ABCA4

Aktuální verze stránky ještě nebyla zkontrolována zkušenými přispěvateli a může se výrazně lišit od verze recenzované 8. července 2019; kontroly vyžadují 7 úprav .
Podrodina A člen 4 ATP vazebné kazety
Identifikátory
SymbolABCA4  ; ABC10; ABCR; ARMD2; CORD3; FFM; RMP; RP19; STGD; STGD1
Externí IDOMIM:  601691 MGI :  109424 HomoloGene :  298 GeneCards : ABCA4 Gene
Profil exprese RNA
Více informací
ortology
PohledČlověkMyš
Entrez2411304
SouborENSG00000198691ENSMUSG00000028125
UniProtP78363O35600
RefSeq (mRNA)NM_000350NM_007378
RefSeq (protein)NP_000341NP_031404
Locus (UCSC)Chr 1:
94,46 – 94,59 Mb		Chr 3:
122,04 - 122,18 Mb
Hledejte v PubMed[jeden][2]

Člen 4 podrodiny A (ABC1) ATP-vazebné kazety , také známý jako ABCA4 nebo ABCR  , je protein kódovaný v lidském těle genem ABCA4 . [1] [2] [3]

ABCA4 je členem rodiny ATP-binding cassette transporter , podrodiny A (ABC1), nacházející se výhradně v mnohobuněčných eukaryotech [1] . Gen byl izolován a charakterizován v roce 1997 jako gen, který způsobuje Stargardtovu chorobu , autozomálně recesivní onemocnění, které způsobuje makulární degeneraci [4] . Gen ABCA4 transkribuje velký retino-specifický protein se dvěma transmembránovými doménami (TMD), dvěma glykosylovanými extracelulárními doménami (ECD) a dvěma nukleotidovými vazebnými doménami (NBD). Protein ABCA4 je téměř výlučně exprimován v sítnici , lokalizován ve vnějším segmentu disku fotoreceptorů [5] .

Struktura

Nedávno navržená struktura ABCA4 naznačuje přítomnost transmembránových domén (TMDS), dvou velkých glykosylovaných extracelulárních domén (ECD) a dvou vnitřních nukleotidových vazebných domén (NBD). Jedna transmembránová doména prochází membránou spolu se šesti proteinovými jednotkami, které jsou vzájemně propojeny a tvoří doménu. Transmembránové domény obecně nejsou konzervované kvůli jejich specifičnosti a rozmanitosti funkcí jako kanály nebo regulátory vázající ligand. Doména vázající nukleotidy je však napříč genomy vysoce konzervovaná – existuje konzistentní vzorec, se kterým se vážou a hydrolyzují ATP. Nukleotidová vazebná doména váže molekuly adenosintrifosfátu (ATP) k ovlivnění změn v konformaci ABC transportéru. Zralý protein ABCA4 tvoří heterodimer : dva dimerizované kompartmenty kanálu jsou od sebe odlišné. Když jsou transmembránové domény umístěny v membráně, tvoří soudkovitou strukturu, která je propustná pro retinoidní ligandy a řídí dostupnost jejich vazebného místa [6] . Poté, co je ATP hydrolyzován v kanálu vázajícím nukleotidy, spojí se a změní transmembránovou doménu, což zase vede k modulaci vazby ligandu na kanál [7] . V nedávno navrženém modelu přenosu retinoidů, který je výsledkem střídavé expozice vnějším a vnitřním transmembránovým místům vázaným na ligand, je vše řízeno vazbou ATP. Tento model je založen na nedávných strukturálních analýzách bakteriálních ABC transportérů.

Funkce

ABCR je lokalizován ve vnějším segmentu diskových ráfků tyčí a kuželů. ABCR je mnohem méně výrazný než rhodopsin , přibližně 1:120. Srovnání mezi savčí ABCA4 a jinými ABC, buněčná lokalizace ABCA4 a analýza ABCA4 knockout myší ukazují, že ABCA4 může fungovat jako vnitřní retinoidní flippasa . [8] Flippasa je transmembránový protein , který „převrací“ svou konformaci, aby transportoval materiály přes membránu. V případě ABCA4 usnadňují flippázy přenos N-retinylfosfatidylethanolaminu ( PE-NR), kovalentního aduktu retinaldehydu (ATR) s fosfatidylethanolaminem (PE) z pasti uvnitř disku jako nabité částice do vnější vrstva cytoplazmatického povrchu. [9] Po transportu je ATR redukován na vitamín A a následně přenesen do retinálního pigmentového epitelu ke zpracování na 11 - cis -retinal. Tento alternativní přístupový model pro ABCA4 má čtyři kroky: (1) Navázání ATP na NBD za účelem dodání dvou NBD společně a vystavení ve vnějším vestibulu vysoce příbuzného místa nalezeného v TMD (2) NR-PE/ATR vazba na extracelulární straně kanál (3) hydrolýza ATP k podpoře otevření brány a pohybu NR-PE/ATR přes membránu do místa nesouvisejících vazeb na intracelulární části TMD, (4) uvolňování adenosindifosfátu (ADP) a anorganického fosfátu ( Pi ), aby se uvolnil navázaný ligand. Kanál je opět připraven k přenosu další molekuly NR-PE/ATR.

ABCR -/- knockout myši způsobuje zpoždění adaptace na tmu, ale tento proces je nakonec řízen. [8] To naznačuje masivní transmembránové difúzní dráhy, které odstraňují ATR/NR-PE z extracelulárních membrán. Po osvícení sítnice silným světlem se ATR/NR-PE výrazně hromadí ve vnějších segmentech. Tato akumulace vede k tvorbě toxické kationtové bis -pyridiniové soli, N-retinyliden-N-retinylethanolaminu (A2E), což má za následek suchou a vlhkou věkem podmíněnou makulární degeneraci u lidí . [10] Z tohoto experimentu vyplynulo, že ABCR hraje důležitou roli při odstraňování nahromaděného ATR/NR-PE, aby se zabránilo tvorbě A2E na extracelulárních površích fotoreceptorů během obnovy.

Klinický význam

Je známo, že mutace v genu ABCA4 způsobují autozomálně recesivní Stargardtovu chorobu , což je dědičná juvenilní makulární degenerace , která způsobuje progresivní ztrátu fotoreceptorů . Stargardtova choroba je charakterizována sníženou zrakovou ostrostí a barvocitem, ztrátou centrálního (makulárního) vidění, opožděnou adaptací na tmu a akumulací autoflorescentního lipofuscinu RPE [10] . Odstranění NR-PE/ATR se zdá být zásadní pro normální zotavení a zmírnění přetrvávající opsinové signalizace, která způsobuje degeneraci fotoreceptorů. ABCA4 také snižuje dlouhodobé účinky akumulace ATR, což vede k ireverzibilní vazbě ATR na druhou molekulu ATR a NR-PE za vzniku dihydro- N - retinyliden - N -retinylfosfatidylethanolaminu (A2PE-H2). A2PE-H2 zachycuje ATR a akumuluje se ve vnějších segmentech pro další oxidaci na N -retinyliden- N -retinylfosfatidylethanolamin (A2PE). Po denní obnově disku a fagocytóze vnějšího segmentu buněk RPE je A2PE hydrolyzován ve fagolyzozomu RPE za vzniku A2E. [10] Akumulace A2E má toxický účinek na primární úrovni RPE a ničí sekundární fotoreceptory při makulární degeneraci .

Mezi další onemocnění, která mohou být spojena s mutacemi v ABCA4 , patří Stargardtova choroba , dystrofie čípku , retinitis pigmentosa a věkem podmíněná makulární degenerace .

Studie GENEVA Cleft Consortium poprvé identifikovala asociaci ABCA4 s rozštěpem rtu a/nebo rozštěpem patra as četnými markery naznačujícími asociaci a asociaci na úrovni genomu [11] . Ačkoli je SNP v tomto genu spojen s rozštěpem rtu/rozštěpem patra, neposkytuje to žádný funkční nebo definitivní důkaz, který by jej podpořil jako etiologický gen, který se může nacházet v oblasti sousedící s ABCA4. [12] Kombinace genomové široké asociace , vzácných sekvenčních variant kódujících kraniofaciální specifickou expresi a interakci s IRF6 podporuje roli sousedního genu ARHGAP29 , který s největší pravděpodobností hraje roli etiologického genu u nesyndromového rozštěpu rtu a/nebo rozštěpu patro. [13]

Poznámky

  1. ↑ 1 2 Entrez Gen: ABCA4 ATP-vazebná kazeta, podrodina A (ABC1), člen 4 .
  2. ↑ Allikmets R., Singh N., Sun H., Shroyer NF, Hutchinson A., Chidambaram A., Gerrard B., Baird L., Stauffer D., Peiffer A., ​​​​Rattner A., ​​​​Smallwood P ., Li Y., Anderson KL, Lewis RA, Nathans J., Leppert M., Dean M., Lupski JR Gen transportéru vázajícího ATP specifický pro fotoreceptorové buňky (ABCR) je mutován u recesivní Stargardt makulární dystrofie   // Nature Genetics  : deník. - 1997. - březen ( roč. 15 , č. 3 ). - str. 236-246 . - doi : 10.1038/ng0397-236 . — PMID 9054934 .
  3. ↑ Nasonkin I., Illing M., Koehler MR, Schmid M., Molday RS, Weber BH Mapování tyčového fotoreceptorového ABC transportéru (ABCR) na 1p21-p22.1 a identifikace nových mutací u Stargardtovy   choroby / - 1998. - Leden ( roč. 102 , č. 1 ). - str. 21-6 . - doi : 10.1007/s004390050649 . — PMID 9490294 .
  4. ↑ Allikmets R., Shroyer NF, Singh N., Seddon JM, Lewis RA, Bernstein PS, Peiffer A., ​​​​Zabriskie NA, Li Y., Hutchinson A., Dean M., Lupski JR, Leppert M. Mutation of gen Stargardtovy choroby (ABCR) u věkem podmíněné makulární degenerace  //  Science: journal. - 1997. - září ( roč. 277 , č. 5333 ). - S. 1805-1807 . - doi : 10.1126/science.277.5333.1805 . — PMID 9295268 .
  5. ↑ Sun H., Nathans J. ABCR: tyčový fotoreceptor-specifický ABC transportér zodpovědný za Stargardtovu chorobu  // Methods in Enzymology  : journal  . - 2000. - Sv. Metody v enzymologii . - str. 879-897 . - ISBN 978-0-12-182216-3 . - doi : 10.1016/S0076-6879(00)15888-4 . — PMID 10736747 .
  6. ↑ van Meer G., Halter D., Sprong H., Somerharju P., Egmond MR ABC lipidové transportéry: extrudery, flippasy nebo aktivátory bez flop? (anglicky)  // FEBS Letters : deník. - 2006. - únor ( roč. 580 , č. 4 ). - S. 1171-1177 . - doi : 10.1016/j.febslet.2005.12.019 . — PMID 16376334 .
  7. ↑ Sullivan JM Focus on Molecules: ABCA4 (ABCR) - Fotoreceptorová retinoidní flipáza zaměřená na import  //  Experimentální výzkum očí: časopis. - 2009. - březen ( roč. 89 , č. 5 ). - S. 602-603 . - doi : 10.1016/j.exer.2009.03.005 . — PMID 19306869 .
  8. ↑ 1 2 Weng J., Mata NL, Azarian SM, Tzekov RT, Birch DG, Travis GH Pohledy na funkci Rim proteinu ve fotoreceptorech a etiologii Stargardtovy choroby z fenotypu u myší s abkroutem   :Cell// - Cell Press , 1999. - Červenec ( roč. 98 , č. 1 ). - str. 13-23 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)80602-9 . — PMID 10412977 .
  9. ↑ Molday RS, Beharry S., Ahn J., Zhong M. Vazba N-retinyliden-PE na ABCA4 a model pro jeho transport přes membrány  //  Pokroky v experimentální medicíně a biologii : deník. - Springer Nature , 2006. - Sv. Pokroky v experimentální medicíně a biologii . - S. 465-470 . - ISBN 978-0-387-28464-4 . - doi : 10.1007/0-387-32442-9_64 . — PMID 17249610 .
  10. ↑ 1 2 3 Maeda A., Maeda T., Golczak M., Palczewski K. Retinopatie u myší vyvolaná narušenou all-trans-retinální clearance  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2008. - září ( roč. 283 , č. 39 ). - S. 26684-26693 . - doi : 10.1074/jbc.M804505200 . — PMID 18658157 .
  11. ↑ Dixon MJ, Marazita ML, Beaty TH, Murray JC Rozštěp rtu a patra: porozumění genetickým a environmentálním vlivům   // Nat . Rev. Genet.  : deník. - 2011. - březen ( roč. 12 , č. 3 ). - S. 167-178 . - doi : 10.1038/nrg2933 . — PMID 21331089 .
  12. ↑ Beaty TH, Ruczinski I., Murray JC, Marazita ML, Munger RG, Hetmanski JB, Murray T., Redett RJ, Fallin MD, Liang KY, Wu T., Patel PJ, Jin SC, Zhang TX, Schwender H., Wu-Chou YH, Chen PK, Chong SS, Cheah F., Yeow V., Ye X., Wang H., Huang S., Jabs EW, Shi B., Wilcox AJ, Lie RT, Jee SH, Christensen K. , Doheny KF, Pugh EW, Ling H., Scott AF Důkazy pro interakci gen-prostředí v genomové široké studii nesyndromického rozštěpu patra   // Genet . epidemiol. : deník. - 2011. - září ( roč. 35 , č. 6 ). - str. 469-478 . - doi : 10.1002/gepi.20595 . — PMID 21618603 .
  13. ↑ Leslie EJ, Mansilla MA, Biggs LC, Schuette K., Bullard S., Cooper M., Dunnwald M., Lidral AC, Marazita ML, Beaty TH, Murray JC Analýza exprese a mutace implikuje ARHGAP29 jako etiologický gen pro rozštěp rtu s nebo bez lokusu rozštěpu patra identifikovaného celogenomovou asociací na chromozomu 1p22  (anglicky)  : journal. - 2012. - S. 1-24 .

Literatura