Hledání asociací celého genomu

Genome -wide Association studies [2] ( angl.  genome-wide Association studies , GWA study, GWAS ) je směr biologického (obvykle biomedicínského ) výzkumu souvisejícího se studiem asociací mezi genomickými variantami a fenotypovými znaky. Hledání asociací v rámci celého genomu často znamená pouze hledání vazeb mezi jednonukleotidovými polymorfismy ( jednonukleotidový polymorfismus, SNP ) a lidskými nemocemi, ale tento termín se používá i pro jiné organismy .  Hlavním cílem celogenomového asociačního hledání je identifikace genetických rizikových faktorů s cílem poskytnout informovanou prognózu predispozice k onemocnění, stejně jako identifikace biologického základu náchylnosti k onemocnění za účelem vývoje nové prevence a léčby. strategie [3] .

Ve studiích tohoto typu se genomy skupiny nemocných lidí s různými fenotypy obvykle porovnávají s genomy kontrolní skupiny, která zahrnuje zdravé lidi podobné věkem, pohlavím a dalšími vlastnostmi. Pomocí GWAS je možné porovnávat nejen genomy pacientů, ale i zdravých lidí s různými projevy stejného fenotypového znaku. Materiálem pro studii jsou vzorky genomové DNA každého účastníka studie, ve kterých jsou SNP prohledávány pomocí mikročipů . Pokud je možné identifikovat varianty genomů (přesněji soubor alel ), které jsou u lidí s danou nemocí výrazně častější, pak říkají, že taková varianta souvisí (nebo souvisí) s nemocí. Na rozdíl od metod, které testují jednu nebo více specifických oblastí genomu, celogenomové asociační vyhledávání používá celou sekvenci DNA. Je třeba poznamenat, že tento výzkumný přístup neodhaluje mutace , které onemocnění způsobily, ale pouze více či méně významnou korelaci s onemocněním nebo jiným znakem [4] [5] [6] . Například GWAS identifikoval SNP ( substituci G za A ) v 5'-nepřekládané oblasti genu FOXE1 , která je spojena se zvýšeným rizikem rakoviny štítné žlázy [7] .

Druhou nejdůležitější oblastí aplikace celogenomové asociační analýzy je farmakogenetika , tedy hledání alel spojených s metabolismem léčiv a jejich vedlejšími účinky [3] .

Historie

Výsledky prvního úspěšného celogenomového asociačního hledání byly zveřejněny v roce 2002; výzkumníci hledali genomové varianty spojené s náchylností k infarktu myokardu [8] . V roce 2005 byla metodika GWAS aplikována na skupinu pacientů s makulární degenerací . Výsledkem studie byly dva autozomální jednonukleotidové polymorfismy spojené s makulární degenerací [9] . Od roku 2017 se studií GWAS účastnily tisíce lidí. Více než 1800 nemocí a fenotypových znaků bylo studováno ve více než 3000 projektech GWAS a jako výsledek výzkumu bylo identifikováno více než tisíc s nemocí souvisejících SNP [10] .

Pozadí

Genomy jakýchkoliv dvou lidí mají obrovské množství rozdílů. Mohou to být jak jednonukleotidové polymorfismy, tak větší změny: delece , inzerce a změny v počtu kopií genu . Kterýkoli z těchto rozdílů může být odpovědný za individuální charakteristiky jedince (např. barva očí, barva vlasů) [11] nebo způsobit onemocnění [12] . Až do příchodu metod pro celogenomové asociační studie byly studie založeny na analýze spojené dědičnosti v rodinách. Tento přístup se ukázal jako velmi účinný při identifikaci genů odpovědných za nemoci s jednoduchou mendelovskou dědičností , jako je cystická fibróza . Takové genetické studie se však ukázaly jako neúčinné při identifikaci příčin složitějších onemocnění [13] . Jako alternativa k této metodě bylo navrženo vyhledávání asociací v celém genomu. Tento typ výzkumu je založen na analýze frekvence alel různých genů mezi jednotlivci. Pokud se při srovnání určité alely genů nacházejí u lidí se studovaným fenotypem (například u přenašečů onemocnění) výrazně častěji než u jiných, pak je důvod předpokládat, že tyto alely jsou zodpovědné za projev tohoto fenotyp. Výkonové odečty statistických testů používaných pro celogenomové asociační prohledávání ukázaly, že tato metoda je pro detekci slabých genetických efektů lepší než jiné, jako např. vazebné studie [14] .

Některé další faktory také ovlivnily vývoj celogenomových asociačních studií. Jedním z nich byl vznik biobank , což jsou úložiště lidského genetického materiálu , což usnadnilo sběr biologických vzorků pro výzkum [15] . Dalším takovým faktorem byl mezinárodní projekt HapMap , což je katalog jednonukleotidových polymorfismů (SNP) [16] . Velký význam měl vývoj genotypizace všech SNP pomocí polí SNP [17] .

Metody

Hledání celogenomových asociací je zpravidla založeno na srovnání genomů dvou skupin lidí: nositelů studovaného fenotypu (onemocnění) a kontrolní skupiny. Všichni jedinci jsou genotypizováni pro většinu známých jednonukleotidových polymorfismů (SNP) pomocí DNA microarrays. Počet SNP zahrnutých do analýzy závisí na metodě genotypizace, ale zpravidla není menší než milion [3] . Sekvenování v GWAS se nepoužívá. Dále se pro každý SNP kontroluje, jak významné jsou rozdíly v distribuci frekvencí alel mezi studijní a kontrolní skupinou [18] . V těchto studiích je klíčovým parametrem charakterizujícím závažnost rozdílů poměr šancí . Poměr šancí je poměr pravděpodobnosti, že jedinec s určitou alelou trpí studovanou nemocí, a poměr pravděpodobnosti onemocnění touto alelou pro jedince, který tuto alelu nemá. Pokud je frekvence některé alely ve studovaném vzorku mnohem vyšší než v kontrolní skupině, poměr šancí je větší než 1 a menší než 1, pokud je některá alela ve studovaném vzorku vzácnější než v kontrolní skupině. Kromě toho se pomocí kritéria χ² vypočítá P-hodnota , která charakterizuje významnost poměru šancí. Cílem GWAS je identifikovat poměry šancí větší než 1, protože indikují SNP spojené s onemocněním [18] .

Alternativou k bigroupingu v genomových studiích je kvantitativní analýza fenotypu, jako je výška, koncentrace biomarkerů nebo genová exprese . Kromě toho lze použít údaje o penetranci studovaných alel [18] . Výpočty se obvykle provádějí pomocí bioinformatických programů jako SNPTEST a PLINK, které berou v úvahu různé alternativní statistiky [19] [20] . Zpočátku se GWAS zaměřoval na účinky jednotlivých SNP. Studie však ukázaly, že vývoj komplexních onemocnění může být ovlivněn interakcí několika SNP - epistáza . Kromě toho se vědci v současné době snaží propojit data GWAS s dalšími biologickými daty, jako je síť interakcí protein-protein , aby získali co nejinformativnější výsledky [21] [22] .

Klíčovou fází GWAS je imputace genotypů na SNP microarray obsahující velké množství variant různých SNP [23] . Prostřednictvím tohoto kroku je možné zvýšit počet SNP, které by měly být testovány na asociaci s fenotypem zájmu, zvýšit rozsah studie a usnadnit další metaanalýzu výsledků GWAS napříč různými kohortami. Imputace genotypu se provádí pomocí speciálních statistických metod, které „překrývají“ data GWAS na referenčním panelu kontrolními haplotypy . Iputaci alely výrazně napomáhá přítomnost identických sekvencí v haplotypech získaných od různých jedinců. Imputaci genotypu lze provést pomocí programů IMPUTE2 [24] a MaCH [25] .

GWAS také bere v úvahu proměnné, které mohou v analýze ovlivnit jak závislé , tak nezávislé proměnné. Takovými proměnnými mohou být například věk a pohlaví. Navíc je známo, že mnoho genetických variací souvisí s geografickými a historickými populacemi, ve kterých se objevily [26] . V tomto ohledu by analýza měla vzít v úvahu etnický a geografický původ účastníka studie a kontrolovat stratifikaci populací . Pokud se tyto parametry neberou v úvahu, může analýza poskytnout falešně pozitivní výsledky [27] .

Poté, co byly pro všechny SNP vypočteny poměry šancí a P-hodnoty, je vytvořen graf Manhattanu . V tomto grafu je záporný logaritmus P-hodnoty považován za funkci souřadnic v genomu. Proto SNP s nejsilnějším vlivem nebudou do grafu zahrnuty. Kromě toho je hraniční hodnota P indikující významnost korigována pro vícenásobné testování . Hraniční hodnota se liší od studie k studii [28] , ale nejčastěji je nastavena na 5 × 10 −8 pro analýzy, které sledovaly stovky tisíc a miliony SNP [3] [18] [29] .

Výsledky

Probíhají pokusy vytvořit komplexní katalogy jednonukleotidových polymorfismů spojených s různými znaky [30] . Počet nalezených lokusů se velmi liší v závislosti na onemocnění: od několika v případě duševní choroby po sto nebo více v případě zánětlivých onemocnění střev , jako je Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida [31] .

První celogenomová asociační studie provedená v roce 2005 zkoumala věkem podmíněnou makulární degeneraci. Studie se zúčastnilo 96 pacientů a 50 zdravých lidí [32] . Byly nalezeny dva jednonukleotidové polymorfismy s významnými frekvenčními rozdíly mezi těmito dvěma skupinami. Tyto polymorfismy byly lokalizovány v genu faktoru H komplementového systému . Tato studie podnítila další výzkum tohoto proteinu [3] [33] .

Dalším důležitým milníkem v historii celogenomových asociačních studií jsou případové kontrolní studie konsorcia vlastněného Wellcome Trust . V době publikace (2007) se jednalo o největší studii svého druhu. Vzorek tvořilo 14 000 případů běžných celkových onemocnění, po 2 000 případech. Mezi zvažovaná onemocnění patří koronární insuficience , diabetes mellitus 1. typu , diabetes mellitus 2. typu , revmatoidní artritida , Crohnova choroba, bipolární porucha a hypertenze . Velikost kontrolní skupiny byla 3000 osob [19] . Bylo identifikováno 500 000 genetických variací a 10 genů, které k těmto onemocněním predisponují [19] [34] .

Po prvních úspěšných studiích byly nastíněny dva směry dalšího rozvoje GWAS [35] . Jedním z nich bylo zvětšení zkoumaného vzorku. Do roku 2018 bylo provedeno několik GWAS s více než milionem lidí ve studijní skupině. Například 1,1 milionu lidí bylo zapojeno do hledání genetického základu úrovně vzdělání [36] a 1,3 milionu lidí bylo zapojeno do studia nespavosti [37] . Zvýšení vzorku ve studii umožňuje identifikovat SNP spojené s onemocněním, které mají nižší poměr pravděpodobnosti a nižší frekvenci potenciálně škodlivých alel. Druhým směrem je využití co nejužších fenotypových znaků, jako je koncentrace lipidů v krvi , proinzulinu a dalších biomarkerů [38] [39] . Tyto fenotypy se nazývají intermediární a jejich analýza je velmi důležitá pro studie funkčních biomarkerů [40] . U některých variant GWAS jsou vyšetřováni nejbližší pokrevní příbuzní pacientů. Od Angličanů dostaly název GWAX.  celogenomová asociační studie prostřednictvím proxy [41] .

Hlavní spor ohledně GWAS spočívá v tom, že většina SNP identifikovaných pomocí GWAS zvyšuje riziko onemocnění pouze mírně a má malou prediktivní schopnost. Střední poměr šancí je 1,33 na SNP spojený s onemocněním a pouze několik z nich má poměr šancí větší než 3 [4] [42] . Hodnoty tohoto řádu jsou považovány za malé, protože nevysvětlují mnoho zděděných variací. Dědičná variace se obvykle studuje u jednovaječných dvojčat [43] . Například bylo zjištěno, že 80–90 % růstových variací je dědičných, ale GWAS tento údaj výrazně podcenil [43] .

Lékařské aplikace

Jednou z výzev do budoucna je aplikace celogenomového asociačního vyhledávání ve vývoji léků a vývoji diagnostiky [44] . Bylo provedeno několik studií o použití markerových jednonukleotidových polymorfismů ke zlepšení přesnosti prognózy onemocnění, ale význam této aplikace zůstává předmětem sporů [45] [46] . Obecně je problémem tohoto přístupu slabý pozorovaný efekt, který prakticky nepřispívá ke zlepšení přesnosti prognózy. Tento přístup byl však úspěšně aplikován v patofyziologii [47] . Jedním z příkladů je identifikace genetické varianty spojené s odpovědí na léčbu hepatitidy C. Ukázalo se , že léčba hepatitidy C genotypu 1 pegylovaným interferonem alfa-2a nebo pegylovaným interferonem alfa-2b v kombinaci s ribavirinem vyvolává různé odpovědi spojené s jednonukleotidovými polymorfismy v blízkosti lidského genu kódujícího interleukin 28B [48] . Bylo také prokázáno, že stejné genetické varianty jsou zodpovědné za spontánní samoléčení viru hepatitidy C genotypu 1 [49] .

Zavedení GWAS do patofyziologie podnítilo zájem o nalezení spojení mezi rizikovými SNP a expresí sousedních genů známých jako lokusy exprese kvantitativního znaku (eQTL ) [ 50 .  Faktem je, že GWAS identifikuje SNP spojené s rizikem, nikoli geny, ale jsou to postižené geny, které jsou důležité pro vývoj léků. Proto od roku 2011 velké GWAS zahrnují analýzu eQTL [51] [52] [53] . Jedním z nejvýznamnějších eQTL spojených s identifikovaným GWAS SNP je lokus SORT1 . Studium tohoto lokusu pomocí malých interferujících RNA a knockout myší objasnilo mnoho aspektů metabolismu lipoproteinů s nízkou hustotou , které jsou důležité pro rozvoj kardiovaskulárních onemocnění [38] [54] [55] .

Omezení

Existují určité problémy a omezení spojené s celogenomovými asociačními studiemi a metodami kontroly kvality a designu studií, které se v tomto ohledu používají. Nedostatek jasně definovaných testovacích a kontrolních vzorků, nedostatečná velikost vzorku, nutnost korekce na více testů a stratifikace kontrolní populace jsou hlavními potížemi [5] . V tomto ohledu bylo poznamenáno, že „celogenomový asociační přístup může být problematický, protože naprostý počet statistických testů představuje bezprecedentní možnost falešně pozitivních výsledků“ [5] . Kromě těchto snadno odstranitelných složitostí však existuje mnoho netriviálních problémů spojených s GWAS. Například se objevily ve vysoce profilovaném GWAS zaměřeném na nalezení SNP souvisejících s dlouhověkostí u vzorku jedinců s velmi dlouhou životností [56] . Publikace byla ostře kritizována kvůli nekonzistentnosti genotypizačních čipů pro studijní a kontrolní skupiny, kvůli níž bylo mnoho SNP mylně spojováno s dlouhověkostí [57] . Článek byl stažen [58] , ale po revizi byl přesto publikován [59] .

GWAS byl také kritizován více globálně, hlavně kvůli předpokladu, že běžné genetické variace hrají velkou roli v dědičné povaze běžných onemocnění [31] . Navíc prudký pokles ceny sekvenování celého genomu ukázal možnost alternativy k GWAS založené na genotypizačních mikročipech [60] .

Poznámky

  1. ↑ Ikram MK , Sim X. , Jensen RA , Cotch MF , Hewitt AW , Ikram MA , Wang JJ , Klein R. , Klein BE , Breteler MM , Cheung N. , Liew G. , Mitchell P. , Uitterlinden AG , Rivadeneira F . , Hofman A. , de Jong PT , van Duijn CM , Kao L. , Cheng CY , Smith AV , Glazer NL , Lumley T. , McKnight B. , Psaty BM , Jonasson F. , Eiriksdottir G. , Aspelund T. , Harris TB , Launer LJ , Taylor KD , Li X. , Iyengar SK , Xi Q. , Sivakumaran TA , Mackey DA , Macgregor S. , Martin NG , Young TL , Bis JC , Wiggins KL , Heckbert SR , Hammond CJ , Andrew T . , Fahy S. , Attia J. , Holliday EG , Scott RJ , Islam FM , Rotter JI , McAuley AK , Boerwinkle E. , Tai ES , Gudnason V. , Siscovick DS , Vingerling JR , Wong TY Čtyři román Loci (19q13, 6q24, 12q24 a 5q14) ovlivňují mikrocirkulaci in vivo.  (anglicky)  // genetika PLoS. - 2010. - Sv. 6, č. 10 . — P. e1001184. - doi : 10.1371/journal.pgen.1001184 . — PMID 21060863 .
  2. ↑ Utkin Lev Vladimirovič , Žuk Julija Alexandrovna. Genome-Wide Association Study using Pairwise Comparison Matrices  //  SPIIRAS Proceedings. - 2016. - 1. srpna ( díl 4 , č. 47 ). — S. 225 . — ISSN 2078-9599 . - doi : 10.15622/sp.47.12 .
  3. ↑ 1 2 3 4 5 Bush W.S. , Moore JH Kapitola 11: Genomové asociační studie.  (anglicky)  // Public Library of Science for Computational Biology. - 2012. - Sv. 8, č. 12 . — P. e1002822. - doi : 10.1371/journal.pcbi.1002822 . — PMID 23300413 .
  4. ↑ 1 2 Manolio TA Genomewide asociační studie a hodnocení rizika onemocnění.  (anglicky)  // The New England Journal of Medicine. - 2010. - Sv. 363, č.p. 2 . - S. 166-176. - doi : 10.1056/NEJMra0905980 . — PMID 20647212 .
  5. ↑ 1 2 3 Pearson TA , Manolio TA Jak interpretovat celogenomovou asociační studii.  (anglicky)  // JAMA. - 2008. - Sv. 299, č.p. 11 . - S. 1335-1344. doi : 10.1001 / jama.299.11.1335 . — PMID 18349094 .
  6. ↑ Genomové asociační studie . Národní ústav pro výzkum lidského genomu.
  7. ↑ Fareed Mohd , Afzal Mohammad. Jednonukleotidový polymorfismus v genomové asociaci lidské populace: Nástroj pro širokospektrální službu  (anglicky)  // Egyptian Journal of Medical Human Genetics. - 2013. - Duben ( roč. 14 , č. 2 ). - str. 123-134 . — ISSN 1110-8630 . - doi : 10.1016/j.ejmhg.2012.08.001 .
  8. ↑ Ozaki K. , Ohnishi Y. , Iida A. , Sekine A. , Yamada R. , Tsunoda T. , Sato H. , Sato H. , Hori M. , Nakamura Y. , Tanaka T. Funkční SNP v lymfotoxinu- alfa geny, které jsou spojeny s náchylností k infarktu myokardu.  (anglicky)  // Nature Genetics. - 2002. - prosinec ( roč. 32 , č. 4 ). - S. 650-654 . - doi : 10.1038/ng1047 . — PMID 12426569 .
  9. ↑ Klein RJ , Zeiss C. , Chew EY , Tsai JY , Sackler RS​​​​ , Haynes C. , Henning AK , SanGiovanni JP , Mane SM , Mayne ST , Bracken MB , Ferris FL , Ott J. , Barnstable C. , Hoh J. Polymorfismus komplementového faktoru H u věkem podmíněné makulární degenerace.  (anglicky)  // Věda (New York, NY). - 2005. - Sv. 308, č.p. 5720 . - S. 385-389. - doi : 10.1126/science.1109557 . — PMID 15761122 .
  10. ↑ Katalog GWAS: Katalog publikovaných celogenomových asociačních studií NHGRI-EBI . Evropská laboratoř molekulární biologie . Evropská laboratoř molekulární biologie. Datum přístupu: 18. dubna 2017.
  11. ↑ Sulem P. , Gudbjartsson DF , Stacey SN , Helgason A. , Rafnar T. , Magnusson KP , Manolescu A. , Karason A. , Palsson A. , Thorleifsson G. , Jakobsdottir M. , Steinberg S. , Pálsson S. , Jonasson F. , Sigurgeirsson B. , Thorisdottir K. , Ragnarsson R. , Benediktsdottir KR , Aben KK , Kiemeney LA , Olafsson JH , Gulcher J. , Kong A. , Thorsteinsdottir U. , Stefansson K. Genetické a determinanty vlasů pigmentace kůže u Evropanů.  (anglicky)  // Genetika přírody. - 2007. - Sv. 39, č. 12 . - S. 1443-1452. - doi : 10.1038/ng. 2007.13 . — PMID 17952075 .
  12. ↑ Strachan T., Přečtěte si A. Molekulární genetika člověka  (neurčité) . — 4. — Garland Science, 2011. - S.  467 -495. - ISBN 978-0-8153-4149-9 .
  13. ↑ Altmüller J. , Palmer LJ , Fischer G. , Scherb H. , Wjst M. Genomové skeny komplexních lidských nemocí: skutečná vazba se těžko hledá.  (anglicky)  // Americký časopis lidské genetiky. - 2001. - Sv. 69, č.p. 5 . - S. 936-950. - doi : 10.1086/324069 . — PMID 11565063 .
  14. ↑ Risch N. , Merikangas K. Budoucnost genetických studií komplexních lidských nemocí.  (anglicky)  // Věda (New York, NY). - 1996. - Sv. 273, č.p. 5281 . - S. 1516-1517. — PMID 8801636 .
  15. ↑ Greely HT Nelehké etické a právní základy rozsáhlých genomických biobank.  (anglicky)  // Každoroční přehled genomiky a lidské genetiky. - 2007. - Sv. 8. - S. 343-364. - doi : 10.1146/annurev.genom.7.080505.115721 . — PMID 17550341 .
  16. ↑ Mezinárodní projekt HapMap.  (anglicky)  // Nature. - 2003. - Sv. 426, č.p. 6968 . - S. 789-796. - doi : 10.1038/nature02168 . — PMID 14685227 .
  17. ↑ Schena M. , Shalon D. , Davis RW , Brown P.O. Kvantitativní monitorování vzorců genové exprese pomocí komplementárního DNA mikročipu.  (anglicky)  // Věda (New York, NY). - 1995. - Sv. 270, č.p. 5235 . - S. 467-470. — PMID 7569999 .
  18. ↑ 1 2 3 4 Clarke GM , Anderson CA , Pettersson FH , Cardon LR , Morris AP , Zondervan KT Základní statistická analýza v genetických studiích případové kontroly.  (anglicky)  // Nature Protocols. - 2011. - únor ( roč. 6 , č. 2 ). - str. 121-133 . - doi : 10.1038/nprot.2010.182 . — PMID 21293453 .
  19. ↑ 1 2 3 Wellcome Trust Case Control Consortium. Celogenomová asociační studie 14 000 případů sedmi běžných onemocnění a 3 000 sdílených kontrol.  (anglicky)  // Nature. - 2007. - 7. června ( roč. 447 , č. 7145 ). - str. 661-678 . - doi : 10.1038/nature05911 . — PMID 17554300 .
  20. ↑ Purcell S. , Neale B. , Todd-Brown K. , Thomas L. , Ferreira MA , Bender D. , Maller J. , Sklar P. , de Bakker PI , Daly MJ , Sham PC PLINK: sada nástrojů pro celogenomové asociace a populační vazebné analýzy.  (anglicky)  // American Journal Of Human Genetics. - 2007. - září ( roč. 81 , č. 3 ). - str. 559-575 . - doi : 10.1086/519795 . — PMID 17701901 .
  21. ↑ Ayati M. , Erten S. , Chance MR , Koyutürk M. MOBAS: identifikace proteinových podsítí spojených s onemocněním pomocí modularity založeného skórování.  (anglicky)  // EURASIP Journal On Bioinformatics & Systems Biology. - 2015. - Prosinec ( vol. 2015 ). — str. 7 . - doi : 10.1186/s13637-015-0025-6 . — PMID 28194175 .
  22. ↑ Ayati Marzieh , Koyutürk Mehmet. Posuzování kolektivní asociace chorob mnohočetných genomických lokusů  //  Sborník příspěvků z 6. konference ACM o bioinformatice, výpočetní biologii a zdravotnické informatice - BCB '15. - 2015. - ISBN 9781450338530 . - doi : 10.1145/2808719.2808758 .
  23. ↑ Marchini J. , Howie B. Imputace genotypu pro celogenomové asociační studie.  (anglicky)  // Nature Reviews. genetika. - 2010. - Červenec ( roč. 11 , č. 7 ). - str. 499-511 . - doi : 10.1038/nrg2796 . — PMID 20517342 .
  24. ↑ Howie B. , Marchini J. , Stephens M. Imputace genotypu s tisíci genomů.  (anglicky)  // G3 (Bethesda, Md.). - 2011. - Listopad ( vol. 1 , č. 6 ). - str. 457-470 . - doi : 10.1534/g3.111.001198 . — PMID 22384356 .
  25. ↑ Cáp J. , Misíková Z. Chronická myeloidní leukémie jako možný důsledek imunosupresivní léčby nefrotického syndromu (překlad autora).  (německy)  // Monatsschrift Fur Kinderheilkunde. - 1975. - říjen ( roč. 123 , č. 10 ). - S. 718-720 . — PMID 1058334 .
  26. ↑ Novembre J. , Johnson T. , Bryc K. , Kutalik Z. , Boyko AR , Auton A. , Indap A. , King KS , Bergmann S. , Nelson MR , Stephens M. , Bustamante CD Genes mirror geography within Europe.  (anglicky)  // Nature. - 2008. - 6. listopadu ( roč. 456 , č. 7218 ). - S. 98-101 . - doi : 10.1038/nature07331 . — PMID 18758442 .
  27. ↑ Charney Evan. Geny, chování a genetika chování  //  Wiley Interdisciplinary Reviews: Cognitive Science. - 2016. - 1. prosince ( roč. 8 , č. 1-2 ). — P. e1405 . — ISSN 1939-5078 . - doi : 10.1002/wcs.1405 .
  28. ↑ Wittkowski KM , Sonakya V. , Bigio B. , Tonn MK , Shic F. , Ascano M. , Nasca C. , Gold-Von Simson G. Nový přístup výpočetní biostatistiky implikuje narušenou defosforylaci receptorů růstových faktorů související se závažností autismus.  (anglicky)  // Translační psychiatrie. - 2014. - 28. ledna ( vol. 4 ). - str. e354-354 . - doi : 10.1038/tp.2013.124 . — PMID 24473445 .
  29. ↑ Barsh GS , Copenhaver GP , Gibson G. , Williams SM Pokyny pro celogenomové asociační studie.  (anglicky)  // PLoS Genetics. - 2012. - Červenec ( roč. 8 , č. 7 ). - P. e1002812-1002812 . - doi : 10.1371/journal.pgen.1002812 . — PMID 22792080 .
  30. ↑ Hindorff LA , Sethupathy P. , Junkins HA , Ramos EM , Mehta JP , Collins FS , Manolio TA Potenciální etiologické a funkční implikace celogenomových asociačních lokusů pro lidské nemoci a vlastnosti.  (anglicky)  // Proceedings Of The National Academy of Sciences Of The United States Of America. - 2009. - 9. června ( roč. 106 , č. 23 ). - S. 9362-9367 . - doi : 10.1073/pnas.0903103106 . — PMID 19474294 .
  31. ↑ 1 2 Visscher PM , Brown MA , McCarthy MI , Yang J. Pět let objevu GWAS.  (anglicky)  // American Journal Of Human Genetics. - 2012. - 13. ledna ( roč. 90 , č. 1 ). - str. 7-24 . - doi : 10.1016/j.ajhg.2011.11.029 . — PMID 22243964 .
  32. ↑ Haines JL , Hauser MA , Schmidt S. , Scott WK , Olson LM , Gallins P. , Spencer KL , Kwan SY , Noureddine M. , Gilbert JR , Schnetz-Boutaud N. , Agarwal A. , Postel EA , Pericak Varianta MA komplementového faktoru H zvyšuje riziko věkem podmíněné makulární degenerace.  (anglicky)  // Věda (New York, NY). - 2005. - 15. dubna ( roč. 308 , č. 5720 ). - str. 419-421 . - doi : 10.1126/science.1110359 . — PMID 15761120 .
  33. ↑ Fridkis-Hareli M. , Storek M. , Mazsaroff I. , Risitano AM , Lundberg AS , Horvath CJ , Holers VM Návrh a vývoj TT30, nového C3d-cíleného C3/C5 konvertázového inhibitoru pro léčbu alternativní cesty lidského komplementu- zprostředkovaná onemocnění.  (anglicky)  // Krev. - 2011. - 27. října ( roč. 118 , č. 17 ). - str. 4705-4713 . - doi : 10.1182/blood-2011-06-359646 . — PMID 21860027 .
  34. ↑ Wellcome Trust Case Control Consortium (2007-06-06). Vůbec největší studie genetiky běžných nemocí, která byla dnes publikována . Tisková zpráva . Získáno 2008-06-19 .
  35. ↑ Ioannidis JP , Thomas G. , Daly MJ Validace, rozšiřování a zpřesňování genomových asociačních signálů.  (anglicky)  // Nature Reviews. genetika. - 2009. - Květen ( roč. 10 , č. 5 ). - str. 318-329 . - doi : 10.1038/nrg2544 . — PMID 19373277 .
  36. ↑ Lee JJ , Wedow R. , Okbay A. , Kong E. , Maghzian O. , Zacher M. , Nguyen-Viet TA , Bowers P. , Sidorenko J. , Karlsson Linnér R. , Fontana MA , Kundu T. , Lee C. , Li H. , Li R. , Royer R. , Timshel PN , Walters RK , Willoughby EA , Yengo L. , COGENT (Cognitive Genomics Consortium). , konsorcium Genetické asociace společenských věd. , Alver M. , Bao Y. , Clark DW , Day FR , Furlotte NA , Joshi PK , Kemper KE , Kleinman A. , Langenberg C. , Mägi R. , Trampush JW , Verma SS , Wu Y. , Lam M. , Zhao JH , Zheng Z. , Boardman JD , Campbell H. , Freese J. , Harris KM , Hayward C. , Herd P. , Kumari M. , Lencz T. , Luan J. , Malhotra AK , Metspalu A. , Milani L . , Ong KK , Perry JRB , Porteous DJ , Ritchie MD , Smart MC , Smith BH , Tung JY , Wareham NJ , Wilson JF , Beauchamp JP , Conley DC , Esko T. , Lehrer SF , Magnusson PKE , Oskarsson S. TH , Robinson MR , Thom K. , Watson C. , Chabris CF , Meyer MN , Laibson DI , Yang J. , Johannesson M. , Koellinger PD , Turley P. , Visscher PM , Benjamin DJ , Cesarini D. Gene discovery and polygenic předpověď z celogenomové asociační studie dosaženého vzdělání u 1,1 milionu jedinců.  (anglicky)  // Nature Genetics. - 2018. - Srpen ( vol. 50 , č. 8 ). - S. 1112-1121 . - doi : 10.1038/s41588-018-0147-3 . — PMID 30038396 .
  37. ↑ Jansen Philip R , Watanabe Kyoko , Stringer Sven , Skene Nathan , Bryois Julien , Hammerschlag Anke R , de Leeuw Chrstiaan A , Benjamins Jeroen , Munoz-Manchado Ana B , Nagel Mats , Savage Jeanne E , White Tiemeier Joyayce , T. Y , Hinds David A , Vacic Vladimir , Sullivan Patrick F , van der Sluis Sophie , Polderman Tinca JC , Smit August B , Hjerling-Leffler Jens , van Someren Eus JW , Posthuma Danielle. Analýza nespavosti v celém genomu (N=1 331 010) identifikuje nová místa a funkční cesty  . - 2018. - 30. ledna. - doi : 10.1101/214973 .
  38. ↑ 1 2 Kathiresan S. , Willer CJ , Peloso GM , Demissie S. , Musunuru K. , Schadt EE , Kaplan L. , Bennett D. , Li Y. , Tanaka T. , Voight BF , Bonnycastle LL , Jackson AU , Craw G. , Surti A. , Guiducci C. , Burtt NP , Parish S. , Clarke R. , Zelenika D. , Kubalanza KA , Morken MA , Scott LJ , Stringham HM , Galan P. , Swift AJ , Kuusisto J. , Bergman RN , Sundvall J. , Laakso M. , Ferrucci L. , Scheet P. , Sanna S. , Uda M. , Yang Q. , Lunetta KL , Dupuis J. , de Bakker PI , O'Donnell CJ , Chambers JC , Kooner JS , Hercberg S. , Meneton P. , Lakatta EG , Scuteri A. , Schlessinger D. , Tuomilehto J. , Collins FS , Groop L. , Altshuler D. , Collins R. , Lathrop GM , Melander O. , Salomaa V. , Peltonen L. , Orho-Melander M. , Ordovas JM , Boehnke M. , Abecasis GR , Mohlke KL , Cupples LA Běžné varianty na 30 lokusech přispívají k polygenní dyslipidémii.  (anglicky)  // Nature Genetics. - 2009. - Leden ( roč. 41 , č. 1 ). - str. 56-65 . - doi : 10.1038/ng.291 . — PMID 19060906 .
  39. ↑ Strawbridge RJ , Dupuis J. , Prokopenko I. , Barker A. , ​​Ahlqvist E. , Rybin D. , Petrie JR , Travers ME , Bouatia-Naji N. , Dimas AS , Nica A. , Wheeler E. , Chen H. , Voight BF , Taneera J. , Kanoni S. , Peden JF , Turrini F. , Gustafsson S. , Zabena C. , Almgren P. , Barker DJ , Barnes D. , Dennison EM , Eriksson JG , Eriksson P. , Eury E . , Folkersen L. , Fox CS , Frayling TM , Goel A. , Gu HF , Horikoshi M. , Isomaa B. , Jackson AU , Jameson KA , Kajantie E. , Kerr-Conte J. , Kuulasmaa T. , Kuusisto J. , Loos RJ , Luan J. , Makrilakis K. , Manning AK , Martínez-Larrad MT , Narisu N. , Nastase Mannila M. , Ohrvik J. , Osmond C. , Pascoe L. , Payne F. , Sayer AA , Sennblad B . , Silveira A. , Stancáková A. , Stirrups K. , Swift AJ , Syvänen AC , Tuomi T. , van 't Hooft FM , Walker M. , Weedon MN , Xie W. , Zethelius B. , DIAGRAM Consortium. , GIANT Consortium. , Konsorcium MUTHER. , CARDIOGRAM Consortium. , Ongen H. , Mälarstig A. , Hopewell JC , Saleheen D. , Chambers J. , Parish S. , Danesh J. , Kooner J. , Ostenson CG , Lind L. , Cooper CC , Serrano-Ríos M. , Ferrannini E , Forsen TJ , Clarke R. , Franzosi MG , Seedorf U. , Watkins H. , Froguel P. , Johnson P. , Deloukas P. , Collins FS , Laakso M. , Dermitzakis ET , Boehnke M. , McCarthy MI , Wareham NJ , Groop L. , Pattou F. , Gloyn AL , Dedoussis GV , Lyssenko V. , Meigs JB , Barroso I. , Watanabe RM , Ingelsson E. , Langenberg C. , Hamsten A. , Florez JC Genomová asociace identifikuje devět běžné varianty spojené s hladinami proinzulinu nalačno a poskytuje nové poznatky o patofyziologii diabetu 2. typu.  (anglicky)  // Diabetes. - 2011. - říjen ( roč. 60 , č. 10 ). - str. 2624-2634 . doi : 10,2337 /db11-0415 . — PMID 21873549 .
  40. ↑ Danesh J. , Pepys MB C-reaktivní protein a koronární onemocnění: existuje příčinná souvislost?  (anglicky)  // Circulation. - 2009. - 24. listopadu ( roč. 120 , č. 21 ). - str. 2036-2039 . - doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.907212 . — PMID 19901186 .
  41. ↑ Liu JZ , Erlich Y. , Pickrell JK Mapování asociace kontroly případu pomocí proxy pomocí rodinné anamnézy onemocnění.  (anglicky)  // Nature Genetics. - 2017. - březen ( roč. 49 , č. 3 ). - str. 325-331 . - doi : 10.1038/ng.3766 . — PMID 28092683 .
  42. ↑ Ku CS , Loy EY , Pawitan Y. , Chia KS Snaha o celogenomové asociační studie: kde jsme teď?  (anglicky)  // Journal of Human Genetics. - 2010. - Duben ( roč. 55 , č. 4 ). - S. 195-206 . - doi : 10.1038/jhg.2010.19 . — PMID 20300123 .
  43. ↑ 1 2 Maher B. Osobní genomy: Případ chybějící dědičnosti.  (anglicky)  // Nature. - 2008. - 6. listopadu ( roč. 456 , č. 7218 ). - S. 18-21 . - doi : 10.1038/456018a . — PMID 18987709 .
  44. ↑ Iadonato SP , Katze MG Genomics: Virus hepatitidy C se stává osobním.  (anglicky)  // Nature. - 2009. - 17. září ( roč. 461 , č. 7262 ). - str. 357-358 . - doi : 10.1038/461357a . — PMID 19759611 .
  45. ↑ Muehlschlegel JD , Liu KY , Perry TE , Fox AA , Collard CD , Shernan SK , Body SC , CABG Genomics Investigators. Varianta chromozomu 9p21 předpovídá mortalitu po operaci bypassu koronární tepny.  (anglicky)  // Circulation. - 2010. - 14. září ( roč. 122 , č. 11 Suppl ). - str. 60-65 . - doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.924233 . — PMID 20837927 .
  46. ↑ Paynter NP , Chasman DI , Paré G. , Buring JE , Cook NR , Miletich JP , Ridker PM Asociace mezi literárním skóre genetického rizika a kardiovaskulárními příhodami u žen.  (anglicky)  // JAMA. - 2010. - 17. února ( roč. 303 , č. 7 ). - str. 631-637 . - doi : 10.1001/jama.2010.119 . — PMID 20159871 .
  47. ↑ Couzin-Frankel J. Geny hlavních srdečních chorob se ukázaly jako nepolapitelné.  (anglicky)  // Věda (New York, NY). - 2010. - 4. června ( roč. 328 , č. 5983 ). - S. 1220-1221 . - doi : 10.1126/science.328.5983.1220 . — PMID 20522751 .
  48. ↑ Ge D. , Fellay J. , Thompson AJ , Simon JS , Shianna KV , Urban TJ , Heinzen EL , Qiu P. , Bertelsen AH , Muir AJ , Sulkowski M. , McHutchison JG , Goldstein DB předpovídá genetickou variaci u IL28B léčbou indukovaná virová clearance.  (anglicky)  // Nature. - 2009. - 17. září ( roč. 461 , č. 7262 ). - S. 399-401 . - doi : 10.1038/nature08309 . — PMID 19684573 .
  49. ↑ Thomas DL , Thio CL , Martin MP , Qi Y. , Ge D. , O'Huigin C. , Kidd J. , Kidd K. , Khakoo SI , Alexander G. , Goedert JJ , Kirk GD , Donfield SM , Rosen HR , Tobler LH , Busch MP , McHutchison JG , Goldstein DB , Carrington M. Genetické variace v IL28B a spontánní vymizení viru hepatitidy C.  (anglicky)  // Nature. - 2009. - Sv. 461, č.p. 7265 . - S. 798-801. - doi : 10.1038/nature08463 . — PMID 19759533 .
  50. ↑ Folkersen L. , van't Hooft F. , Chernogubova E. , Agardh HE , Hansson GK , Hedin U. , Liska J. , Syvänen AC , Paulsson-Berne G. , Franco-Cereceda A. , Hamsten A. , Gabrielsen A. , Eriksson P. , studijní skupiny BiKE a ASAP. Asociace genetických rizikových variant s expresí proximálních genů identifikuje nové geny náchylnosti ke kardiovaskulárním onemocněním.  (anglicky)  // Circulation. Kardiovaskulární genetika. - 2010. - Srpen ( vol. 3 , č. 4 ). - str. 365-373 . - doi : 10.1161/CIRCGENETICS.110.948935 . — PMID 20562444 .
  51. ↑ Bown MJ , Jones GT , Harrison SC , Wright BJ , Bumpstead S. , Baas AF , Gretarsdottir S. , Badger SA , Bradley DT , Burnand K. , Child AH , Clough RE , Cockerill G. , Hafez H. , Scott DJ , Futers S. , Johnson A. , Sohrabi S. , Smith A. , Thompson MM , van Bockxmeer FM , Waltham M. , Matthiasson SE , Thorleifsson G. , Thorsteinsdottir U. , Blankensteijn JD , Teijink JA , Wijmenga C. Graaf J. , Kiemeney LA , Assimes TL , McPherson R. , CARDIOGRAM Consortium. , DIAGRAM Consortium. , Konsorcium VRCNZ. , Folkersen L. , Franco-Cereceda A. , Palmen J. , Smith AJ , Sylvius N. , Wild JB , Refstrup M. , Edkins S. , Gwilliam R. , Hunt SE , Potter S. , Lindholt JS , Frikke-Schmidt R. , Tybjærg-Hansen A. , Hughes AE , Golledge J. , Norman PE , van Rij A. , Powell JT , Eriksson P. , Stefansson K. , Thompson JR , Humphries SE , Sayers RD , Deloukas P. , Samani NJ Aneuryzma břišní aorty je spojeno s variantou proteinu 1 souvisejícího s receptorem lipoproteinu s nízkou hustotou.  (anglicky)  // American Journal Of Human Genetics. - 2011. - 11. listopadu ( roč. 89 , č. 5 ). - S. 619-627 . - doi : 10.1016/j.ajhg.2011.10.002 . — PMID 22055160 .
  52. ↑ Genetické konsorcium ischemické choroby srdeční (C4D). Celogenomová asociační studie u Evropanů a Jihoasijců identifikuje pět nových lokusů pro onemocnění koronárních tepen.  (anglicky)  // Nature Genetics. - 2011. - 6. března ( roč. 43 , č. 4 ). - str. 339-344 . - doi : 10.1038/ng.782 . — PMID 21378988 .
  53. ↑ Johnson T. , Gaunt TR , Newhouse SJ , Padmanabhan S. , Tomaszewski M. , Kumari M. , Morris RW , Tzoulaki I. , O'Brien ET , Poulter NR , Sever P. , Shields DC , Thom S. , Wannamethee SG , Whincup PH , Brown MJ , Connell JM , Dobson RJ , Howard PJ , Mein CA , Onipinla A. , Shaw-Hawkins S. , Zhang Y. , Davey Smith G. , Day IN , Lawlor DA , Goodall AH , Fowkes FG , Abecasis GR , Elliott P. , Gateva V. , Braund PS , Burton PR , Nelson CP , Tobin MD , van der Harst P. , Glorioso N. , Neuvrith H. , Salvi E. , Staessen JA , Stucchi A. , Devos N. , Jeunemaitre X. , Plouin PF , Tichet J. , Juhanson P. , Org E. , Putku M. , Sõber S. , Veldre G. , Viigimaa M. , Levinsson A. , Rosengren A. , Thelle DS , Hastie CE , Hedner T. , Lee WK , Melander O. , Wahlstrand B. , Hardy R. , Wong A. , Cooper JA , Palmen J. , Chen L. , Stewart AF , Wells GA , Westra HJ , Wolfs MG , Clarke R , Franzosi MG , Goel A. , Hamsten A. , Lathrop M. , Peden JF , Seedorf U. , Watkins H. , Ouwehand WH , Sambrook J. , Stephe ns J. , Casas JP , Drenos F. , Holmes MV , Kivimaki M. , Shah S. , Shah T. , Talmud PJ , Whittaker J. , Wallace C. , Delles C. , Laan M. , Kuh D. , Humphries SE , Nyberg F. , Cusi D. , Roberts R. , Newton-Cheh C. , Franke L. , Stanton AV , Dominiczak AF , Farrall M. , Hingorani AD , Samani NJ , Caulfield MJ , Munroe PB Lokusy krevního tlaku identifikované s genově centrické pole.  (anglicky)  // American Journal Of Human Genetics. - 2011. - 9. prosince ( roč. 89 , č. 6 ). - S. 688-700 . - doi : 10.1016/j.ajhg.2011.10.013 . — PMID 22100073 .
  54. ↑ Dubé JB , Johansen CT , Hegele RA Sortilin: neobvyklý podezřelý v metabolismu cholesterolu: od identifikace GWAS po biochemické analýzy in vivo byl sortilin identifikován jako nový mediátor metabolismu lidských lipoproteinů.  (anglicky)  // BioEssays: Novinky a recenze v molekulární, buněčné a vývojové biologii. - 2011. - Červen ( roč. 33 , č. 6 ). - str. 430-437 . doi : 10.1002 / bies.201100003 . — PMID 21462369 .
  55. ↑ Bauer RC , Stylianou IM , Rader DJ Funkční ověření nových drah v metabolismu lipoproteinů identifikovaných lidskou genetikou.  (anglicky)  // Current Opinion In Lipidology. - 2011. - Duben ( roč. 22 , č. 2 ). - str. 123-128 . - doi : 10.1097/MOL.0b013e32834469b3 . — PMID 21311327 .
  56. ↑ Sebastiani P. , Solovieff N. , Puca A. , Hartley SW , Melista E. , Andersen S. , Dworkis DA , Wilk JB , Myers RH , Steinberg MH , Montano M. , Baldwin CT , Perls TT Genetické znaky výjimečné dlouhověkosti u lidí.  (anglicky)  // Věda (New York, NY). - 2010. - 1. července ( roč. 2010 ). - doi : 10.1126/science.1190532 . — PMID 20595579 .
  57. ↑ MacArthur, Daniel. Závažné nedostatky odhalila studie „geny dlouhověkosti“  // Wired  :  magazín.
  58. ↑ Sebastiani P. , Solovieff N. , Puca A. , Hartley SW , Melista E. , Andersen S. , Dworkis DA , Wilk JB , Myers RH , Steinberg MH , Montano M. , Baldwin CT , Perls TT Retraction.  (anglicky)  // Věda (New York, NY). - 2011. - 22. července ( roč. 333 , č. 6041 ). - str. 404-404 . - doi : 10.1126/science.333.6041.404-a . — PMID 21778381 .
  59. ↑ Sebastiani P. , Solovieff N. , Dewan AT , Walsh KM , Puca A. , Hartley SW , Melista E. , Andersen S. , Dworkis DA , Wilk JB , Myers RH , Steinberg MH , Montano M. , Baldwin CT , Hoh J. , Perls TT Genetické znaky výjimečné dlouhověkosti u lidí.  (anglicky)  // PloS One. - 2012. - Sv. 7 , č. 1 . - P. e29848-29848 . - doi : 10.1371/journal.pone.0029848 . — PMID 22279548 .
  60. ↑ Visscher PM , Goddard ME , Derks EM , Wray NR Psychiatrická genetika založená na důkazech, AKA falešná dichotomie mezi běžnými a vzácnými variantními hypotézami.  (anglicky)  // Molecular Psychiatry. - 2012. - Květen ( roč. 17 , č. 5 ). - str. 474-485 . - doi : 10.1038/mp.2011.65 . — PMID 21670730 .