Chimérický antigenní receptor

Chimérický antigenní receptor nebo zkráceně CAR je  rekombinantní fúzní protein , který kombinuje fragment protilátky, který se může velmi selektivně vázat na specifické antigeny se signálními doménami, které mohou aktivovat T buňky [1] . Protože se takový fúzní protein skládá z částí získaných z různých zdrojů, nazývá se chimérický [2] . Imunitní efektorové buňky s CAR konstruovanými tímto způsobem získávají vysokou selektivitu díky externě přidanému receptoru z monoklonální protilátky .

Technologie CAR umožňuje přeprogramování vlastních imunitních buněk pacienta mimo tělo a vytvoření CAR, které dokáže lovit rakovinné buňky a účinně ničit pacientovy nádory. Výsledné buňky CAR se pak používají k tzv. adoptivní imunoterapii  , což je typ imunoterapie rakoviny [3] [4] [5] [6] .

Typicky se CAR skládají z extracelulárního fragmentu rozpoznávajícího antigen, který je spojen prostřednictvím distančního pantu a transmembránové domény s intracelulární signální doménou, která se může skládat z kostimulační domény [7] [8] a aktivace T-buněk. místo.

CAR rozpoznávají antigeny ve více než základních histokompatibilních antigenech , což je odlišuje od fyziologických receptorů T-buněk (TCR). Proto mohou CAR-T buňky překonat některé z hlavních mechanismů, kterými se nádorům daří vyhýbat se rozpoznání histokompatibilních antigenů T-buňkami [9]

Dalším rysem CAR je jejich schopnost vázat nejen proteiny, ale také sacharidy [10] , gangliosidy [11] [1] , proteoglykany [12] a glykosylované proteiny [13] , čímž rozšiřují okruh potenciálních cílů.

Kromě vazby specifické pro antigen byly vyvinuty tzv. „univerzální CAR systémy“. Byly například vyvinuty avidin -vazebné CAR [15] , které umožnily použít jednou získanou CAR nikoli proti jedinému antigenu asociovanému s nádorem, ale proti bezpočtu různých antigenů rozpoznávaných různými biotinem modifikovanými protilátkami [15] , což umožňuje jejich detekci.avidin ( reakce avidin-biotin ). Podobně strukturovaný je i univerzální CAR systém vázající fluorescein isothiokyanát (FITC) [16] [17] Univerzální CAR systém s názvem „SUPRA CAR“ se skládá ze dvou modulů: univerzálního receptoru (zipCAR) a adaptérového modulu scFv rozpoznávajícího nádor antigen (zipFv). Univerzální receptor zipCAR je tvořen fúzí intracelulárních signálních domén a leucinového zipu jako extracelulární domény. Molekula adaptéru zipFv se skládá z domény rozpoznávající a vázající leucinový zip a domény scFv. ScFv molekuly zipFv se váže na nádorový antigen a leucinový zip se váže a aktivuje zipCAR na imunitních buňkách . Modul univerzálního receptoru zipCAR může být umístěn na různých typech buněk: T-lymfocyty s koreceptory receptorů T-buněk CD4 + a CD8 + ; na regulačních T buňkách , stejně jako na NK buňkách . Velké množství různých molekul zipFv umožňuje snadnou a rychlou rekonfiguraci systému na nové antigeny bez nutnosti předělávat CAR T buňky. [osmnáct]

Při terapii CAR-T buňkami jsou možné komplikace v podobě syndromu uvolnění cytokinů, zejména zvýšení hladiny interleukinu 6 a interleukinu 2 [19] . Systém SUPRA CAR umožňuje rychle zastavit rozvoj syndromu uvolňování cytokinů, protože v případě potřeby umožňuje přidat kompetitivní zipFvs, které ochrání zipCAR před aktivací [18]

Využití buněk modifikovaných CAR pro léčbu rakoviny

Po mnoho desetiletí byla většina rakovin léčena standardní sadou terapeutických přístupů, včetně chirurgie, radiační terapie a chemoterapie. Nyní tento seznam doplnila imunoterapie, typ léčby, který využívá imunitní systém pacienta k boji s nemocí. Vývoj CAR-modifikovaných T buněk zacílených na rakovinné antigeny přispěl ke zvýšení významu imunoterapie pro léčbu rakoviny. Byly například vyvinuty CAR, které cílí na podoplanin (PDPN), protein, který je obvykle hojný v pevných nádorech, včetně glioblastomových buněk [20] , spolu s delecí indukovanou mutantní formou receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR)  - EGFRvIII proteinu [21] [22] , jakož i proti Tn mucinovému epitopu MUC1 nádorového antigenu nalezeného u různých karcinomů [23] , což umožnilo (zatím v pokusech na myších) tato onemocnění úspěšně léčit.

Bohužel, když zdravé tkáně mají stejné cílové antigeny jako nádorové buňky, CAR terapie zaměřená na podobný antigen může způsobit významné toxické účinky. Kromě toho CD4 + -Treg buňky potlačují účinnost terapie CAR-T buňkami. Proto musí být klony CAR-T pečlivě vybírány [24] . Produkty CAR T buněk odvozené z dobře vybraných klonů T buněk jsou významně účinnější než produkty odvozené z neselektovaných T buněk, které se liší fenotypovým složením. Proto je selekce a utracení důležité pro vývoj CAR-T, kde se synergicky kombinuje protinádorový účinek nejsilnějších fenotypů klonů CD4 + a CD8 + [25] .

Toxický účinek CAR na zdravé tkáně lze také snížit použitím CAR navržených tak, aby syntetický receptor Notch pro jeden antigen indukoval expresi CAR pro druhý antigen. Takové T buňky s dvoureceptorovým „lock-gate“ jsou schopny aktivovat pouze proti nádorovým buňkám, které mají oba antigeny, což zvyšuje jejich selektivitu pro nádorové buňky specificky [26]

Vzhledem k tomu, že přibližně 50 % solidních nádorů je charakterizováno hypoxickým prostředím , CAR T buňky byly navrženy tak, aby reagovaly na hypoxické prostředí – jsou neúčinné, pokud nejsou v hypoxickém prostředí. Za tímto účelem k nim byla přidána subdoména HIFla (hypoxií indukovatelný faktor 1-alfa) . Zavedení „nádorového mikroprostředního senzoru“ poskytuje další úroveň bezpečnosti tím, že minimalizuje mimocílovou aktivitu CAR T buněk [27] . Dalším způsobem, jak minimalizovat mimocílovou aktivitu CAR T buňky, (nazývané CytomX Probody Technology), je „zamaskovat“ (zablokovat) cíl rozpoznávající oblast protilátky, dokud CAR T buňka nevstoupí do nádoru, kde dojde k jejímu maskování. je odstraněna.proteáza jedinečná pro mikroprostředí nádoru [28] .

V posledních letech byly CAR T buňky použity k léčbě přibližně 1000 pacientů s pokročilými leukémiemi a lymfomy. Více než polovina z nich je stále naživu a stovky se zcela zotavily [29] .

Použití buněk modifikovaných CAR k prevenci autoimunitních reakcí

Prevence rejekce transplantátu

Použití terapie chimérickými anti - CD40 protilátkami, zabraňující aktivaci mechanismů humorální rejekce a dysregulaci regulačních drah krevní koagulace, umožnilo xenograftu prasečího srdce pracovat v těle primáta ( paviána ) po dobu 945 dní. Takové přístupy lze nakonec využít pro transplantaci orgánů do lidského těla, což je velmi důležité vzhledem k akutnímu nedostatku orgánů vhodných k transplantaci [30] .

Regulační T buňky (Tregs) hrají zásadní roli v prevenci autoimunity , a zejména v prevenci rejekce transplantátu , která brání úspěšné transplantaci orgánů [31] [32] . Využití regulačních T lymfocytů v klinické praxi bylo limitováno extrémně nízkým počtem těchto buněk v periferní krvi a polyklonalitou  - chybějícím úzkým ohniskem v jejich populaci (kvůli čemuž by mohlo dojít k nežádoucímu celkovému poklesu lidské imunity) . Byla vyvinuta metoda pro transdukci lidských regulačních T buněk pomocí CAR, které se zaměřují na molekulu A2 lidského leukocytárního antigenu třídy I. - Jednořetězcový variabilní fragment ) domén vázající antigen, pomůže chránit transplantované tkáně a orgány před odmítnutím imunitním systémem pacienta. systém [33] [34] [35] .

Terapie autoimunitních onemocnění

Byla vyvinuta strategie pro léčbu autoimunitních onemocnění pomocí chimérického autoprotilátkového receptoru CAAR ( chimerický autoprotilátkový receptor ), který se zaměřuje na T buňky, aby zničily autoreaktivní B buňky .  Například lidské T buňky byly zkonstruovány tak, aby syntetizovaly CAAR sestávající z autoantigenu (v tomto případě desmoglein Dsg3) fúzovaného se signální doménou CD137-CD3ζ, která aktivuje T buňky. Tyto Dsg3-CAAR-T buňky vykazují selektivní cytotoxicitu proti B buňkám exprimujícím anti-Dsg3, a jsou proto schopny selektivně eliminovat Dsg3-specifické B buňky in vivo bez ovlivnění jiných B buněk [36] .

CAR Accelerated Growth Technology

Zavedení sekvence Strep-tag II (8zbytková peptidová sekvence (Trp-Ser-His-Pro-Gln-Phe-Glu-Lys), která vykazuje afinitu ke streptavidinu [37] ) do určité oblasti CAR je možné tuto sekvenci použít jako značku pro identifikaci a rychlý výběr. Pomocí speciální protilátky, která se váže na Strep-tag, mohou být upravené buňky rychle expandovány 200krát. Přitom 95 % článků obsahuje CAR (zatímco obvykle počet takových článků nepřesahuje 43 %) [38]

CAR T buňky vylučující IL-18

Prozánětlivý cytokin interleukin 18 (IL-18) má schopnost zvýšit aktivitu NK buněk ve slezině , indukovat expresi interferonu -γ (IFN-γ) a aktivovat lymfocyty a monocyty , aniž by způsobil silnou závislost na dávce. toxicita [39] . Proto byly vytvořeny T buňky secernující IL-18 s chimérickým antigenním receptorem (IL-18-CAR T), které významně zvýšily proliferaci CAR T buněk a protinádorovou aktivitu organismu [40] [41] .

Generické CAR T buňky odolné vůči inhibici PD1

Pomocí trojité editace genomu bylo možné vytvořit CAR-T buňky, které mají sníženou " aloreaktivitu " - nezpůsobují reakci štěpu proti hostiteli a mají zvýšenou protinádorovou aktivitu, protože jsou odolné vůči inhibici nádorem účinky na PD1 (protein programované buněčné smrti 1) [42] [43] [44] . Jak víte, nádory působením na gen PD1 jsou schopny zabránit imunitním buňkám v jejich napadení, takže pokud imunitní buňky postrádají PD1, pak s nimi rakovinné buňky nemohou manipulovat. Existuje však riziko, že takové imunitní buňky „bez brzd“ mohou začít napadat i buňky zdravé. Tento vývoj přispěje k širokému zavedení technologie CAR do kliniky, protože pokud se dosud CAR-T buňky vytvářely individuálně pro každého pacienta, což bylo velmi nákladné, obtížné a časově náročné, pak se zavedením nové technologie proces výběru CAR-T buněk bude mnohem jednodušší.

Byla také vyvinuta technologie, která využívá polymerní nanočástice k přenosu DNA s geny cílenými na CAR do jader T-buněk. Tyto polymerní nanočástice jsou snadno vyrobitelné a poměrně stabilní, což zjednodušuje jejich skladování a snižuje jejich cenu [45] [46] . S předpřipravenou „knihovnou“ takových nanočástic je možné rychle přeprogramovat specializaci CAR. Autoři navíc tvrdí, že jejich technologie umožňuje in situ přeprogramování jednoduchým vstřikováním nanočástic, které cílí na T buňky v krevním řečišti [46] .

CAR-T-NKR-2 články

Celyad CAR-T vytvořil zásadně nové buňky CAR-T-NKR-2. Na rozdíl od metody scFv-protilátek, kterou používá „klasická“ CAR-T, Celyad CAR-T používá jako primární receptor v T buňkách k rozpoznání nádorového antigenu receptor sestávající z produktu nativního lidského organismu plné délky. Gen NKG2D fúzovaný s cytoplazmatickou signalizační nativní lidskou doménou CD3ζ. NKG2D je normální lidský protein, který hraje důležitou roli při ochraně lidského těla před infekcemi a rakovinou. Ligandy pro protein receptoru NKG2D nejsou normálně syntetizovány. Na buněčném povrchu se objevují pouze v případě stresových situací, jako je virová infekce, oxidační stres, genotoxická léčiva, poškození tkání, tepelný šok, působení zánětlivých cytokinů a hlavně při maligní transformaci. Je důležité si uvědomit, že tento receptor rozeznává asi 80 % všech rakovinných buněk (jak solidních nádorů, tak různých typů rakoviny krve), což výrazně rozšiřuje možnosti jeho použití. Klinické studie ve fázi 1a prokázaly, že lék je pro člověka bezpečný [47] [48]

"Připraveným" zdrojem pro léčbu rakoviny jsou lidské optimalizované NK buňky odvozené od iPSC s transmembránovou doménou NKG2D (buňky NK-CAR-iPSC-NK). Je třeba poznamenat, že jsou méně toxické než konvenční CAR-T a zároveň žijí déle v těle [49]

CAR makrofágy

Je známo, že makrofágy mohou pohltit a zabíjet buňky prostřednictvím procesu fagocytózy . Novým přístupem k léčbě solidních (lat. solidus - solidní) nádorů, které špatně reagovaly na terapii CAR-T buňkami, je pokusit se použít makrofágy geneticky modifikované přidáním chimérického antigenního receptoru k jejich specifickému zacílení na nádorové buňky. Předpokládá se, že CAR-makrofágy - CARMA (Chimerické antigenní receptorové makrofágy) pomohou léčit metastatické solidní nádory. [padesáti]

Neimunitní buňky přeprogramované na analogy T-buněk

Za účelem zjednodušení a snížení nákladů na získání T-buněk vytvořili vědci syntetické buňky, které napodobují T-buňky. K tomu přeprogramovali lidské ledvinové buňky (které lze extrahovat z moči ) a kmenové buňky získané liposukcí [51] [52] [53] . Tyto syntetické buňky jsou vybaveny signálním mechanismem, který se skládá z molekulárních antén a protilátek, které dokážou rozpoznat cílové struktury rakovinné buňky, a mají také genetický mechanismus, který vytváří enzymový komplex, který ničí membránu cílové buňky, a enzym, který přeměňuje protirakovinnou látku, která pronikla do nitra nádorové buňky.buňky z neaktivního prekurzoru (lék, který se musí do těla dodávat zvenčí) do aktivního stavu. Následkem toho praskají rakovinné buňky, uvolňuje se účinná látka a ničí další nádorové buňky v "zóně smrti" kolem syntetické T buňky.

Objevila se technologie, která umožňuje produkci CAR T buněk v průmyslovém měřítku z geneticky modifikovaných indukovaných pluripotentních kmenových buněk ( iPSC ). Hotové linie takových buněk lze neomezeně množit jako levný lék. Před použitím jsou takto modifikované iPSC buňky přeměněny na zralé CAR T buňky umělým organoidem brzlíku , který funguje tak, že napodobuje prostředí brzlíku, orgánu, ve kterém se T buňky vyvíjejí z krevních kmenových buněk [54] [55] .

Viz také

Poznámky

  1. ↑ 1 2 Gross G. , Eshhar Z. Terapeutický potenciál chimérických antigenních receptorů T buněk (CAR) v léčbě rakoviny: Působení mimonádorové toxicity pro bezpečnou terapii CAR T buňkami.  (anglicky)  // Roční přehled farmakologie a toxikologie. - 2016. - Sv. 56. - S. 59-83. - doi : 10.1146/annurev-pharmtox-010814-124844 . — PMID 26738472 .
  2. ↑ Sadelain M. , Brentjens R. , Rivière I. Základní principy návrhu chimérického antigenního receptoru.  (anglicky)  // Cancer discovery. - 2013. - Sv. 3, č. 4 . - S. 388-398. - doi : 10.1158/2159-8290.CD-12-0548 . — PMID 23550147 .
  3. ↑ Haji-Fatahaliha M. , Hosseini M. , Akbarian A. , Sadreddini S. , Jadidi-Niaragh F. , Yousefi M. CAR-modified T-cell therapy for cancer: aktualizovaný přehled.  (anglicky)  // Umělé buňky, nanomedicína a biotechnologie. - 2015. - S. 1-11. - doi : 10.3109/21691401.2015.1052465 . — PMID 26068778 .
  4. ↑ Rosenberg SA , Restifo NP Adoptivní přenos buněk jako personalizovaná imunoterapie rakoviny u lidí.  (anglicky)  // Věda (New York, NY). - 2015. - Sv. 348, č.p. 6230 . - S. 62-68. - doi : 10.1126/science.aaa4967 . — PMID 25838374 .
  5. ↑ Kochenderfer JN , Dudley ME , Kassim SH , Somerville RP , Carpenter RO , Stetler-Stevenson M. , Yang JC , Phan GQ , Hughes MS , Sherry RM , Raffeld M. , Feldman S. , Lu L. , Ngo YF LT , Goy A. , Feldman T. , Spaner DE , Wang ML , Chen CC , Kranick SM , Nath A. , Nathan DA , Morton KE , Toomey MA , Rosenberg SA Difuzní velkobuněčný B-lymfom refrakterní na chemoterapii a indolentní B- buněčné malignity mohou být účinně léčeny autologními T buňkami exprimujícími anti-CD19 chimérický antigenní receptor.  (anglicky)  // Journal of Clinical Oncology: oficiální časopis Americké společnosti klinické onkologie. - 2015. - Sv. 33, č. 6 . - S. 540-549. - doi : 10.1200/JCO.2014.56.2025 . — PMID 25154820 .
  6. ↑ Dai H. , Wang Y. , Lu X. , Han W. Chimerické antigenní receptory modifikované T-buňky pro léčbu rakoviny.  (anglicky)  // Journal of the National Cancer Institute. - 2016. - Sv. 108, č.p. 7 . doi : 10.1093 / jnci/djv439 . — PMID 26819347 .
  7. ↑ Abken H. Kostimulace Zapojuje zařízení do řízení aut.  (anglicky)  // Imunita. - 2016. - Sv. 44, č. 2 . - S. 214-216. - doi : 10.1016/j.immuni.2016.02.001 . — PMID 26885852 .
  8. ↑ Kawalekar OU , O'Connor RS , Fraietta JA , Guo L. , McGettigan SE , Posey AD Jr. , Patel PR , Guedan S. , Scholler J. , Keith B. , Snyder N. , Blair I. , Milone MC , June CH Odlišná signalizace koreceptorů reguluje specifické metabolické dráhy a ovlivňuje vývoj paměti v CAR T buňkách.  (anglicky)  // Imunita. - 2016. - Sv. 44, č. 2 . - S. 380-390. - doi : 10.1016/j.immuni.2016.01.021 . — PMID 26885860 .
  9. ↑ Vago L. , Perna SK , Zanussi M. , Mazzi B. , Barlassina C. , Stanghellini MT , Perrelli NF , Cosentino C. , Torri F. , Angius A. , Forno B. , Casucci M. , Bernardi M. , Peccatori J. , Corti C. , Bondanza A. , Ferrari M. , Rossini S. , Roncarolo MG , Bordignon C. , Bonini C. , Ciceri F. , Fleischhauer K. Ztráta neshodné HLA u leukémie po transplantaci kmenových buněk.  (anglicky)  // The New England Journal of Medicine. - 2009. - Sv. 361, č.p. 5 . - S. 478-488. - doi : 10.1056/NEJMoa0811036 . — PMID 19641204 .
  10. ↑ Haile Samuel , Conner Joe , Mackall Crystal. Abstrakt B049: Hodnocení atenuovaného HSV1716 v kombinaci s chimérickými antigenními receptorovými T buňkami pro solidní nádory  // Cancer Immunology Research. - 2016. - Leden ( vol. 4 , No. 1 Supplement ). - S. B049-B049 . — ISSN 2326-6066 . - doi : 10.1158/2326-6074.CRICIMTEATIAACR15-B049 .
  11. ↑ Long Adrienne H. , Lee Daniel W. , Mackall Crystal L. Chimérické antigenní receptory pro rakovinu: Pokrok a výzvy  // Aktuální zprávy o kmenových buňkách. - 2015. - 7. října ( díl 1 , č. 4 ). - S. 187-196 . — ISSN 2198-7866 . - doi : 10.1007/s40778-015-0026-0 .
  12. ↑ Rota Christopher M. , Tschernia Nicholas , Feldman Steven , Mackall Crystal , Lee Daniel W. Abstrakt 3151: T buňky zkonstruované tak, aby exprimovaly chimérický antigenní receptor cílený na chondroitin sulfát proteoglykan 4 (CSPG4) specificky zabíjejí meduloblastom a produkují zánětlivé cytokiny  // Cancer Research . - 2015. - 1. srpna ( roč. 75 , Příloha č. 15 ). - S. 3151-3151 . — ISSN 0008-5472 . – doi : 10.1158/1538-7445.AM2015-3151 .
  13. ↑ Zhu X. , Niedermann G. Rychlý a účinný přenos markeru stárnutí T buněk CD57 z glioblastomových kmenových buněk do CAR T buněk.  (anglicky)  // Oncoscience. - 2015. - Sv. 2, č. 5 . - S. 476-482. — PMID 26097880 .
  14. ↑ Jackson HJ , Rafiq S. , Brentjens RJ Řízení CAR T-buněk vpřed.  (anglicky)  // Recenze přírody. klinická onkologie. - 2016. - Sv. 13, č. 6 . - S. 370-383. - doi : 10.1038/nrclinonc.2016.36 . — PMID 27000958 .
  15. ↑ 1 2 Urbanska K. , Lanitis E. , Poussin M. , Lynn RC , Gavin BP , Kelderman S. , Yu J. , Scholler N. , Powell DJ Jr. Univerzální strategie pro adoptivní imunoterapii rakoviny prostřednictvím použití nového antigenního receptoru T-buněk.  (anglicky)  // Cancer research. - 2012. - Sv. 72, č.p. 7 . - S. 1844-1852. - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-11-3890 . — PMID 22315351 .
  16. ↑ Ma JS , Kim JY , Kazane SA , Choi SH , Yun HY , Kim MS , Rodgers DT , Pugh HM , Singer O. , Sun SB , Fonslow BR , Kochenderfer JN , Wright TM , Schultz PG , Young TS , Kim CH , Cao Y. Všestranná strategie pro řízení specificity a aktivity upravených T buněk.  (anglicky)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2016. - Sv. 113, č.p. 4 . - S. 450-458. - doi : 10.1073/pnas.1524193113 . — PMID 26759368 .
  17. ↑ Výzkum by mohl rozšířit umělou léčbu rakoviny T-buněk . MedicalXpress
  18. ↑ 1 2 Jang Hwan Cho, James J. Collins, Wilson W. Wong (2018). Univerzální chimérické antigenní receptory pro multiplexovanou a logickou kontrolu odpovědí T buněk . Cell, 173(6), 1426–1438.e11, doi : 10.1016/j.cell.2018.03.038
  19. ↑ Kalos M. Chimérní antigenní receptorem upravené T buňky u CLL: další kapitola.  (anglicky)  // Journal for immunotherapy of cancer. - 2016. - Sv. 4. - S. 5. - doi : 10.1186/s40425-016-0108-2 . — PMID 26885367 .
  20. ↑ Shiina S. , Ohno M. , Ohka F. , Kuramitsu S. , Yamamichi A. , Kato A. , Motomura K. , Tanahashi K. , Yamamoto T. , Watanabe R. , Ito I. , Senga T. , Hamaguchi M. , Wakabayashi T. , Kaneko MK , Kato Y. , Chandramohan V. , Bigner DD , Natsume A. CAR T buňky zaměřené na podoplanin snižují ortotopické glioblastomy v myších mozcích.  (anglicky)  // imunologický výzkum rakoviny. - 2016. - Sv. 4, č. 3 . - S. 259-268. - doi : 10.1158/2326-6066.CIR-15-0060 . — PMID 26822025 .
  21. ↑ O'Rourke, DM, Nasrallah, MP, Desai, A., Melenhorst, JJ, Mansfield, K., Morrissette, JJ, ... & Isaacs, R. (2017). Jedna dávka periferně infundovaných EGFRvIII-řízených CAR T buněk zprostředkuje ztrátu antigenu a indukuje adaptivní rezistenci u pacientů s recidivujícím glioblastomem . Science Translational Medicine, 9(399), eaaa0984. doi : 10.1126/scitranslmed.aaa0984
  22. ↑ Mohla by léčba CAR-T fungovat u glioblastomu?
  23. ↑ Posey Avery D. , Schwab Robert D. , Boesteanu Alina C. , Stentoft Catharina , Mandel Ulla , Engels Boris , Stone Jennifer D. , Madsen Thomas D. , Schreiber Karin , Haines Kathleen M. , Cogdill Taylor Alexandria P. , Chen J. , Song Decheng , Scholler John , Kranz David M. , Feldman Michael D. , Young Regina , Keith Brian , Schreiber Hans , Clausen Henrik , Johnson Laura A. , June Carl H. Engineered CAR T Cells Targeting the Cancer-Associated Tn -Glykoforma membránového mucinu MUC1 Kontrolní adenokarcinom  // Imunita. - 2016. - Červen ( roč. 44 , č. 6 ). - S. 1444-1454 . — ISSN 1074-7613 . - doi : 10.1016/j.immuni.2016.05.014 .
  24. ↑ Golubovskaya V. , Wu L. Různé podskupiny T buněk, paměť, efektorové funkce a imunoterapie CAR-T.  (anglicky)  // Cancers. - 2016. - Sv. 8, č. 3 . - doi : 10.3390/rakoviny8030036 . — PMID 26999211 .
  25. ↑ Sommermeyer D. , Hudeček M. , Kosasih PL , Gogishvili T. , Maloney DG , Turtle CJ , Riddell SR Chimérní antigenní receptorem modifikované T buňky odvozené z definovaných podskupin CD8+ a CD4+ poskytují vynikající protinádorovou reaktivitu in vivo.  (anglicky)  // Leukémie. - 2016. - Sv. 30, č. 2 . - S. 492-500. - doi : 10.1038/leu.2015.247 . — PMID 26369987 .
  26. ↑ Roybal KT , Rupp LJ , Morsut L. , Walker WJ , McNally KA , Park JS , Lim WA Přesné rozpoznání nádorů T buňkami s kombinačními obvody snímajícími antigen.  (anglicky)  // Cell. - 2016. - Sv. 164, č.p. 4 . - S. 770-779. - doi : 10.1016/j.cell.2016.01.011 . — PMID 26830879 .
  27. ↑ Juillerat A. , Marechal A. , Filhol JM , Valogne Y. , Valton J. , Duclert A. , Duchateau P. , Poirot L. CAR T-buňka pro automatické rozhodování citlivé na kyslík.  (anglicky)  // Vědecké zprávy. - 2017. - Sv. 7. - S. 39833. - doi : 10.1038/srep39833 . — PMID 28106050 .
  28. ↑ Han X. , Bryson PD , Zhao Y. , Cinay GE , Li S. , Guo Y. , Siriwon N. , Wang P. Maskovaný chimérický antigenní receptor pro aktivaci specifickou pro nádor.  (anglicky)  // Molecular therapy : časopis Americké společnosti pro genovou terapii. - 2017. - Sv. 25, č. 1 . - S. 274-284. - doi : 10.1016/j.ymthe.2016.10.011 . — PMID 28129121 .
  29. ↑ Carl June, Bruce Levin, Avery Posey Cancer Killers // Ve světě vědy . - 2017. - č. 5-6. - S. 32 - 37.
  30. ↑ Mohiuddin MM , Singh AK , Corcoran PC , Thomas Iii ML , Clark T. , Lewis BG , Hoyt RF , Eckhaus M. , Pierson Iii RN , Belli AJ , Wolf E. , Klymiuk N. , Phelps C. , Reimann KA . Ayares D. , Horvath KA Chimérická 2C10R4 anti-CD40 protilátková terapie je kritická pro dlouhodobé přežití GTKO.hCD46.hTBM srdečního xenograftu prasečího primáta.  (anglicky)  // Nature communications. - 2016. - Sv. 7. - S. 11138. - doi : 10.1038/ncomms11138 . — PMID 27045379 .
  31. ↑ Trenado A. , Sudres M. , Tang Q. , Maury S. , Charlotte F. , Grégoire S. , Bonyhadi M. , Klatzmann D. , Salomon BL , Cohen JL Ex vivo-expandované CD4+CD25+ imunoregulační T buňky brání štěpu -versus-host-disease inhibicí aktivace/diferenciace patogenních T buněk.  (anglicky)  // Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2006. - Sv. 176, č.p. 2 . - S. 1266-1273. — PMID 16394018 .
  32. ↑ Putnam AL , Safinia N. , Medvec A. , Laszkowska M. , Wray M. , Mintz MA , Trotta E. , Szot GL , Liu W. , Lares A. , Lee K. , Laing A. , Lechler RI , Riley JL , Bluestone JA , Lombardi G. , Tang Q. Výroba lidských regulačních T-buněk reaktivních na alloantigen pro použití při transplantaci.  (anglicky)  // American journal of transplantation: oficiální časopis American Society of Transplantation a American Society of Transplant Surgeons. - 2013. - Sv. 13, č. 11 . - S. 3010-3020. - doi : 10.1111/ajt.12433 . — PMID 24102808 .
  33. ↑ MacDonald KG , Hoeppli RE , Huang Q. , Gillies J. , Luciani DS , Orban PC , Broady R. , Levings MK Alloantigen-specifické regulační T buňky generované chimérickým antigenním receptorem.  (anglicky)  // The Journal of Clinical Research. - 2016. - Sv. 126, č.p. 4 . - S. 1413-1424. - doi : 10.1172/JCI82771 . — PMID 26999600 .
  34. ↑ Edinger M. Driving allotolerance: CAR-exprimující Tregs pro navození tolerance při transplantaci orgánů a kmenových buněk.  (anglicky)  // The Journal of Clinical Research. - 2016. - Sv. 126, č.p. 4 . - S. 1248-1250. - doi : 10.1172/JCI86827 . — PMID 26999608 .
  35. ↑ Vědci upravují imunitní buňky k ochraně orgánů před odmítnutím transplantátu . ScienceDaily, duben 2016
  36. ↑ Ellebrecht CT , Bhoj VG , Nace A. , Choi EJ , Mao X. , Cho MJ , Di Zenzo G. , Lanzavecchia A. , Seykora JT , Cotsarelis G. , Milone MC , Payne AS Reengineering pro cílené chimérické antigenní receptorové T buňky terapii autoimunitních onemocnění.  (anglicky)  // Věda (New York, NY). - 2016. - Sv. 353, č.p. 6295 . - S. 179-184. - doi : 10.1126/science.aaf6756 . — PMID 27365313 .
  37. ↑ Schmidt TG , Skerra A. Systém Strep-tag pro jednokrokové čištění a vysoce afinitní detekci nebo zachycení proteinů.  (anglicky)  // Nature protocols. - 2007. - Sv. 2, č. 6 . - S. 1528-1535. - doi : 10.1038/nprot.2007.209 . — PMID 17571060 .
  38. ↑ Liu L. , Sommermeyer D. , Cabanov A. , Kosasih P. , Hill T. , Riddell SR Zařazení Strep-tag II do návrhu antigenních receptorů pro imunoterapii T-buněk.  (anglicky)  // Přírodní biotechnologie. - 2016. - Sv. 34, č. 4 . - S. 430-434. - doi : 10.1038/nbt.3461 . — PMID 26900664 .
  39. ↑ Robertson MJ , Mier JW , Logan T. , Atkins M. , Koon H. , Koch KM , Kathman S. , Pandite LN , Oei C. , Kirby LC , Jewell RC , Bell WN , Thurmond LM , Weisenbach J. , Roberts S. , Dar MM Klinické a biologické účinky rekombinantního lidského interleukinu-18 podávaného intravenózní infuzí pacientům s pokročilou rakovinou.  (anglicky)  // Clinical cancer research: oficiální časopis Americké asociace pro výzkum rakoviny. - 2006. - Sv. 12, č. 14 Pt 1 . - S. 4265-4273. - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-0121 . — PMID 16857801 .
  40. ^ Hu Biliang , Ren Jiangtao , Luo Yanping , Keith Brian , Young Regina M. , Scholler John , Zhao Yangbing , June Carl H. CAR T buňky vylučující IL18 zvyšují protinádorovou imunitu a zvyšují proliferaci a kostimulaci T buněk . - 2017. - 26. února. - doi : 10.1101/111260 .
  41. ↑ Hu B. , Ren J. , Luo Y. , Keith B. , Young RM , Scholler J. , Zhao Y. , June CH Augmentace protinádorové imunity lidskými a myšími CAR T buňkami vylučujícími IL-18.  (anglicky)  // Přehledy buněk. - 2017. - Sv. 20, č. 13 . - S. 3025-3033. - doi : 10.1016/j.celrep.2017.09.002 . — PMID 28954221 .
  42. ↑ Ren J. , Liu X. , Fang C. , Jiang S. , June CH , Zhao Y. Multiplexní úprava genomu pro generování univerzálních CAR T buněk odolných proti inhibici PD1.  (anglicky)  // Clinical cancer research: oficiální časopis Americké asociace pro výzkum rakoviny. - 2017. - Sv. 23, č. 9 . - S. 2255-2266. - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-16-1300 . — PMID 27815355 .
  43. ↑ Ren J. , Zhang X. , Liu X. , Fang C. , Jiang S. , June CH , Zhao Y. Všestranný systém pro rychlou tvorbu CAR T buněk upravených multiplexním genomem.  (anglicky)  // Oncotarget. - 2017. - Sv. 8, č. 10 . - S. 17002-17011. - doi : 10.18632/oncotarget.15218 . — PMID 28199983 .
  44. ↑ Rupp LJ , Schumann K. , Roybal KT , Gate RE , Ye CJ , Lim WA , Marson A. Rozrušení PD-1 zprostředkované CRISPR/Cas9 zvyšuje protinádorovou účinnost T buněk lidského chimérického antigenního receptoru.  (anglicky)  // Vědecké zprávy. - 2017. - Sv. 7, č. 1 . - S. 737. - doi : 10.1038/s41598-017-00462-8 . — PMID 28389661 .
  45. ↑ Nanočástice Miller MA zlepšují ekonomický kilometrový výkon pro automobily. (anglicky)  // Science translational medicine. - 2017. - Sv. 9, č. 387 . - doi : 10.1126/scitranslmed.aan2784 . — PMID 28446684 .  
  46. ↑ 1 2 Smith TT , Stephan SB , Moffett HF , McKnight LE , Ji W. , Reiman D. , Bonagofski E. , Wohlfahrt ME , Pillai SPS , Stephan MT In situ programování leukemicky specifických T buněk pomocí syntetických nanonosičů DNA.  (anglicky)  // Přírodní nanotechnologie. - 2017. - doi : 10.1038/nnano.2017.57 . — PMID 28416815 .
  47. ↑ Celyad vydává bílou knihu o současných znalostech CAR T NKR-2 a rozdílech s klasickými technologiemi CAR-T
  48. ↑ Předklinické studie: CAR-T NKR-2 dobře definované a vícenásobné mechanismy účinku
  49. ↑ Ye Li, David L. Hermanson, Branden S. Moriarity, Dan S. Kaufman (2018). Přirozené zabíječské buňky odvozené od lidského iPSC navržené s chimérickými antigenními receptory zvyšují protinádorovou aktivitu . Cell Stem Cell. doi : 10.1016/j.stem.2018.06.002
  50. ↑ Makrofágy chimérického antigenního receptoru (CARMA)
  51. ↑ Příprava neimunitních buněk k zabíjení rakovinných buněk . ScienceDaily, 13. listopadu 2017
  52. ↑ Kojima R, Scheller L, Fussenegger M. (2017). Neimunní buňky vybavené signalizací podobnou T-buňkám pro ablaci rakovinných buněk . Nature Chemical Biology, doi : 10.1038/nchembio.2498
  53. ↑ Imunoterapie rakoviny mohou nasadit neimunitní buňky upravené do "T" . GEN. Listopad. 14, 2017
  54. ↑ Montel-Hagen, A., Seet, C.S., Li, S., Chick, B., Zhu, Y., Chang, P., ... & He, C. (2019). Organoidy indukovaná diferenciace konvenčních T buněk od lidských pluripotentních kmenových buněk. Cell stem cell, 24(3), 376-389. doi : 10.1016/j.stem.2018.12.011 PMC 6687310
  55. ↑ Vědci z UCLA vytvářejí obnovitelný zdroj T buněk bojujících proti rakovině

Literatura

 Bioinženýrství
Oblasti bioinženýrství
Související články
Vědci
Popularizátory