diabetu v roce 2009, prokázala účinnost rosiglitazonu při snižování rizika hyperglykémie, přičemž uživatelé rosiglitazonu měli ve srovnání s placebem zvýšené riziko srdečního selhání (riziko srdečního selhání je uvedeno v příbalovém letáku). Počet zemřelých byl přitom ve všech skupinách téměř stejný [11] .

V roce 2009 byly prezentovány výsledky studie RECORD (Rosiglitazon hodnocený na srdeční výsledky a regulaci glykémie u diabetu). U pacientů léčených rosiglitazonem vykázala nižší celkovou mortalitu ze všech příčin. Zejména u nich byl nižší výskyt onkologických onemocnění, infarktů myokardu, cévních mozkových příhod, ale zvýšil se výskyt srdečního selhání a četnost zlomenin kostí, což je v souladu s nežádoucími účinky popsanými v návodu k lékařskému použití léku [ 12] .

Srdeční infarkty

Pacienti s diabetem 2. typu mají zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění. Ischemická choroba srdeční , které se vyvíjejí 2-3 krát, a srdeční selhání - 3-4 krát častěji, než je průměr pro populaci. Proto se v moderním přístupu k léčbě diabetu 2. typu snižuje riziko kardiovaskulárních onemocnění. Podle metaanalýzy provedené Nissen SE a Wolski K. v roce 2007 rosiglitazon tuto podmínku nesplňuje: relativní riziko infarktu myokardu u pacientů užívajících rosiglitazon je zvýšeno jedenapůlkrát – 86 ze 14 tisíc pacientů a 72 z 11 tisíc, resp. Rosiglitazon má také zvýšené relativní riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Autoři zároveň poukázali na nejednoznačnost výsledků z důvodu heterogenního vzorku a krátké doby pozorování [9] . Autoři jiných přehledů takovou souvislost neuvedli, mortalita a počet příhod srdečního selhání se u nich nelišily od terapie jinými perorálními hypoglykemiky [13] . V důsledku toho bylo nutné dodatečné ověření popsaných rizik [9] .

Studie RECORD (2009, metformin a sulfonylurea s rosiglitazonem a bez něj) prokázala, že rosiglitazon měl podobný počet KV hospitalizací a KV úmrtí. Mezi těmi, kteří užívali rosiglitazon, byl výskyt srdečního selhání vyšší, jak je uvedeno v pokynech k léku, ale celkový počet kardiovaskulárních onemocnění byl nižší. Rosiglitazon má tedy vážná omezení v použitelnosti: je přísně kontraindikován u pacientů se srdečním selháním [12] .

Výsledky studie RECORD byly kritizovány: nezávislá analýza jejích dat zjistila, že riziko kardiovaskulárních komplikací bylo při publikování výsledků studie čtyřnásobně podhodnoceno, protože bylo vyloučeno mnoho případů kardiovaskulárních příhod. Bylo také poznamenáno, že studie RECORD nebyla dostatečně slepá: sponzoři měli přístup k údajům a věděli, kteří pacienti dostávají jaký lék; na základě toho provedli neobjektivní výběr „nejednoznačných případů“ k posouzení nezávislou komisí, což by mohlo vést ke zkreslení výsledků studie [14] .

Zlomeniny kostí

GlaxoSmithKline hlásil vyšší výskyt zlomenin ramene, paže a nohy u diabetických žen léčených rosiglitazonem ve srovnání s metforminem nebo glyburidem. Informace byly založeny na údajích ze studie ADOPT. Stejné zvýšení bylo zjištěno u pioglitazonu (Actos), dalšího thiazolidindionu.

Metaanalýza 10 RCT zahrnujících 13 715 pacientů, včetně pacientů léčených rosiglitazonem a pioglitazonem, ukázala celkové riziko zlomenin 45 % u thiazolidonu ve srovnání s placebem nebo aktivním komparátorem. Tím se zdvojnásobilo riziko zlomenin u žen s diabetem 2. typu, aniž by se významně zvýšilo riziko zlomenin u mužů s diabetem 2. typu.

Ve studii RECORD (2009) bylo potvrzeno zvýšené riziko zlomenin při užívání rosiglitazonu, indikované v návodu k léku [8] .

Aplikace

Indikace

Rosiglitazon je indikován k použití u diabetu 2. typu samostatně nebo v kombinaci s metforminem nebo sulfonylureou ke kontrole krevního cukru [2] .

Ve srovnání se samotným rosiglitazonem se kombinace rosiglitazonu s metforminem jeví jako lepší při kontrole glykemie (cukru v krvi), zejména u obézních pacientů [11] .

Kontraindikace

V roce 2000 bylo kontraindikací zvýšení hladiny alaninaminotransferázy 2,5krát a více [10] .

Pro rok 2009 jsou mezi kontraindikacemi srdeční selhání [15] [16] , diabetes mellitus 1. typu, akutní koronární syndrom, jaterní dysfunkce [16] .

Užívání rosiglitazonu v kombinaci s inzulínem je kontraindikováno [15] [16] .

Vedlejší účinky

5 % nebo více pacientů má závažné nežádoucí účinky, včetně infekcí horních cest dýchacích a bolesti hlavy. Objevují se také otoky, přibývání na váze, zvýšení koncentrace nízkohustotního cholesterolu – podle použití léku v roce 2000 [2]

Existují závažné nežádoucí účinky, včetně zvýšeného rizika srdečního selhání a zvýšeného rizika zlomenin kostí [15] .

Srdeční selhání

Jedním z bezpečnostních problémů zjištěných před schválením bylo zadržování tekutin. Navíc kombinace rosiglitazonu s inzulínem vedla k vyššímu výskytu městnavého srdečního selhání. V Evropě existovaly kontraindikace pro použití při srdečním selhání a kombinaci s inzulínem.

Metaanalýza všech studií z roku 2010 potvrdila vyšší riziko srdečního selhání a dvojnásobné riziko při podávání rosiglitazonu jako přídavné léčby k inzulínu. Dvě metaanalýzy kohortových studií v reálném životě zjistily vyšší riziko srdečního selhání ve srovnání s pioglitazonem. Na každých 100 000 pacientů, kteří dostávali spíše rosiglitazon než pioglitazon, bylo 649 případů srdečního selhání.

Poškození očí

Předpokládá se, že rosiglitazon a pioglitazon způsobují makulární edém, který poškozuje sítnici a způsobuje částečnou slepotu. Slepota je také možný účinek diabetu, k jehož léčbě je rosiglitazon určen. Jedna zpráva dokumentovala několik případů a doporučila ukončit léčbu při prvních známkách problémů se zrakem. Retrospektivní kohortová studie prokázala souvislost mezi užíváním thiazolidindionů a výskytem diabetického makulárního edému (DME). Obě léčby byly spojeny se zvýšeným rizikem o 2,3 roku po 1 roce a po 10 letech, které se zvýšilo na 3, pokud bylo spojeno s inzulínem.

Hepatotoxicita

Akutní hepatitida středního nebo těžkého stupně byla pozorována u několika dospělých, kteří užívali lék v doporučené dávce po dobu dvou až čtyř týdnů. Plazmatické koncentrace rosiglitazonu mohou být zvýšené u lidí s již existujícími jaterními problémy.

Kontraindikace

V Evropě byl rosiglitazon kontraindikován u srdečního selhání nebo srdečního selhání v anamnéze pro všechna stádia NYHA, pro kombinované použití s ​​inzulínem a pro akutní koronární syndrom. Evropská léková agentura doporučila dne 23. září 2010, aby byl přípravek Avandia odstraněn z evropského trhu.

Kultura a společnost

Soudní spory

Podle analytiků UBS bylo do března 2010 podáno 13 000 žalob. Mezi žalovanými je okres Santa Clara v Kalifornii, který tvrdí, že v letech 1999 až 2007 ve své veřejné nemocnici utratil 2 miliony dolarů za rosiglitazon, a požaduje „trojnásobné odškodnění“. V květnu 2010 GlaxoSmithKline (GSK) dosáhla dohody o urovnání některých případů proti společnosti a souhlasila s tím, že zaplatí 60 milionů USD za vypořádání 700 nároků. V červenci 2010 dosáhla společnost GSK urovnání a uzavřela proti ní dalších 10 000 soudních sporů a souhlasila s tím, že za urovnání těchto sporů zaplatí přibližně 460 milionů USD.

V roce 2012 americké ministerstvo spravedlnosti oznámilo, že společnost GlaxoSmithKline souhlasila s přiznáním viny a zaplacením pokuty 3 miliardy dolarů. Spojené státy, částečně za to, že skryly výsledky dvou studií kardiovaskulární bezpečnosti společnosti Avandia v letech 2001 až 2007. Vypořádání je založeno na žádostech čtyř zaměstnanců. GlaxoSmithKline, včetně bývalého senior manažera marketingového rozvoje společnosti a regionálního viceprezidenta, který upozornil vládu na řadu nekalých praktik od konce 90. let do poloviny 21. století.

Vyšetřování Spojených států

GlaxoSmithKline byl vyšetřován FDA a Kongresem USA pro Avandia.

Demokratičtí senátoři Max Bowks a republikán Charles Grassley podali zprávu, v níž vyzvali GSK ke stažení Avandie v roce 2008 kvůli vedlejším účinkům. Zpráva uvádí, že droga způsobila 500 srdečních záchvatů, kterým se dalo předejít, a představitelé Glaxo se snažili zastrašit lékaře, kteří drogu kritizovali. Řekl také, že GSK pokračovala v prodeji a propagaci tohoto léku i přes znalosti o zvýšeném riziku srdečních infarktů a mrtvice.

Finanční výbor Senátu při šetření panelu odhalil e-maily od představitelů GSK, které naznačují, že společnost bagatelizuje vědecká zjištění o bezpečnostních rizicích z roku 2000. Výbor také tvrdil, že společnost zahájila „kampaň za psaní duchů“, která vyústila v to, že GSK hledala externí společnosti, které by o Avandii napsali pozitivní články pro zveřejnění v lékařských časopisech. GSK se bránila předložením důkazů, že její vlastní testy ukázaly, že Avandia je bezpečná, ačkoli zpráva zaměstnanců FDA ukázala, že závěry byly chybné.

Dne 14. července 2010, po dvou dnech intenzivního jednání, panel FDA vyšetřující Avandii dospěl ke smíšenému hlasování. Dvanáct účastníků panelu hlasovalo pro stažení léku z trhu, 17 doporučilo, aby byl ponechán na trhu s přepracovanějším výstražným štítkem, a tři hlasovali pro jeho ponechání na trhu se současným výstražným štítkem. Skupina však přišla s určitou kontroverzí; Dne 20. července 2010 byl jeden z panelistů odměněn za řečníka GlaxoSmithKline, což vyvolalo otázky týkající se střetu zájmů. Tento člen panelu byl jedním ze tří, kteří hlasovali pro udržení Avandie na trhu bez dalších varovných štítků.

V roce 2011 se FDA rozhodla revidovat své informace o předepisování a pokyny k lékům pro všechny produkty obsahující rosilitazon. Americký štítek pro rosiglitazon (Avandia, GlaxoSmithKline) a všechny produkty obsahující rosiglitazon (Avandamet a Avandaryl) nyní obsahuje další bezpečnostní informace a omezení. Revidované štítky omezují použití na pacienty, kteří již užívají lék obsahující rosiglitazon, nebo na nové pacienty, kteří nemohou dosáhnout adekvátní kontroly glykémie oproti jiným lékům na cukrovku, a na ty, kteří se po poradě se svým lékařem rozhodli neužívat Actos (pioglitazon) nebo jiné léky obsahující pioglitazon ze zdravotních důvodů.

V červnu 2013 poradní výbor FDA přezkoumal všechny dostupné důkazy, včetně revidované studie RECORD, nenašel žádné důkazy o zvýšeném riziku kardiovaskulárních onemocnění u přípravku Avandia a hlasoval pro odstranění omezení uvádění přípravku Avandia na trh ve Spojených státech. V listopadu 2013 americká FDA zrušila tato marketingová omezení pro tento produkt. Na pokyn FDA financoval výrobce Avandia, GlaxoSmithKline, Duke Clinical Research Institute, aby znovu analyzoval hrubá data studie. V panelu v roce 2010 tři členové hlasovali, že stávající varování jsou dostatečně dobrá; dva se vrátili v roce 2013. Sedm hlasovalo pro to, aby tato varování byla obtížnější, a pět z nich se vrátilo. Ale z 10, kteří hlasovali pro omezení používání Avandie, se vrátili pouze čtyři. A z 12, kteří v roce 2010 hlasovali pro stažení Avandie z trhu, se vrátili jen tři.

Evropská vyšetřování

V roce 2000 si EMA vyžádala studii kardiovaskulární bezpečnosti a výrobci souhlasili s provedením postmarketingové studie kardiovaskulární morbidity/mortality u pacientů léčených rosiglitazonem v kombinaci se sulfonylureou nebo metforminem: studie RECORD. Výsledky publikované v roce 2009 ukázaly absenci méněcennost kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulárních úmrtí při srovnání léčby rosiglitazonem s metforminem nebo sulfonylureou. U infarktu myokardu došlo ke statisticky významnému zvýšení rizika. Evropští regulátoři ve svém hodnocení uznali slabiny studie, jako je překvapivě nízká četnost kardiovaskulárních příhod a otevřený design, který by mohl vést k nezaujatému podávání zpráv. Zjistili, že výsledky byly neprůkazné. Evropská léková agentura doporučila dne 23. září 2010, aby byl přípravek Avandia odstraněn z evropského trhu.

Podle studie British Medical Journal ze září 2010 doporučila Komise Spojeného království pro léčiva pro humánní použití, aby agentura pro regulaci léčiv a zdravotních produktů již v červenci 2010 stáhla prodej přípravku Avandia, protože jeho „rizika převažují nad jeho přínosy“. Studie navíc zjistila, že v roce 2000 byli členové Evropské komise odpovědní za přezkoumání přípravku Avandia před jeho schválením znepokojeni dlouhodobými riziky tohoto léku.

Nový Zéland

Rosiglitazon byl stažen z novozélandského trhu v dubnu 2011, protože Medsafe dospěl k závěru, že vnímaná kardiovaskulární rizika tohoto léku u pacientů s diabetem 2. typu převažují nad jeho přínosy.

Jižní Afrika

Oznámení vydané Jihoafrickým úřadem pro kontrolu léčiv dne 5. července 2011 uvádělo, že dne 3. července 2011 bylo přijato rozhodnutí o stažení všech přípravků obsahujících rosiglitazon z jihoafrického trhu z důvodu bezpečnostních rizik. Zakázal všechny nové recepty Avandia.

Spor a odpověď

Po zprávách v roce 2007, že Avandia by mohla výrazně zvýšit riziko srdečních infarktů, byla droga kontroverzní. Článek v novinách Time z roku 2010 používá případ Avandie jako důkaz nefunkčního regulačního systému FDA, který „může být jak zločinný, tak smrtící“. Podrobně popisuje selhání zveřejnění a dodává: "Záznamy Kongresu ukázaly, že GSK měla včasné důkazy o kardiálním riziku svého léku a že FDA si byla vědoma nebezpečí měsíce předtím, než jej zveřejnila." Zpráva říká, že „FDA vyšetřuje, zda GSK porušila zákon tím, že agentuře neposkytla úplné informace o srdečních rizicích Avandie,“ řekl zástupce komisaře FDA Dr. Joshua Scharfstein. GSK vyhrožuje akademikům, kteří hlásí nepříznivé výsledky výzkumu, a dostává mnoho varovných dopisů od FDA za klamavý marketing a neposkytnutí klinických údajů. Výrobce drogy, GlaxoSmithKline, čelil velkému odporu společnosti kvůli drogové kontroverzi. Prodeje drogy výrazně klesly poté, co se příběh poprvé objevil v roce 2007, z 2,5 miliardy dolarů v roce 2006 na méně než 408 milionů dolarů v roce 2009 v USA.

V reakci na rostoucí riziko srdečních infarktů nařídila indická vláda GSK v roce 2010 pozastavit svou studii nazvanou TIDE. FDA také zastavila studii TIDE ve Spojených státech.

Tři skupiny lékařů, Endokrinní společnost, Americká diabetická asociace a Americká asociace klinických endokrinologů, naléhaly na pacienty, aby pokračovali v užívání léku, protože by bylo mnohem horší ukončit veškerou léčbu navzdory souvisejícímu riziku, ale pacienti by se mohli poradit se svým lékaři a začnou přecházet na jiný lék, pokud si oni nebo jejich lékaři myslí, že je to nebezpečné. American Heart Association ve svém prohlášení z června 2010 uvedla: „...zprávy si zaslouží vážné zvážení a diabetici ve věku 65 let nebo starší užívající rosiglitazon by měli výsledky projednat se svým předepisujícím lékařem.... "Pro pacienty s cukrovkou jsou nejzávažnějšími následky onemocnění srdce a cévní mozková příhoda a riziko, že jimi onemocní, se při přítomnosti cukrovky značně zvyšuje. Jako ve většině situací by pacienti neměli měnit ani vysazovat léky bez porady se svým lékařem." "

Viz také

Poznámky

  1. 1 2 3 Demidova, T. Yu. Účinnost pioglitazonu (Pioglar) u pacientů s diabetes mellitus 2. typu v kombinaci s obezitou  / T. Yu. Demidova, O. I. Titova // Russian Medical Journal. - 2006. - č. 26. - S. 1936-1939.
  2. 1 2 3 4 5 Malinowski, 2000 .
  3. 1 2 Petunina a kol., 2006 .
  4. Götsche P. Smrtící drogy a organizovaný zločin: Jak velká farma zkorumpovala zdravotnictví / Peter Götsche; [za. z angličtiny. L. E. Ziganshina]. - Moskva: Nakladatelství "E", 2016. - S. 264-266. — 464 s. — (medicína založená na důkazech). - ISBN 978-5-699-83580-5 .
  5. Götsche P. Smrtící drogy a organizovaný zločin: Jak velká farma zkorumpovala zdravotnictví / Peter Götsche; [za. z angličtiny. L. E. Ziganshina]. - Moskva: Nakladatelství "E", 2016. - S. 271-272. — 464 s. — (medicína založená na důkazech). - ISBN 978-5-699-83580-5 .
  6. Petunina a Antsiferov, 2009 , s. 16.
  7. Götsche P. Smrtící drogy a organizovaný zločin: Jak velká farma zkorumpovala zdravotnictví / Peter Götsche; [za. z angličtiny. L. E. Ziganshina]. - Moskva: Nakladatelství "E", 2016. - S. 264. - 464 s. — (medicína založená na důkazech). - ISBN 978-5-699-83580-5 .
  8. 1 2 Petunina a Antsiferov, 2009 , s. dvacet.
  9. 1 2 3 Petunina a Antsiferov, 2009 , s. 18–19.
  10. 12 Richter a kol., 2007 .
  11. 1 2 3 4 Petunina a Antsiferov, 2009 , str. 16-18.
  12. 1 2 Petunina a Antsiferov, 2009 , s. 19–20.
  13. Ametov a Sokareva, 2007 .
  14. Götsche P. Smrtící drogy a organizovaný zločin: Jak velká farma zkorumpovala zdravotnictví / Peter Götsche; [za. z angličtiny. L. E. Ziganshina]. - Moskva: Nakladatelství "E", 2016. - S. 268-269. — 464 s. — (medicína založená na důkazech). - ISBN 978-5-699-83580-5 .
  15. 1 2 3 Petunina a Antsiferov, 2009 .
  16. 1 2 3 Avandia, instrukce, 2009 .

Literatura

Dokumenty