| trimetazidin | |
|---|---|
| trimetazidin | |
| Chemická sloučenina | |
| IUPAC | 1-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]piperazin (jako dihydrochlorid) |
| Hrubý vzorec | C14H22N2O3 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molární hmotnost | 266,336 g/mol |
| CAS | 5011-34-7 |
| PubChem | 21109 |
| drogová banka | 09069 |
| Sloučenina | |
| Klasifikace | |
| ATX | C01EB15 |
| Farmakokinetika | |
| Biologicky dostupný | Úplně se vstřebá asi za 5 hodin, stabilní koncentrace se dosáhne za 60 hodin |
| Vylučování | Hlavně s močí , beze změny |
| Lékové formy | |
| Kapsle , potahované tablety, tablety s prodlouženým uvolňováním, tablety s řízeným uvolňováním | |
| Ostatní jména | |
| Angiosil retard, Antisten MV, Deprenorm, Carmetadin, Carditrim, Medarum, Metagard, Predizin, Preductal OD (originální lék), Rimecor, Triducard, Triductan, Trimectal, Trimet, Trimetazid, Zidmetin-Sandoz | |
Trimetazidin ( INN trimetazidin dihydrochlorid ) je antianginózní lék, tj. určené ke snížení bolesti na hrudi (nezaměňovat s antianginou ). Léčebný účinek léku a jeho schopnost ovlivňovat energetický metabolismus v buňkách je mnoha výzkumníky vyvrácen. [jeden]
Trimetazidin byl zakázán jako potenciální dopingový lék Světovou antidopingovou agenturou na základě podezření z takového jednání bez jakéhokoli výzkumu nebo vědeckého zdůvodnění. [2] To je v souladu se standardním postupem WADA pro monitorování látek, pokud jsou pochybnosti dostatečným důvodem pro zákaz. [3]
Odborníci se neshodnou na tom, zda lék může mít dokonce významný srdeční účinek. Největší placebem kontrolovaná studie s 6000 pacienty ukázala, že subjekty užívající tento lék nemají žádné významné rozdíly od pacientů užívajících placebo [1] V každém případě Evropská kardiologická společnost ESC a americké klinické studie léků se domnívají, že trimetazidin nemá žádnou nezávislou účinnost a lze jej považovat pouze za adjuvans v kombinaci se skutečnými kardiologickými léky. [4] [5]
Trimetazidin byl poprvé schválen jako kardiovaskulární lék v Evropě v roce 1965 [6] .
Od roku 2014 zařadila Světová antidopingová agentura trimetazidin na seznam zakázaných léků pro profesionální sportovce [7] a prohlásila jej za doping .
Ačkoli odborníci jako D. Andronov věří, že „existuje shoda odborníků“, že trimetazidin je skutečný lék, [8] stejně jako některé výzkumy, které to podporují. [9] Proti tomu však existují vážné námitky. Evropská kardiologická společnost ESC [10] [4] a američtí odborníci, kteří prováděli klinické studie [5] , dospěli k závěru, že trimetazidin nemá nezávislou účinnost a lze jej použít pouze jako adjuvans ke skutečným kardiologickým lékům. Přitom je při experimentu dost těžké rozlišit, zda se projevil účinek hlavního léku nebo trimetazidinu. Formulární výbor Ruské akademie lékařských věd rovněž odkazuje na léčiva s neprokázanou účinností [11] .
Aby se problém konečně vyřešil v roce 2020, byla v nejuznávanějším lékařském časopise na světě The Lancet zveřejněna největší placebem kontrolovaná studie trimetazidinu, která zahrnovala více než 6 000 pacientů se srdečním onemocněním. Tak velký počet pacientů byl vyžadován k potvrzení nebo vyvrácení tvrzení, že trimetazidin je schopen zvýšit účinek té či oné terapie nebo nějakého jiného léku. Všichni pacienti byli léčeni podle vlastních programů. Srovnání trimetatizinové skupiny se skupinou s placebem ukázalo, že mezi skupinami není významný rozdíl v úmrtnosti na srdeční onemocnění, v počtu hospitalizací se srdečními diagnózami, recidivách či délce onemocnění, v počtu nutných zásahů lékařů. v průběhu léčby. Tato studie byla důvodem zamítnutí registrace léku v USA jako zcela zbytečného. [1] Tato studie byla největší studií této drogy ve své historii a zahrnovala 365 léčebných center ve 27 zemích Evropy, Jižní Ameriky, Asie a severní Afriky. Vzhledem k tomu, že mnoho předchozích studií trimetazidinu vyvolalo podezření na motivovaný výzkumný přístup k požadovaným závěrům pro výrobce léčiv, „dvojitě slepá randomizace “, tzn. ani vyšetřovatelé, ani pacienti nevěděli, že užívají placebo nebo lék. Těm, kteří dostávali trimetazidin, byla podávána dávka 35 mg dvakrát denně po dobu 42,3–53,3 měsíce (průměr 47,5 měsíce). Trimetazidin užívalo 2998 pacientů a placebo 3009 pacientů. Srdeční exacerbace byly zaznamenány u 700 (23,3 %) pacientů léčených trimitazidinem, což se prakticky nelišilo od skupiny s placebem – 714 případů [23,7 %]. Vážnou léčbu vyžadovalo 1219 (40,9 %) z 2983 pacientů ve skupině s trimetazidinem a 1230 (41,1 %) z 2990 pacientů ve skupině s placebem. Rozdíl oproti skupině s placebem nepřesáhl statistický šum vzorků.
Podle výrobce léku má jeho lék antianginózní, koronární dilatační, antihypoxické a hypotenzní účinky. Přímo působí na kardiomyocyty a mozkové neurony , optimalizuje jejich metabolismus a funkci. Cytoprotektivní účinek je dán zvýšením energetického potenciálu, aktivací oxidační dekarboxylace a racionalizací spotřeby kyslíku (zvýšená aerobní glykolýza a blokáda oxidace mastných kyselin ). Podporuje kontraktilitu myokardu , zabraňuje intracelulární depleci ATP a fosfokreatinu . V podmínkách acidózy normalizuje fungování membránových iontových kanálů , zabraňuje akumulaci Ca2 + a Na + v kardiomyocytech a normalizuje intracelulární koncentraci K + . Snižuje intracelulární acidózu a koncentraci fosfátů v důsledku ischemie myokardu a reperfuze . Zabraňuje škodlivému účinku volných radikálů , zachovává integritu buněčných membrán [12] , zabraňuje aktivaci neutrofilů v ischemické zóně, prodlužuje trvání elektrického potenciálu, snižuje uvolňování CPK z buněk a závažnost ischemického myokardu. poškození. U anginy pectoris snižuje četnost záchvatů (spotřeba nitrátů klesá), po 2 týdnech léčby se zvyšuje tolerance zátěže a snižují se poklesy krevního tlaku . Zlepšuje sluch a výsledky vestibulárních testů u pacientů s patologií ORL, snižuje závratě a tinnitus. Při vaskulární patologii oka obnovuje funkční činnost sítnice .
Léčba starších pacientů trimetazidinem 35 mg perorálně s jídlem dvakrát denně po dobu 3 měsíců vedla k 24,4% zvýšení síly podání ruky [13] .
Rychle a téměř úplně se vstřebává v gastrointestinálním traktu . Biologická dostupnost – 90 %. TCmax - 2 hodiny Cmax (po jednorázové perorální dávce 20 mg trimetazidinu) - asi 55 ng/ml. Distribuční objem je 4,8 l/kg. Snadno prochází histohematickými bariérami. Komunikace s plazmatickými proteiny – 16 %. T1 / 2 - 4,5-5 hod. Vylučováno ledvinami (asi 60 % - nezměněno).
Dlouhodobá léčba ischemické choroby srdeční : prevence záchvatů stabilní anginy pectoris jako součást mono- nebo kombinované terapie [14] [15] .
Trimetazidin se v Rusku stal široce známým jako dopingová látka v průběhu dopingového skandálu Kamily Valijevové . Na jejím příkladu odborníci také poprvé veřejně hovořili o mnoha vlastnostech trimetazidinu jako dopingu a vstoupili do diskuse, zda lze tuto látku považovat za doping.
Při posuzování odborných stanovisek k trimetazidinu je třeba vzít v úvahu právní stanovisko WADA ohledně zařazení látek na dopingový seznam. Pouhé zařazení na dopingový seznam WADA neznamená, že WADA má nějaké vědecké důkazy o tom, že určitá látka je dopingem a může jakýmkoliv způsobem zlepšit výkon sportovce. WADA vychází z „podezření“, že látka může být potenciálně dopingová. Po zformulování těchto podezření zařadí WADA látku na 1 rok na „monitorovací seznam“ a od zájemců o výrobu a použití látky očekává jen vědeckou expertizu v podobě námitek. [16] [3] Pokud tyto námitky neobdrží, nebo pokud je WADA považuje za nepřesvědčivé, je látka přidána na seznam zakázaných látek. Je třeba poznamenat, že WADA informuje výrobce látky o „monitorování“, ale ve skutečnosti ignoruje i jeho vědecké námitky založené na jeho zájmu o prodej. [17] Zejména známé meldonium bylo zakázáno stejným způsobem bez jakéhokoli vědeckého zdůvodnění . Poté , co RUSADA požádal o vědecké zdůvodnění pro zařazení [18] na dopingový seznam, WADA odpověděla, že nemá žádné zdůvodnění a tyto záležitosti měly být projednány ve fázi „monitorování“ a nedostatek vědeckých důkazů, že látka je dopingová není důvodem k vyloučení již zařazené látky ze seznamu zakázaných látek. [19] . Jinými slovy, postoj WADA je právní, nikoli vědecký. Vědci ostře kritizovali WADA za její nevědecký postoj, včetně toho, že trimetazidin je na vědecky sestaveném seznamu látek, které WADA zařadila na seznam bez jakýchkoli důkazů. [20] Scott Powers, fyziolog na Floridské univerzitě, který studuje účinky cvičení na srdce, byl v panelu odborníků, kteří diskutovali o zákazu trimetazidinu a komentoval postup zákazu: „Byl jsem u kulatých stolů a Myslím, že jejich politika je: pokud máte pochybnosti, zakažte drogu. Můj odhad je, že se prostě pokoušejí mýlit v možnosti, že tento lék může být ergogenní činidlo“ [2]
K důvodům vstupu látek do těla sportovců a míře ovlivnění látkou však soud CAS při posuzování případu přihlíží. Také pro etické posouzení toho, co se děje, je zásadním aspektem otázka, zda měl sportovec z přítomnosti látky skutečnou výhodu, nebo zda se bavíme pouze o byrokratických postupech WADA.
Tvrdí se, že trimetazidin zlepšuje krevní oběh a vytrvalost u sportovců, což jim možná umožňuje provádět více cvičení. S touto motivací byla droga v roce 2014 zakázána WADA. Sleduje se i užívání drogy před soutěží, protože droga nezlepšuje stav organismu během soutěže, ale zvyšuje efektivitu tréninkového procesu [21] . Klinický farmakolog a toxikolog Alexander Ediger poznamenal, že trimetazidin nemůže být souběžnou látkou s jinými léky a není obsažen v lécích pro dospívající, takže neúmyslné užití látky je nepravděpodobné. Expert přitom považuje účinnost trimetazidinu jako dopingu za pochybnou, ale nevylučuje „kreativitu určitého lékaře“ (myšleno Philipa Shvetského) na sportovce ke zlepšení jeho výkonu [22] .
Navzdory kontroverzní povaze účinnosti trimetazidinu jako „posilovače“ tréninkového procesu byla tato látka široce používána jako droga ve sportu. Nejznámějším případem je diskvalifikace mnohonásobného olympijského vítěze a plavce Sun Yanga . WADA klasifikaci trimetazidinu několikrát revidovala, protože princip jeho použití k dopingu nebyl jasný. Poslední reklasifikace byla provedena v roce 2015, v důsledku čehož byla látka převedena do klasifikátoru S4.5.c a je považována za „modulátor kardiometabolismu“, tedy stimulant pro zvýšení účinnosti trénovaného srdce. zatížení. Forenzní vědec a MD Klaas Faber při posuzování případů CAS ohledně trimetazidinu poukazuje na nebezpečný procesní bod, že pro tuto látku není zaveden koncept přijatelné koncentrace, což WADA umožňuje manipulovat s dopingovými řízeními. Znalec považuje zejména důkazní základnu proti Sun Yang za pochybnou, protože doping ve zjištěných koncentracích mohl stěží mít významný dopad na jeho výsledky. Podobnost mezi případem Sun Yang a případem Valieva je nejen v malé zjištěné dávce, ale také v tom, že laboratoř WADA v rozporu s kodexem WADA porušila i 20denní lhůtu pro nahlášení výsledků testů, čímž se obtížné nahradit čínský tým v soutěžích [23] .
Západní odborníci se obecně domnívají, že trimetazidin má jako droga nulovou účinnost a může být také škodlivý. Popular Science po přezkoumání vědeckých prací bez obalu dospěla k závěru, že neexistuje žádný důkaz, že by trimetatizin mohl být dopingem. [2] Expert na kardiovaskulární choroby Dr. Benjamin Levin v rozhovoru pro New York Times poznamenal, že pokud někdo podal Valievě trimetazidin v úmyslu zlepšit její výkon, pak se spletl a spíše poškodil její zdraví. Logika zákazu trimetazidinu WADA byla ve skutečnosti stejná jako logika zákazu meldonia . Podle vzorků bylo zřejmé, že drogu hojně užívají sportovci ve východní Evropě a Číně , ale antidopingoví experti neměli jasno v technologii jejího použití jako dopingu. Důvodem zákazu však bylo právě rozšířené užívání drogy v Rusku a Číně, nikoli prokázaný účinek na zlepšení výkonu sportovce [24] [25] . Ředitel kardiovaskulárního oddělení nemocnice v Massachusetts Aaron Baggish v rozhovoru pro Washington Post sdílí podobný názor s Benjaminem Levinem, ale dodal, že i když teoreticky uvažujeme o možných zlepšeních srdeční funkce trimetazidinem, jsou teoreticky možná dospělý, pro zdravého teenagera se zdravým srdcem nemá smysl ani teoreticky. [26]
Lékař sportovní medicíny NFL a NBA Robbie Sikka řekl, že možná byla Valiyeva jednoduše podvedena trenéry a nepravdivě jí řekli, že trimetazidin funguje jako doping. Robbie Sikka poznamenal, že trenéři často lžou sportovcům o účinnosti dopingu, aby vytvořili psychologický efekt, který potřebují, ne ten fyziologický. Doping má často silný „ placebo “ efekt a vytváří u sportovce důvěru, že má „superschopnosti“ z dopingu.
Potvrzením skutečnosti, že neexistují žádné vědecké práce a dokonce ani známí odborníci potvrzující schopnost trimetazidinu působit jako droga, je přehled názorů odborníků z Rádia Liberty . Američtí novináři se snažili najít zdroje ve prospěch důkazů, že trimetazidin může fungovat jako droga. Novináři však ve své recenzi poctivě citovali názor dotazovaných odborníků jako Antona Rodionova, kardiologa, kandidáta lékařských věd, který poukázal na naprostou zbytečnost trimetazidinu jako léku i jako dopingu. Jediný důkaz ve prospěch dopingového potenciálu našli američtí novináři v podobě facebookového příspěvku Vladimíra Vekslera, který byl prezentován jako odborník na kardiologii z University of Paris-South . Vladimír Vekseler vyjádřil názor, že trimetazidin může ovlivnit syntézu ATP a snížit tak kyslíkové hladovění organismu při fyzické námaze. Specialista se také domnívá, že meldonium funguje podobným způsobem , ačkoli většina odborníků se domnívá, že se jedná o názor a neexistují žádné vědecké důkazy ve formě experimentů pro takovou funkci meldonia. Vladimír Veksler sice zastává hledisko potenciálu trimetazidinu jako „kyslíkové drogy“, ale podotýká, že toho je dosaženo hyperoxidací glukózy na úkor odbourávání mastných kyselin, což má za následek tukovou intoxikaci ( lipotoxicitu ). Podle Wexlera to vede k tomu, že malý dopingový účinek trimetazidinu funguje při intenzivním tréninku pouze zpočátku, ale poté trimetazidin začne působit jako toxická látka, nikoli jako droga. To může pouze poškodit zdraví sportovce [27]
The American Journal of Therapeutics ve svém klinickém a biologickém přehledu dospěl k závěru: „Na rozdíl od skutečných kardiologických léků nemá trimetazidin žádný vliv na koronární průtok krve, srdeční kontraktilitu, krevní tlak nebo srdeční frekvenci. Nemá žádné znatelné inotropní nebo vazodilatační vlastnosti v klidu nebo během cvičení. Proto lze trimetazidin považovat pouze za doplněk k jinému skutečnému kardiostimulátoru, ale sám o sobě nemá žádnou vnitřní účinnost“ [28] [5]
The New York Times s odvoláním na Americkou antidopingovou agenturu uvedly, že podle šéfa organizace Travise Tygarta bylo u Valievy zjištěno, že má v dopingovém testu trimetazidin, L-karnitin a hypoxen . Z nich je pouze trimetazidin zařazen na seznam léků zakázaných pro sportovce. „Jde o trojkombinaci látek, z nichž dvě jsou povoleny a jedna ne. Zjevně jsou zaměřeny na zvýšení vytrvalosti, snížení únavy a zvýšení účinnosti využití kyslíku, “řekl Teitgart. Jinými slovy, Tygart připouští, že samotný trimetazidin je neúčinný a vyžaduje hlavní účinnou látku, kterou navrhl jako L-karnitin a hypoxen [29].
Hlavní sportovní lékař profesionálních lig smíšených bojových umění Fight Nights Global , ProFC a FC Rostov , Valentin Belyaevsky, [30] poznamenal, že Taygart se snaží spekulovat o nedostatku farmaceutických znalostí obyvatel města. L-karnitin je v podstatě druh vitaminu B a ani jeho předávkování nevede ke zlepšení výkonnosti sportovce a téměř všichni sportovci užívají tento doplněk samotný a není v úmyslu ho míchat s trimetazidinem, je prostě téměř vždy ve standardních programech podpory zdraví pro sportovce. Hypoxen je zastaralý sovětský doplněk stravy a je stejně k ničemu jako nezávislý lék jako trimetazidin . Trimetazidin lze použít jako doplněk stravy pro podporu účinnosti skutečného kardiologického léku, ale směs dvou doplňků stravy z hypoxenu a trimetadisinu nebyla v praxi nikdy použita a je nesmyslná. [31] Farmakologové také poznamenali, že L-karnitin má přirozenou tvorbu v těle a nikdo vážně neuvažuje o jeho hladině v dopingových vzorcích, protože je „stejně smysluplný jako detekce kyseliny askorbové“ [20]
Ačkoli je trimetazidin u amerických sportovců poměrně neobvyklý, poslední nejznámější případ se týká americké plavkyně a mistryně světa Madisyn Coxové . Zpočátku netušila, kde se do jejího těla může trimetazidin dostat a antidopingová agentura jí přidělila 50 % maximální diskvalifikace, tedy 2 roky pro dospělého sportovce. Coxová analyzovala léky, které užívala, a zjistila, že trimetazidin byl nalezen ve sportovních vitamínech Cooper Complete Elite Athletic. Po její žalobě v CAS sportovní soud zkrátil dobu zákazu činnosti na 6 měsíců. [32] Podobný případ byl spojen s objevem mikrodávky trimetadizinu na XXIII. zimních olympijských hrách 2018 v Pchjongčchangu . Poté byla bobistka ROC Naděžda Sergejevová dočasně suspendována a její výsledky na OH 2018 byly anulovány, ale podařilo se jí prokázat svou nevinu [33] [34] , neboť lék Methionin kontaminovaný trimetadisinem jí předepsal lékař Federal Medical and Biological Agency (FMBA) a pocházel z jeho skladu [35] [36] . V těchto případech je pronikání trimetazidinu do přípravků, kde neměl být obsažen, způsobeno tím, že lékárníci používají svá zařízení k výrobě více léků najednou a na zařízení mohou zůstat zbytky trimetazidinu z výroby předchozího lék. V případě Valieva by takovým lékem mohl být lomerizin , což je lék na migrénu , kde již WADA zjistila nečistoty trimetazidinu, ale sportovec musel použití tohoto léku deklarovat, jak to dříve udělali Cox a Sergeeva [37]. .
Detekce trimetazidinu u sportovců se provádí pomocí hmotnostních spektrometrů schopných reagovat jen na několik nanogramů látky, takže laboratorní vybavení je schopno reagovat na mikroskopickou kontaminaci trimetazidinem jinými léky nebo předměty, se kterými člověk přišel do styku. [38]
Vedoucí USDA Taygard odhalil koncentraci trimetazidinu v krvi Valieva – 2,1 nanogramu na mililitr. To je podle Tygarda 200krát vyšší než koncentrace při náhodném přenosu trimetazidinu mikrodávkami v jeho praxi. [39] Ve stejné době byl Tygart úředníkem, který rozhodl o diskvalifikaci Maddison Cox, a musel vědět, že její dávka z vitaminové kontaminace trimetazidinem byla 0,1 nanogramu na mililitr (ve skutečnosti 20krát méně než Valieva, Tygart přecenil rozdíl 10krát). [40] [41] . Coxovo zkoumání kontaminovaných vitamínů odhalilo, že obsahovaly 4 nanogramy trimetazidinu na „vitamín“. Pokud by Cox o této kontaminaci nevěděla a pokračovala v užívání vitamínů, hladina trimetazidinu v krvi by nadále stoupala. [42] .
Abychom porozuměli relativní hladině trimetazidinu v krvi Valieva, lze poznamenat, že sami odborníci na detekci této látky poznamenávají, že obvykle spodní hranice citlivosti jejich zařízení leží v rozmezí 0,5-50 nanogramů na mililitr, tedy daleko od každý odborník je schopen pomocí zařízení své laboratoře odhalit tak malé množství látky. V tomto případě je detekce dávek pod 10 nanogramů prováděna s dosti nízkou spolehlivostí měření [38]
Jak bylo uvedeno výše, dopingový expert Fabier Klass kritizuje předpisy WADA za to, že WADA nestanovuje minimální dávkování ani na úrovni minimální garantované citlivosti zařízení, nemluvě o tom, že skutečné účinné dávky jsou řádově vyšší [ 43 ] ve WADA ukazují, že i když chce sportovec získat teoretický prospěch z trimetazidinu, měl by jej brát jako celou kúru odpovídající alespoň minimálně pozorovaným účinkům drogy. Úplný průběh vede ke koncentraci trimetazinu 966-9000 nanogramů na mililitr. [44]
Hypersenzitivita , těhotenství , kojení .
Alergické reakce ( svědění ), vzácně - mírné dyspeptické příznaky ( nauzea , zvracení , gastralgie ), závratě