Mildronát

Mildronát
Trimethylhydrazinium propionát

Chemická sloučenina
IUPAC	2-(2-karboxyethyl)-1,1,1-trimethylhydrazinium
Hrubý vzorec	C6H14N2O2 _ _ _ _ _ _ _
Molární hmotnost	146,19 g/mol
CAS	76144-81-5
PubChem	123868
drogová banka	13723
Sloučenina

Klasifikace
ATX	C01EB22
Lékové formy
roztok pro intramuskulární , intravenózní a parabulbární podání, kapsle
Ostatní jména
Ripronate, Trimethylhydrazinium propionate, Angiocardil, Vasomag, Idrinol, Cardionate, Meldonat, Melfor, Mildzhen, Mildovel, Midolat, Mildrocard, Repronat VM, THP, Meldonium
Mediální soubory na Wikimedia Commons

Mildronát (jako dihydrát)

Všeobecné
Systematický název	2-(2-karboxylátethyl)-1,1,1-trimethylhydrazinium
Zkratky	MET 88
Tradiční jména	Meldonium
Chem. vzorec	C6H14N202
Fyzikální vlastnosti
Stát	bezbarvé krystaly
Molární hmotnost	182,22 g/ mol
Tepelné vlastnosti
T. tát.	254-256 ℃
Chemické vlastnosti
Rozpustnost ve vodě	> 40 mg/ml
Klasifikace
Číslo CAS	76144-81-5
PubChem	123868
ChemSpider	110405
číslo EINECS	682-135-0
CHEBI	131843
drogová banka	DB13723
ÚSMĚVY
C[N+](C)(C)NCCC(=O)[O-]
InChI
InChI=1S/C6H14N2O2/cl-8(2,3)7-5-4-6(9)10/h7H,4-5H2,1-3H3
Bezpečnost
H-věty	H315 , H319 , H335
P-věty	P261 , P305+P351+P338
signální slovo	Opatrně
piktogramy GHS
Údaje jsou založeny na standardních podmínkách (25℃, 100 kPa), pokud není uvedeno jinak.

Mildronát ( mildronát ), účinná látka meldonium ( latinsky meldonium ) je metabolický prostředek. Podle výrobce normalizuje energetický metabolismus buněk, které prošly hypoxií nebo ischemií , podporuje energetický metabolismus srdce a dalších orgánů.

Pro mildronát neexistuje žádný vědecký důkaz účinnosti . Tento lék není zahrnut v žádných mezinárodně uznávaných doporučeních pro léčbu jakéhokoli onemocnění [1] (není zahrnut ve standardech a klinických doporučeních [2] ).

Od 1. ledna 2016 je meldonium zařazeno na seznam zakázaných látek ve sportu WADA .

Od roku 2012 do roku 2021 byl mildronat na seznamu Vital and Essential Drug List (v roce 2021 byl vyřazen) [3] [2] .

Droga je distribuována pouze v Rusku a několika sousedních postsovětských zemích, není schválena Food and Drug Administration (FDA) pro použití ve Spojených státech [4] .
Meldonium lze koupit online bez lékařského předpisu [5] [6] .

Popis

Meldonium bylo vyvinuto v SSSR v 70. letech 20. století, je široce distribuováno pouze v Rusku a několika sousedních postsovětských zemích, není povoleno v USA a dalších západních zemích (necertifikováno, nelicencováno). Pod obchodním názvem „Mildronate“ vyrábí lotyšská společnost Grindeks [4] .

Historie

Meldonium bylo syntetizováno v polovině 70. let v Institutu organické syntézy Akademie věd Lotyšské SSR v Rize . Tato sloučenina byla původně patentována jako stimulátor růstu pro rostliny, zvířata a drůbež a tvrdila, že je meziproduktem při syntéze polyamidových pryskyřic [7] . Podle vynálezce profesora Ivarse Kalvinse se nápad syntetizovat meldonium objevil kvůli potřebě využít heptylové raketové palivo [8] . Koncentrace účinné látky v ní klesá o 1% za 2 roky, takže postupem času je nemožné ji použít k zamýšlenému účelu. Později, když se ukázalo, že mildronát se u zvířat projevuje jako kardioprotektor, vznikl nápad aplikovat jej v klinické medicíně [9] .

V roce 1976 obdržel lék autorský certifikát SSSR [10] , v roce 1984 byl patentován v USA [7] . V roce 1984 byl mildronát registrován v SSSR jako léčivý přípravek posilující srdeční sval [11] . Ještě předtím se o mildronát začala zajímat armáda a podle šéfa Ruského svazu afghánských veteránů Franze Klinceviče během afghánské války někteří vojáci sovětských speciálních jednotek občas brali meldonium před nebezpečnými misemi [9] .

V roce 1992, v důsledku rozpadu SSSR a změn v patentových systémech, byl mildronát znovu zaregistrován v Lotyšsku [9] .

V roce 1984 proběhly v SSSR klinické studie podle tehdejších norem [11] [9] . V té době ještě neexistovala kultura provádění klinických studií medicíny založené na důkazech . Po vstupu Lotyšska do Evropské unie bylo nutné provést plnohodnotná klinická hodnocení tří fází v souladu s evropskými standardy (na principech medicíny založené na důkazech). Takové klinické studie byly zahájeny v roce 2006 v Rize, ale tyto studie nebyly dokončeny. Druhá fáze klinické studie, která zjišťovala bezpečnost, účinnost a výběr dávky léku, byla přerušena jejich zákazníkem (výrobcem léku) - zástupci zákazníka jednoduše zmizeli a nepoužitý mildronát zůstal na klinice, což je hrubé porušení zákona. pravidla klinického hodnocení. V důsledku toho nebyly provedeny žádné studie a nikdo stále neví o bezpečnosti, účinnosti nebo v jakých dávkách mildronát používat [11] .

V roce 2012 bylo meldonium zařazeno na Seznam životně důležitých a esenciálních léčiv Ministerstva zdravotnictví Ruské federace [3] .

V roce 2021 rozhodlo Ministerstvo zdravotnictví Ruské federace o vyřazení meldonia ze Seznamu životně důležitých a esenciálních léčiv [2] .

Fyzikální a chemické vlastnosti

Sloučenina byla původně popsána jako zwitterion (dihydrát), který má kladný náboj na hydraziniové skupině a záporný náboj na karboxylátové skupině. V této formě krystalizuje z ethanolu a má teplotu tání 254-256 °C, je velmi rozpustný ve vodě a velmi dobře rozpustný v methanolu a ethanolu.

V NMR spektru na vodíkových jádrech ( 1H) jsou pozorovány dva signály s chemickými posuny 3,11 ppm (části na milion ), (patřící k tripletu CH2 ) a 3,30 ppm (náležející k singletu CH3 ) (v zdroj [7] hodnoty jsou uvedeny v zastaralých jednotkách dočasného chemického posunu : 6,89 ppm a 6,70 ppm). $\tau$

Podle patentu je metodou syntézy meldonia ve zwitteriontové formě průchod odpovídajícího esteru kolonou silně bazické anexové pryskyřice (např. Amberlite IRA-400). Povaha aniontu X neovlivňuje účinnost syntézy a jako výchozí sloučeniny se používají methyl, ethyl, isopropyl a další nižší estery . Při průchodu látky kolonou dochází současně k hydrolýze esterové skupiny a výměně aniontu za hydroxidový iont . Rozpouštědlem pro syntézu může být voda nebo polární organické rozpouštědlo, jako je alkohol [7] .

Tvůrci meldonia tvrdí, že další výzkum souvisí s nedostatky zwitteriontové formy sloučeniny. Je vysoce hygroskopické, při 100% vlhkosti absorbuje meldonium vodu o hmotnosti 10% své vlastní hmotnosti a mění se na sirup. Sloučenina má také rychlý poločas rozpadu z těla (4-10 hodin), a proto by se měla během terapie používat 2-4krát denně. Kromě toho je látka nestabilní vůči teplu. Již při zahřátí na 40–45 °C začíná ztrácet krystalizační vodu a dalším zahříváním získává barvu a nepříjemný zápach [12] .

Autoři léku zjistili, že většina solných forem meldonia z hlediska farmakokinetických vlastností se neliší od vlastností zwitteriontového meldonia (obvykle toto pravidlo platí pro všechny rozpustné páry zwitterion-ion-sůl). Ukázalo se však, že v případě meldonia byly soli některých vícesytných kyselin také rozpustné ve vodě, ale vykazovaly zvláštní farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti. Jako vhodnější se tedy ukázaly kyselé soli kyseliny fumarové a maleinové , dihydrogenfosforečnan, kyselá sůl kyseliny šťavelové , mono- nebo disubstituovaná sůl kyseliny slizové , soli kyseliny pamoové a orotové . Navíc bylo zjištěno, že některé z těchto solí (například kyselý fumarát) jsou nehygroskopické a odolné vůči teplu [12] .

Farmakologické působení

V lidském těle je karnitin syntetizován z γ-butyrobetainu . Meldonium je strukturním analogem γ-butyrobetainu, a proto může inhibovat enzym γ-butyrobetain hydroxylázu odpovědnou za syntézu karnitinu . Meldonium také snižuje vstřebávání exogenního karnitinu v tenkém střevě (z potravy, nápojů atd.) díky svému kompetitivnímu účinku na specifický transportní protein OCTN2 (organický karnitinový kationtový transportér 2) [13] [14] [15] . V důsledku toho klesá koncentrace karnitinu v těle a zpomaluje se proces přenosu mastných kyselin přes mitochondriální membrány srdečních buněk (karnitin v tomto procesu působí jako nosič mastných kyselin). Takové zpomalení je velmi důležité v období nedostatku kyslíku, protože při normálním přísunu mastných kyselin do srdce a nedostatku kyslíku dochází k neúplné oxidaci mastných kyselin. Současně se hromadí meziprodukty, které mají škodlivý účinek na srdeční tkáně, například acylkarnitin, který blokuje dodávku ATP do buněčných organel [9] [16] .

Současně se zpomalením metabolismu mastných kyselin se zvyšuje rychlost metabolismu sacharidů ( glykolýza ), při které je pozorován cytoprotektivní účinek a efektivnější tvorba ATP, protože při oxidaci sacharidů se spotřebuje méně kyslíku na molekulu ATP než při oxidaci mastných kyselin. Navíc meldonium samo o sobě podporuje aktivaci glykolýzy zvýšením exprese hexokinázy , která katalyzuje přeměnu glukózy na glukóza-6-fosfát [17] .

Zkoumá se vliv meldonia na procesy spojené s cukrovkou . U různých myších modelů bylo prokázáno, že meldonium snižuje hladinu glukózy v krvi bez zvýšení hladiny inzulínu . Lék také zabránil rozvoji endoteliální dysfunkce a ztrátě citlivosti na bolest při cukrovce. V jiné studii meldonium zvýšilo glukózovou toleranci a zpomalilo vzestup hladiny glukózy v krvi u diabetických myší 1. typu. Bylo zjištěno, že kombinace meldonia s metforminem má synergický účinek, pokud jde o snížení koncentrace glukózy a inzulínu, a také pomáhá předcházet nárůstu hmotnosti a snižuje koncentraci kyseliny mléčné , čímž se snižuje riziko acidózy při užívání metforminu. Předpokládá se, že účinek meldonia na procesy spojené s diabetem je založen na snížení koncentrace acylkarnitinů podílejících se na rozvoji inzulínové tolerance a diabetu [18] .

Spolu se zpomalením syntézy karnitinu při užívání meldonia v těle se zvyšuje obsah γ-butyrobetainu, který má vazodilatační vlastnosti. Při akutním infarktu myokardu použití léku zpomaluje tvorbu nekrotické zóny, zkracuje rehabilitační období, zlepšuje krevní oběh v ohnisku ischemie a přispívá k redistribuci krve ve prospěch ischemické oblasti. Při srdečním selhání zvyšuje kontraktilitu myokardu, zvyšuje toleranci zátěže a snižuje frekvenci záchvatů anginy pectoris [16] . Mildronát je účinný při léčbě ischemické choroby srdeční a jejích následků. Rozsáhlé hodnocení farmakologické aktivity mildronátu prokázalo jeho příznivý účinek při narušení cerebrální cirkulace a funkcí centrálního nervového systému (CNS). [19]

Meldonium zvyšuje účinnost, snižuje příznaky psychického a fyzického přepětí, zlepšuje vytrvalost, odstraňuje abstinenční syndrom u chronického alkoholismu [16] .

Lék se vstřebává z gastrointestinálního traktu. Jeho biologická dostupnost je asi 78 % a maximální koncentrace je dosaženo po 1-2 hodinách. V těle se přeměňuje na dva hlavní metabolity, které jsou vylučovány ledvinami s poločasem 3 až 6 hodin [16] .

Nežádoucí účinky: dyspepsie , agitovanost, tachykardie , arteriální hypotenze , pruritus [20] .

Zvyšuje účinek koronárních dilatačních a některých antihypertenziv, srdečních glykosidů. Lze kombinovat s antianginózními léky, antikoagulancii , protidestičkovými látkami, antiarytmiky, diuretiky , bronchodilatancii. Vzhledem k možnému rozvoji středně těžké tachykardie a arteriální hypotenze je třeba opatrnosti při kombinaci s nitroglycerinem , nifedipinem , alfa-blokátory, antihypertenzivy a periferními vazodilatancii [16] .

Lékařské aplikace

K perorálnímu nebo intravenóznímu podání: jako součást komplexní terapie onemocnění koronárních tepen ( angina pectoris , infarkt myokardu ), chronického srdečního selhání, dyshormonální kardiomyopatie; jako součást komplexní terapie akutních a chronických poruch cerebrální cirkulace ( mrtvice a cerebrovaskulární insuficience); snížená výkonnost, fyzické přepětí, pooperační období k urychlení rehabilitace; abstinenční syndrom u chronického alkoholismu (v kombinaci se specifickou terapií alkoholismu).

K parabulbární aplikaci: akutní oběhové poruchy v sítnici , hemoftalmus a retinální hemoragie různé etiologie, trombóza centrální retinální žíly a jejích větví, retinopatie různé etiologie (včetně diabetické a hypertenzní) - pouze k parabulbární aplikaci [20] .

U dětí a dospívajících do 18 let nebyla účinnost a bezpečnost stanovena.

Dlouholeté zkušenosti s léčbou akutního infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris na kardiologických pracovištích ukazují, že dihydrát trimethylhydraziniumpropionátu není lékem první volby u akutního koronárního syndromu a jeho použití není urgentně potřeba.

Kontraindikováno v případě zvýšeného intrakraniálního tlaku , včetně porušení venózního odtoku, intrakraniálních nádorů, během těhotenství , během laktace (kojení), se zvýšenou citlivostí na lék.

Účinnost

Vynálezce mildronátu, aniž by poskytl jakýkoli důkaz, tvrdí, že jeho droga zachránila tisíce životů [1] . Vynálezce mildronátu navíc potvrzuje, že účinnost léku jako prostředku ke zvýšení výkonnosti organismu nebyla vědecky prokázána [21] .

Účinnost léku není potvrzena spolehlivými klinickými studiemi [4] .

To, že je lék zařazen na Seznam esenciálních a esenciálních léků, ještě neznamená, že je účinný – na tomto seznamu je mnoho léků s pochybnou účinností [4] .

Mildronát není zahrnut v žádném mezinárodně uznávaném doporučení pro léčbu jakéhokoli onemocnění.

Klinická studie fáze II, která testovala bezpečnost, účinnost a výběr dávky léku, byla zahájena v roce 2006 v Rize, ale nebyla dokončena, zákazník přestal s výzkumníky komunikovat. Jiné studie mildronátu nebyly provedeny. V důsledku toho stále neexistují žádné vědecky potvrzené informace ani o bezpečnosti, ani o účinnosti mildronátu [11] .

Jediný článek o studiu meldonia vyšel v roce 2010 v časopise Litevské kardiologické společnosti „Seminars in Cardiovascular Medicine“, který není zahrnut do mezinárodních základen recenzovaných vědeckých časopisů a vědecké komunitě je prakticky neznámý. . Tvrzení o účinnosti léku jsou založena na novinové publikaci (viz Tatarenko, 2010 ) [1] . V publikaci z roku 2010 chybí informace důležité pro posouzení kvality studie, zejména autoři publikace neuvedli, že ne všichni účastníci studie došli do konce, a neuvedli důvody pro vyloučení předmětů z původní studie. skupiny. Tato opomenutí a explicitní manipulace s údaji jsou důvodem k tvrzení, že neexistuje žádný vědecký důkaz účinnosti mildronátu [1] .

Dopingový skandál

Meldonium bylo přidáno na seznam Světové antidopingové agentury (WADA) 16. září 2015 s účinností od 1. ledna 2016 [22] (pro koncentrace menší než 1 mikrogram - od 1. března 2016 [23] ). Dříve byl na monitorovacím seznamu WADA [24] [25] . Poločas rozpadu meldonia z těla je (podle výrobce) 4–6 hodin [26] , nicméně při vysokých dávkách (podle Ruské lékařské a biologické agentury ) může úplné vyloučení trvat až šest měsíců [27 ] .

WADA považuje lék za metabolický modulátor podobný inzulínu . Podle publikace německých vědců z prosince 2015 v časopise Drug Testing and Analysis řada studií ukazuje, že meldonium, pokud je užíváno během tréninkového období, zlepšuje výkonnost sportovců, vytrvalost, zlepšuje regeneraci po výkonu, chrání před stresem a aktivuje funkce centrálního nervového systému. Němečtí vědci došli k závěru, že účinek meldonia na organismus je srovnatelný s účinkem léku trimetazidin , který je od začátku roku 2014 na seznamu zakázaných látek WADA kvůli svým vlastnostem jako „modulátor srdečního metabolismu“ [28 ] . V důsledku toho bylo meldonium přidáno do třídy S4 (hormony a metabolické modulátory) na Seznam zakázaných látek a je zakázáno používat při soutěži a mimo soutěž [29] .

Je třeba poznamenat, že meldonium bylo na veřejném „monitorovacím seznamu“ WADA rok a od žádné organizace, s výjimkou výrobce léků Grindeks , nebyly obdrženy žádné námitky proti jeho případnému zařazení na seznam zakázaných látek .

Vynálezce léku, lotyšský biochemik Ivars Kalvins , nad tím vyjádřil své zmatení a nesouhlas, označil to, co se děje, za absurdní [30] a uvedl, že z jeho pohledu je nesprávné považovat meldonium za doping [31] , označil zařazení drogy na dopingový seznam za hloupost, pravděpodobně politicky nebo komerčně motivovanou [32] . Podle vývojáře meldonia zákaz jeho užívání nevyhnutelně povede ke zvýšení úmrtnosti mezi sportovci [33] .

Ruský prezident Vladimir Putin vyzval, aby v jednání WADA nehledali konspirační teorii a požadoval, aby sportovní funkcionáři včas reagovali na změny v seznamech zakázaných drog [34] . V. Putin v říjnu 2016 označil meldoniový skandál za „temný“ příběh [35] .

Skutečnost, že je meldonium zařazeno na seznam dopingových látek WADA, neznamená potvrzení jeho účinnosti - k zařazení látky do tohoto seznamu stačí mít teoretickou možnost jejího stimulačního účinku a užívání drogy za účelem zlepšení sportovního výkonu. výkon [4] [1] , důkaz o skutečném účinku drogy na její zákaz pravidla WADA [1] .

Kronika událostí

8. března 2016: Bývalá světová jednička Maria Šarapovová během tiskové konference v Los Angeles oznámila, že neuspěla v testu na drogy v Austrálii kvůli nálezu meldonia. Uvedla, že kvůli zdravotním problémům užívala deset let lék mildronát (předepsal jí ho rodinný lékař), ale promeškala okamžik, kdy bylo meldonium zakázáno [36] [37] [38] . Maria Šarapovová zákaz činnosti na dva roky Zákaz začal 26. ledna 2016 [39] . Téhož dne dříve ruská atletka Jekatěrina Bobrová (sportovní tanec na ledě) oznámila pozitivní test na meldonium [40] .
Dočasně diskvalifikováni za užívání meldonia byli švédský běžec na střední tratě etiopského původu Abeba Aregawi [41] , turecký běžec na střední tratě Gamze Bulut [42] , etiopský běžec na dlouhé tratě Indisho Negesse [43] [44] , ruský cyklista Eduard Vorganov [45] , ukrajinští biatlonisté Olga Abramova a Arťom Tiščenko [46] [47] .
8. března: vyšlo najevo, že Semjon Jelistratov vynechá mistrovství světa v rychlobruslení na krátké dráze kvůli pozitivnímu testu na meldonium [48] . Meldonium bylo také nalezeno ve vzorku rychlobruslaře Pavla Kuližnikova [49] a volejbalového hráče Alexandra Markina [50] .
9. března: biatlonista Eduard Latypov [51] byl dočasně pozastaven z účasti na soutěžích , Jekatěrina Konstantinová (krátká trať) měla při dopingovém testu meldonium [52] .
10. března: Šéf WADA Craig Reedy řekl, že pokud Maria Šarapovová dostane příliš mírný trest, jeho organizace půjde k Arbitrážnímu soudu pro sport [53] .
11. března: WADA oznámila, že 60 sportovců mělo pozitivní test na meldonium [54] .
11. března: Sportovní výbor Státní dumy se sešel, aby projednal přijetí návrhu zákona o dopingu a situaci s užíváním meldonia mezi sportovci po zavedení zákazu jeho užívání [55] .
12. března: Ruský vicepremiér Arkadij Dvorkovič oznámil, že WADA bude požádána o výsledky studie meldonia [56] .
14. března: Ministerstvo sportu Ruské federace si vyžádalo výsledky vědecké studie meldonia od WADA [57] .
14. března: Craig Reedy oznámil, že WADA neodstraní meldonium ze svého zakázaného seznamu [58] .
15. března: Organizace spojených národů suspendovala velvyslankyni dobré vůle Marie Šarapovové až do vyšetřování [59] .
17. března: Suspendována plavkyně Yuliya Yefimova za možné porušení antidopingových pravidel [60] .
20. března: Meldonium bylo nalezeno v dopingových vzorcích odebraných v rámci ruského zimního šampionátu atletům Naděžda Kotlyarová , Andrey Minzhulin, Gulshat Fazletdinova a Olga Vovk [61] [62] .
22. března: Meldonium bylo nalezeno ve vzorcích dopingu několika desítek ruských řecko-římských zápasníků , včetně Sergeje Semjonova a Jevgenije Salejeva [63] [64] .
30. března: Meldonium bylo nalezeno při dopingovém testu vodního póla ruského národního týmu Alexeje Bugaichuka [65] .
2. dubna: Skeletista Pavel Kulikov , odsouzený za užívání meldonia, napsal v dopise ministru sportu Ruské federace V. Mutkovi, že WADA zakázala tuto drogu pouze kvůli její oblibě mezi sportovci ze zemí SNS [66] .
3. dubna: Nikolaj Kuksenkov , ruský šampion v umělecké gymnastice , byl pozitivně testován na meldonium v dopingovém testu. Podle hlavního trenéra ruské gymnastické reprezentace Valentina Rodionenka se do 1. srpna 2015 meldonium získávalo prostřednictvím Federální lékařské a biologické agentury a oficiálně je brali sportovci všech týmů [67] .
8. dubna: Ruská federace ledního hokeje potvrdila zprávy médií, že složení ruského juniorského hokejového týmu na mistrovství světa 2016 bylo kompletně vyměněno kvůli nálezu meldonia v dopingových vzorcích hráčů týmu [68] .
11. dubna: Dopingový test A mistra Evropy v boxu Igora Mikhalkina byl pozitivně testován na meldonium [69] .
13. dubna: WADA prohlásila, že 1 mikrogramová koncentrace meldonia v dopingovém vzorku sportovce odevzdaném před 1. březnem 2016 je přijatelná [70] .
13. května: Ruský boxer těžké váhy Alexander Povětkin byl v dubnu testován na stopy meldonia v koncentraci 72 nanogramů [71] . Světová boxerská rada zatím nerozhodla o zrušení zápasu mezi Povětkinem a Američanem Deontayem Wilderem. Dne 31. května 2016 byl zveřejněn výsledek dodatečného pátého vzorku na dopingový test odebraného Povětkinovi 17. května, který ukázal negativní výsledek [72] .
1. července: WADA považuje detekci meldonia ve vzorcích do 30. září 2016 za přijatelnou, pokud je koncentrace meldonia v krvi nižší než 1 mikrogram na mililitr [73] .
V březnu 2017 FMBA požádala WADA, aby odstranila meldonium ze seznamu zakázaných drog. "Podepsali jsme protokol s WADA, abychom studovali farmakokinetické vlastnosti meldonia." V dubnu tohoto roku budou shrnuty výsledky implementace protokolu,“ uvedl na tiskové konferenci šéf FMBA Vladimír Uyba [74] .
18. února 2018 neuspěl curler Alexander Krušelnickij v dopingovém testu na zimních olympijských hrách v Pchjongčchangu ; v jeho vzorku bylo nalezeno meldonium. Po testování vzorku B, který potvrdil přítomnost stop meldonia v těle Krušelnického, mu Sportovní arbitrážní soud odebral bronzovou olympijskou medaili.

Poznámky

↑ 1 2 3 4 5 6 Ochotin, 2016 .
↑ 1 2 3 Ministerstvo zdravotnictví se rozhodlo vyloučit meldonium v kapslích z VED s objemem prodeje 1,4 miliardy rublů : [ arch. 8. února 2021 ] // Vademecum. - 2021. - 5. února.
↑ 1 2 Nařízení vlády Ruské federace ze dne 7. prosince 2011 N 2199-r // Rossijskaja Gazeta . - 2011. - č Federální vydání č. 5660 (284) (16. prosince).
↑ 1 2 3 4 5 Čím je meldonium známé, kromě skandálu se Šarapovovou // BBC. - 2016. - březen. - S. 08.
↑ Meldonium . _ Obchod Meldonium . Získáno 25. října 2017. Archivováno z originálu dne 26. října 2017.
↑ Meldonium-store.com . Prodejna sportovní výživy .
↑ 1 2 3 4 Eremeev A. a kol. 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionát a způsob jeho přípravy a použití. Patent US 4481218 A (anglicky) (6.11.1984). Získáno 9. března 2016. Archivováno z originálu dne 4. dubna 2016.
↑ Daria Grigorová. Vynálezce meldonia uvedl dva důvody pro rozhodnutí WADA . Vesti.Ru (8. března 2016). Datum přístupu: 19. března 2016. Archivováno z originálu 11. března 2016. (neurčitý)
↑ 1 2 3 4 5 Radio Liberty. Profesor Meldonius (13. března 2016). Získáno 12. března 2016. Archivováno z originálu 11. března 2016. (neurčitý)
↑ Meldonium (mildronát) aneb ahoj od WADA! . www.buildbody.org.ua. Datum přístupu: 18. ledna 2017. Archivováno z originálu 18. ledna 2017. (neurčitý)
↑ 1 2 3 4 Sergienko I. V. Rady od kardiologa: „fiktivní“ přípravky, fuflomyciny a zlepšováky : video. — Věda proti nevědomosti. - 2020. - 19. prosince. - Od 5:56 do 7:57. — [Rozhovor s kardiologem Antonem Rodionovem, Ph.D. Miláček. vědy, doc. Sechenovská univerzita]
↑ 1 2 Kalvinsh I. a kol. Meldoniové soli, způsob jejich přípravy a farmaceutické složení na jejich bázi. Patent WO 2005012233 AI (anglicky) (10.02.2005). Získáno 9. března 2016. Archivováno z originálu dne 4. dubna 2016.
↑ Grigat S, Fork C, Bach M, Golz S, Geerts A, Schömig E, Gründemann D. Karnitinový transportér SLC22A5 není obecný transportér léků, ale účinně přemisťuje mildronát Archivováno 19. března 2017 na Wayback Machine
↑ Metabolismus karnitinu a lidská výživa Archivováno 4. března 2017 na Wayback Machine , str . 64
↑ J, Moritz KU, Meissner K, Rosskopf D, Eckel L, Bohm M, Jedlitschky G, Kroemer HK. Příjem kardiovaskulárních léků do lidského srdce: Exprese, regulace a funkce karnitinového transportéru OCTN2 (SLC22A5) Archivováno 24. března 2017 na Wayback Machine . Náklad 2006;113:1114-1122.
↑ 1 2 3 4 5 Meldonium (Meldonium): instrukce, aplikace a vzorec . Datum přístupu: 9. března 2016. Archivováno z originálu 4. února 2016. (neurčitý)
↑ Görgens C. , Guddat S. , Dib J. , Geyer H. , Schänzer W. , Thevis M. Mildronát (Meldonium) v profesionálním sportu - monitorování vzorků moči pro dopingovou kontrolu pomocí hydrofilní interakční kapalinové chromatografie - hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením/vysokou přesností . (anglicky) // Testování a analýza drog. - 2015. - Sv. 7, č. 11-12 . - S. 973-979. doi : 10.1002 / dta.1788 . — PMID 25847280 .
↑ Dambrova Maija , Makrecka-Kuka Marina , Vilskersts Reinis , Makarova Elina , Kuka Janis , Liepinsh Edgars. Farmakologické účinky meldonia: Biochemické mechanismy a biomarkery kardiometabolické aktivity // Farmakologický výzkum. - 2016. - Listopad ( roč. 113 ). - S. 771-780 . — ISSN 1043-6618 . - doi : 10.1016/j.phrs.2016.01.019 .
↑ Nikolajs Sjakste, Aleksandrs Gutcaits, Ivars Kalvinsh. Mildronát: antiischemický lék pro neurologické indikace // recenze léků na CNS. - 2005-01-01. - T. 11 , č.p. 2 . — S. 151–168 . — ISSN 1080-563X . Archivováno z originálu 19. září 2016.
↑ 1 2 Meldonium (Meldonium) . instrukce, aplikace a vzorec . Radar // rlsnet.ru . Datum přístupu: 9. března 2016. Archivováno z originálu 4. února 2016. (neurčitý)
↑ Experti: meldoniový dopingový skandál lze použít proti Ruské federaci // RIA Novosti. - 2016. - 9. března.
↑ Světový antidopingový kodex mezinárodní standard seznam zakázaných látek. ledna 2016 . Získáno 8. března 2016. Archivováno z originálu 6. března 2016. (neurčitý)
↑ WADA: 1 mikrogram koncentrace meldonia ve vzorku dopingu je přijatelný Archivováno 18. února 2018 na Wayback Machine , sports.ru , 13. dubna 2016
↑ Associated Press . WADA aktualizuje seznam zakázaných látek , USA Today (30. září 2015). Archivováno z originálu 17. února 2022. Staženo 7. března 2016.
↑ Monitorovací program WADA 2015 . wada-ama.org . WADA (1. ledna 2016). Získáno 8. března 2016. Archivováno z originálu 13. ledna 2022. (neurčitý)
↑ Výrobce : odstranění meldonia z těla může trvat několik měsíců
↑ Období stažení meldonia z těla je až šest měsíců . Datum přístupu: 18. února 2018. Archivováno z originálu 18. února 2018. (neurčitý)
↑ Görgens C. , Guddat S. , Dib J. , Geyer H. , Schänzer W. , Thevis M. Mildronát (Meldonium) v profesionálním sportu - monitorování vzorků moči pro dopingovou kontrolu pomocí hydrofilní interakční kapalinové chromatografie - hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením/vysokou přesností . (anglicky) // Testování a analýza drog. - 2015. - Sv. 7, č. 11-12 . - S. 973-979. doi : 10.1002 / dta.1788 . — PMID 25847280 .
Ze sportovně-fyziologického hlediska byly publikovány zprávy o pozitivních účincích na fyzickou pracovní kapacitu vrcholových sportovců a dávkování mildronátu (per os mezi 0,25 a 1,0 g dvakrát denně po dobu 2-3 týdnů během tréninkového období a 10-14 dní před soutěž) byly diskutovány. Další studie prokázaly zvýšení vytrvalostního výkonu sportovců, zlepšení rehabilitace po cvičení, ochranu před stresem a zvýšenou aktivaci funkcí centrálního nervového systému (CNS). Mildronate vykazuje účinky na zlepšení nálady, stejně jako zvýšený výkon učení a paměti, což jsou vlastnosti, z nichž mohou mít prospěch i sportovci.
↑ Seznam zakázaných látek z roku 2016 (pdf) (odkaz není k dispozici) . Ruská antidopingová agentura RUSADA. Získáno 9. března 2016. Archivováno z originálu 8. března 2016. (neurčitý)
↑ „WADA připravuje sportovce o možnost zachránit si život“. Tvůrce mildronatu Ivars Kalvinsh řekl Kommersantu svůj postoj k dopingovému skandálu . Kommersant (3. 9. 2016). Získáno 9. března 2016. Archivováno z originálu 16. února 2022. (neurčitý)
↑ Tvůrce drogy: asi 2 miliony lidí si ročně vezmou meldonium Archivní kopie z 9. března 2016 na Wayback Machine // TASS , 3. 8. 2016.
↑ Vynálezce meldonia jmenoval dva důvody pro rozhodnutí WADA (Vesti.ru) . Získáno 8. března 2016. Archivováno z originálu 9. března 2016. (neurčitý)
↑ Tvůrce drogy: zákaz meldonia povede ke zvýšení úmrtnosti sportovců . Získáno 10. března 2016. Archivováno z originálu 10. března 2016. (neurčitý)
↑ Putin kritizoval sportovní vedení Ruské federace za dopingový skandál . Získáno 16. března 2016. Archivováno z originálu dne 20. března 2016. (neurčitý)
↑ Putin nazval meldoniový skandál temným příběhem Archivní kopie z 12. října 2016 na Wayback Machine // Říjen 2016
↑ Brnění, Alexeji. Nevynucená chyba Marie Šarapovové : Ruským sportem otřásl další dopingový skandál / Alexej Dospekhov, Afsati Dzhusoyti // Kommersant : plyn. - 2016. - č. 38 (9. března).
↑ Maria Šarapovová se přiznala k neúspěšnému testu na drogy, bude dočasně zakázána . CNN (7. března 2016). Datum přístupu: 8. března 2016. Archivováno z originálu 8. března 2016.
↑ Lék Meldonium od Marie Šarapovové používaný v boji proti srdečním problémům, cukrovce a impotenci divočáků . Ruská tenisová hvězda neprošla testem na drogy poté, co bojovala s příznaky chřipky . Slunce (8. března 2016) . Datum přístupu: 8. března 2016. Archivováno z originálu 8. března 2016.
↑ Maria Šarapovová zakázána na dva roky . Získáno 10. června 2016. Archivováno z originálu 6. srpna 2016. (neurčitý)
↑ Alexandr Zhulin. Trenér mluvil o dopingu v těle krasobruslařky Bobrovové . Lenta.Ru (7. března 2016). Datum přístupu: 9. března 2016. Archivováno z originálu 9. března 2016. (neurčitý)
↑ Abeba Aregawi, 9 etiopských sportovců vyšetřovaných kvůli dopingu . Competitor.com (1. března 2016). Získáno 9. března 2016. Archivováno z originálu 8. března 2016. (neurčitý)
↑ Gamze Bulut : Turecký běžec suspendován po obvinění z dopingu . BBC (7. března 2016). Získáno 9. března 2016. Archivováno z originálu 8. března 2016.
↑ Zakázaná droga byla nalezena v dopingovém testu etiopského běžce Negesse Archival kopie z 26. listopadu 2020 na Wayback Machine // Match TV
↑ Nick Butler. Etiopský vítěz Tokijského maratonu Negesse údajně neuspěl v testu na přítomnost meldonia . insidethegames.biz (2. března 2016). Získáno 9. března 2016. Archivováno z originálu 8. března 2016.
↑ UCI: dopingový test ruského cyklisty Eduarda Vorganova vyšel pozitivně . Ruský sportovec má právo požádat o pitvu B Vzorku a být přítomen . TASS (5. února 2016) . Datum přístupu: 9. března 2016. Archivováno z originálu 17. února 2016. (neurčitý)
↑ Ukrajinská biatlonistka Olga Abramova dočasně suspendována kvůli dopingu . Mezinárodní biatlonová unie informovala FBU o nálezu drogy mildronát ve vzorku sportovce odebraném 10. ledna 2016 . TASS (9. února 2016) . Datum přístupu: 9. března 2016. Archivováno z originálu 9. března 2016. (neurčitý)
↑ Ukrajinský biatlonista Arťom Tiščenko chytil doping . Dnes.Ua (25. února 2016). Získáno 9. března 2016. Archivováno z originálu 8. března 2016. (neurčitý)
↑ Olympijský vítěz v krátké dráze Semjon Jelistratov vynechá mistrovství světa v Koreji ne kvůli chřipce, ale kvůli pozitivnímu testu na meldonium . allsportinfo.ru (8. března 2016). Získáno 9. března 2016. Archivováno z originálu 8. března 2016. (neurčitý)
↑ Dopingové testy dalších dvou ruských šampionů odhalily přítomnost meldonia . Novaya Gazeta (8. března 2016). Získáno 9. března 2016. Archivováno z originálu 8. března 2016. (neurčitý)
↑ Meldonium našli při dopingovém testu ruského reprezentanta ve volejbale Markina . Novaya Gazeta (8. března 2016). Získáno 9. března 2016. Archivováno z originálu 8. března 2016. (neurčitý)
↑ Dopingový test biatlonisty Eduarda Latypova byl pozitivní na meldonium . Získáno 10. března 2016. Archivováno z originálu 10. března 2016. (neurčitý)
↑ Ruská bruslařka na krátké dráze Jekatěrina Konstantinová prošla pozitivním dopingovým testem na meldonium . Získáno 10. března 2016. Archivováno z originálu 14. března 2016. (neurčitý)
↑ Světová antidopingová agentura se může obrátit na soud v Lausanne, pokud bude považovat rozhodnutí v případu ruské tenistky za příliš mírné . Získáno 12. března 2016. Archivováno z originálu 12. března 2016. (neurčitý)
↑ WADA: meldonium nalezené v dopingových vzorcích 60 sportovců . Získáno 11. března 2016. Archivováno z originálu 11. března 2016. (neurčitý)
↑ Vladislav Voronin. "Do pekla to má daleko, v dopingu nejsme první." Státní duma - o selhání ruského sportu . Sports.ru (11. března 2016). Získáno 12. března 2016. Archivováno z originálu 13. března 2016. (neurčitý)
↑ Vláda Ruské federace si vyžádá výsledky studií meldonia od WADA . Získáno 12. března 2016. Archivováno z originálu 13. března 2016. (neurčitý)
↑ Ministerstvo sportu zaslalo WADA žádost o získání výsledků vědeckého výzkumu meldonia . Získáno 14. března 2016. Archivováno z originálu 16. února 2022. (neurčitý)
↑ WADA: Meldonium nebude odstraněno ze seznamu zakázaných drog . Získáno 14. března 2016. Archivováno z originálu 16. února 2022. (neurčitý)
↑ OSN odebrala Marii Šarapovové status velvyslankyně dobré vůle . Získáno 15. března 2016. Archivováno z originálu 15. března 2016. (neurčitý)
↑ Všeruská plavecká federace potvrdila dočasné suspendování Efimové . TASS. Získáno 17. března 2016. Archivováno z originálu dne 5. dubna 2016. (neurčitý)
↑ Ruští sportovci, kteří brali meldonium, spadli pod amnestii . Získáno 13. dubna 2016. Archivováno z originálu 16. dubna 2016. (neurčitý)
↑ V dopingovém testu atletky Kotlyarové našli meldonium
↑ Mamiashvili: Desítky ruských zápasníků prošly pozitivními dopingovými testy . Získáno 22. března 2016. Archivováno z originálu 23. března 2016. (neurčitý)
↑ Mamiashvili: kvůli dopingu možná do Ria nepojedou ruští zápasníci . Získáno 22. března 2016. Archivováno z originálu 23. března 2016. (neurčitý)
↑ Dopingový test hráče vodního póla Alexeje Bugaichuka byl pozitivně testován na meldonium , TASS (30. března 2016). Archivováno z originálu 1. dubna 2016. Staženo 30. března 2016.
↑ Kostlivec Kulikov vysvětlil důvody zákazu meldonia . Získáno 2. dubna 2016. Archivováno z originálu 5. dubna 2016. (neurčitý)
↑ Gymnastka Kuksenkov prošla pozitivním testem na meldonium . Získáno 3. dubna 2016. Archivováno z originálu 3. dubna 2016. (neurčitý)
↑ Ruský hokejový svaz potvrdil užívání meldonia hráči juniorského týmu . Získáno 14. dubna 2016. Archivováno z originálu 11. dubna 2016. (neurčitý)
↑ Boxer Igor Mikhalkin našel meldonium . Získáno 11. dubna 2016. Archivováno z originálu 12. dubna 2016. (neurčitý)
↑ WADA: Koncentrace 1 mikrogramu meldonia v dopingovém vzorku je přijatelná . Získáno 13. dubna 2016. Archivováno z originálu 12. června 2016. (neurčitý)
↑ Meldonium bylo nalezeno u Alexandra Povětkina . Staženo 14. 5. 2016. Archivováno z originálu 14. 5. 2016. (neurčitý)
↑ Dopingový test boxera Povetkina ze 17. května ukázal negativní výsledek . Získáno 10. června 2016. Archivováno z originálu 5. září 2016. (neurčitý)
↑ WADA považuje detekci meldonia ve vzorcích za přijatelnou do 1. října
↑ FMBA bude vyžadovat, aby WADA přehodnotila zákaz meldoniia . Získáno 4. března 2017. Archivováno z originálu dne 4. března 2017. (neurčitý)

Odkazy

Yargin, S.V. Mildronat (Meldonium) : aktuální téma // Glavvrach: zhurn. - 2016. - č. 9. - S. 61–63.
Ochotin A. Jak jsem pochyboval o účinnosti Mildronátu: [ arch. 26. května 2018 ] / Artemy Okhotin, lékař, nemocnice Tarusa. - 2016. - 20. března. — [ Dotisk v Medconu].
Tatarenko, Olga. Účinnost Mildronátu při léčbě ischemické choroby srdeční: výsledky studie MILSS II // Zdraví Ukrajiny: plyn. - 2010. - č. 7 (236) (duben). — S. 24−25.