Spironolakton

Aktuální verze stránky ještě nebyla zkontrolována zkušenými přispěvateli a může se výrazně lišit od verze recenzované 11. října 2021; kontroly vyžadují 3 úpravy .

Spironolakton , také prodávaný pod názvy Aldactone , Veroshpiron a další, je draslík šetřící diuretikum , kompetitivní antagonista aldosteronu a dalších mineralokortikoidů . Používá se k léčbě otoků při srdečním selhání , cirhóze jater a onemocnění ledvin [1] . Používá se také při léčbě vysokého krevního tlaku , hypokalemie , předčasné puberty u chlapců, akné a nadměrného ochlupení u žen a jako součást feminizační hormonální terapie u transgender žen [1] [2] [3] . Spironolakton se užívá perorálně [1] .

Hlavními vedlejšími účinky jsou nerovnováha elektrolytů , zvýšené hladiny draslíku v krvi , nevolnost, zvracení, bolest hlavy, vyrážka a snížené libido [1] . Zvláštní opatrnosti je třeba při výskytu problémů s játry nebo ledvinami [1] . Spironolakton nebyl v těhotenství dostatečně studován a neměl by být používán k léčbě hypertenze v těhotenství [4] . Je to steroid , který blokuje účinky aldosteronu a testosteronu a má účinky podobné estrogenu [1] [5] . Spironolakton patří do třídy léků nazývaných draslík šetřící diuretika [1] .

Spironolakton byl objeven v roce 1957 a uveden do oběhu v roce 1959 [6] [7] [8] . Je na WHO Model List of Essential Medicines , což je seznam léků potřebných v systému zdravotní péče [9] . Dostupné jako generické [1] . Velkoobchodní cena v rozvojovém světě pro rok 2014 je od 0,02 do 0,12 USD za den [10] . Ve Spojených státech stojí asi 0,50 $ na den [1] .

Aplikace

Spironolakton se používá k léčbě srdečního selhání , edematózních stavů, jako je nefrotický syndrom nebo ascites u lidí s onemocněním jater, hypertenzí , nízkou hladinou draslíku v krvi , sekundárním hyperaldosteronismem a Connovým syndromem . Spironolakton se nejčastěji používá k léčbě srdečního selhání [11] . Spironolakton je sám o sobě slabým diuretikem, protože se primárně zaměřuje na distální nefron (sběrný kanál), kde se reabsorbuje pouze malé množství sodíku, ale pro zvýšení účinnosti jej lze kombinovat s jinými diuretiky. Klasifikace spironolaktonu jako draslík šetřícího diuretika je považována za zastaralou [12] .

Spironolakton má antiandrogenní aktivitu. Z tohoto důvodu se často používá k léčbě různých dermatologických stavů, ve kterých hrají roli androgeny. Některá z těchto použití zahrnují akné , seborrheu , hirsutismus a ženské vypadávání vlasů [13] . Spironolakton je nejčastěji používaným lékem pro léčbu hirsutismu ve Spojených státech [14] . Vysoké dávky spironolaktonu, které jsou nutné pro výrazné antiandrogenní účinky, se u mužů nedoporučují z důvodu vysokého rizika feminizace a dalších nežádoucích účinků. Kromě toho je spironolakton také široce používán k léčbě symptomů hyperandrogenismu , jako je syndrom polycystických ovarií u žen [15] . Lék není schválen Food and Drug Administration pro použití jako antiandrogen; pro takové účely se používá off-label [16] .

Srdeční selhání

Ačkoli smyčková diuretika zůstávají pro většinu lidí se srdečním selháním první volbou, spironolakton v četných studiích prokázal, že snižuje morbiditu i mortalitu a zůstává důležitou léčbou zadržování tekutin, edémů a příznaků srdečního selhání. American Heart Association v současnosti doporučuje použití spironolaktonu u pacientů se srdečním selháním třídy NYHA II-IV, kteří mají ejekční frakci levé komory menší než 35 % [17] .

V randomizované klinické studii studující pacienty s těžkým městnavým srdečním selháním bylo zjištěno, že u pacientů léčených spironolaktonem bylo relativní riziko úmrtí ve srovnání se skupinou s placebem 0,70 (což odpovídá 30% snížení celkového rizika). Pacienti z experimentální skupiny byli navíc hospitalizováni o 35 % méně často; jejich příznaky se výrazně zlepšily. Přitom deset procent mužů v experimentální skupině mělo gynekomastii nebo bolest v oblasti mléčných žláz oproti 1 % v kontrolní skupině [18] . Podobně prokázal přínos a doporučuje se pacientům, kteří nedávno prodělali srdeční infarkt a mají ejekční frakci nižší než 40 % au kterých se rozvinou příznaky odpovídající srdečnímu selhání nebo kteří mají v anamnéze diabetes mellitus . Spironolakton by měl být považován za dobrý doplněk léčby, zejména u pacientů, kteří „zatím nejsou“ optimalizováni na ACE inhibitory a betablokátory [17] . Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie spironolaktonu z roku 2014 u pacientů se symptomatickým srdečním selháním se „zachovanou“ ejekční frakcí (tj. >45 %) nezjistila žádné snížení KV mortality, náhlé srdeční zástavy a žádné snížení počtu hospitalizací ve srovnání se spironolaktonem placebo [19] .

Transgender hormonální terapie

Spironolakton se často používá jako součást feminizační hormonální terapie u transgender žen , zejména v USA, kde cyproteron acetát není dostupný. Používá se ve spojení s estrogenem [20] [21] [22] . Mezi další klinické účinky patří snížený růst ochlupení u mužů, vývoj prsou, celková feminizace a nedostatek spontánní erekce [22] .

Použití při léčbě COVID-19

Spironolakton blokováním účinku aldosteronu na odpovídající receptory je účinné antifibrotické činidlo, které může snížit závažnost plicní a myokardiální fibrózy a také zvýšit vzdušnost plicních tkání díky svému účinku na alveolární poškození. [23]

Forma dávkování a uvolňování

Spironolakton se běžně používá v nízkých dávkách 25 až 50 mg/den pro srdeční selhání [24] [25] [26] [27] a 25 až 200 mg/den pro základní hypertenzi [24] [27] a hyperaldosteronismus a ascites v důsledku k cirhóze při vysokých dávkách 100 až 400 mg/den [28] [29] [30] [31] . Droga se běžně používá ve vysokých dávkách 100 až 200 mg/den při léčbě kožních a vlasových poruch u žen [32] [33] [34] [35] [36] a ve vysokých dávkách 100 až 400 mg/ den ve feminizační hormonální terapii pro transgender ženy [37] [38] [39] .

Farmakologické působení

V distálním nefronu spironolakton zabraňuje zadržování sodíku a vody aldosteronem a potlačuje účinek aldosteronu na vylučování draslíku , snižuje syntézu permeáz v aldosteronu závislé oblasti sběrných kanálků a distálních tubulů. Vazbou na aldosteronové receptory zvyšuje vylučování iontů sodíku, chloru a vody močí, snižuje vylučování iontů draslíku a močoviny a snižuje kyselost moči.

Zvýšená diuréza způsobuje hypotenzní účinek, který je nestabilní.

Maximální účinek je pozorován 7 hodin po užití tobolek uvnitř a trvá nejméně 24 hodin.

Diuretický účinek se projevuje 2.-5.den léčby.

Farmakokinetika

Sání

Po požití se rychle a úplně vstřebává z gastrointestinálního traktu ; biologická dostupnost je 100 %. Po denním příjmu 100 mg spironolaktonu po dobu 15 dnů je C max 80 ng/ml, doba k dosažení C max po dalším ranním podání je 2-6 hodin.

Distribuce

Váže se na plazmatické bílkoviny z 98 %.

Spironolakton špatně proniká do orgánů a tkání, zatímco spironolakton samotný a jeho metabolity pronikají placentární bariérou a kanrenon přechází do mateřského mléka . Vd - 0,05 l / kg.

Metabolismus

V procesu biotransformace v játrech se tvoří aktivní metabolity obsahující síru 7-alfa-thiomethylspironolakton a kanrenon. Kanrenon dosahuje své C max po 2-4 hodinách, jeho spojení s proteiny krevní plazmy je 90%.

Odvození

T1 / 2 - 13-24 hod. Vylučuje se hlavně močí (50 % - ve formě metabolitů, 10 % - nezměněno) a částečně - stolicí . Vylučování kanrenonu (hlavně močí) je dvoufázové, T1 / 2 v první fázi - 2-3 hodiny, ve druhé - 12-96 hodin.

Farmakokinetika ve speciálních klinických situacích

Při cirhóze jater a srdečním selhání se trvání T1/2 prodlužuje bez známek kumulace, jejíž pravděpodobnost je vyšší u chronického selhání ledvin a hyperkalemie.

Indikace

Dávkovací režim

U esenciální hypertenze je denní dávka pro dospělé obvykle 50-100 mg jednou a může být zvýšena na 200 mg, přičemž zvyšování dávky by mělo být postupné, 1krát za 2 týdny. K dosažení adekvátní odpovědi na terapii je třeba lék užívat alespoň 2 týdny. V případě potřeby úprava dávky.

U idiopatického hyperaldosteronismu je lék předepsán v dávce 100-400 mg / den.

Při těžkém hyperaldosteronismu a hypokalémii je denní dávka 300 mg (maximálně 400 mg) pro 2-3 dávky, se zlepšením stavu se dávka postupně snižuje na 25 mg / den.

Při hypokalémii a / nebo hypomagnezémii způsobené diuretickou terapií je spironolakton předepsán v dávce 25-100 mg / den, jednou nebo v několika dávkách. Maximální denní dávka je 400 mg, pokud jsou perorální přípravky draslíku nebo jiné způsoby doplnění jeho nedostatku neúčinné.

Při diagnostice a léčbě primárního hyperaldosteronismu se jako diagnostický nástroj pro krátký diagnostický test předepisuje spironolakton po dobu 4 dnů v dávce 400 mg / den, přičemž se denní dávka rozděluje do několika dávek denně. Se zvýšením koncentrace draslíku v krvi při užívání léku a snížením po jeho vysazení lze předpokládat přítomnost primárního hyperaldosteronismu. Při dlouhodobém diagnostickém testu je lék předepsán ve stejné dávce po dobu 3-4 týdnů. Když je dosaženo korekce hypokalemie a arteriální hypertenze, lze předpokládat přítomnost primárního hyperaldosteronismu.

Jakmile je diagnóza hyperaldosteronismu stanovena pomocí přesnějších diagnostických metod, jako krátkodobá předoperační terapie primárního hyperaldosteronismu by měl být spironolakton užíván v denní dávce 100-400 mg, rozdělené do 1-4 dávek po celou dobu přípravy na operaci. Pokud není indikován chirurgický zákrok, pak se spironolakton používá k dlouhodobé udržovací terapii s použitím nejnižší účinné dávky, která se volí individuálně pro každého pacienta.

Při léčbě otoků spojených s nefrotickým syndromem je denní dávka pro dospělé obvykle 100-200 mg. Nebyl zjištěn žádný účinek spironolaktonu na základní patologický proces, a proto se použití tohoto léku doporučuje pouze v případech, kdy jsou jiné typy terapie neúčinné.

S edematózním syndromem na pozadí chronického srdečního selhání je lék předepisován denně, po dobu 5 dnů, 100-200 mg / den ve 2-3 dávkách, v kombinaci s "smyčkou" nebo thiazidovým diuretikem. V závislosti na účinku se denní dávka snižuje na 25 mg. Udržovací dávka se volí individuálně. Maximální denní dávka je 200 mg.

Při otocích v důsledku cirhózy jater je denní dávka spironolaktonu pro dospělé obvykle 100 mg, pokud poměr iontů sodíku a draslíku (Na + / K +) v moči překročí 1,0. Pokud je poměr menší než 1,0, pak je denní dávka obvykle 200-400 mg. Udržovací dávka se volí individuálně.

Při edému u dětí je počáteční dávka 1-3,3 mg / kg tělesné hmotnosti nebo 30-90 mg / m² / den v 1-4 dávkách. Po 5 dnech se dávka upraví a v případě potřeby se zvýší 3x oproti originálu.

Vedlejší účinek

Z trávicího systému: nevolnost, zvracení, průjem, ulcerace a krvácení z gastrointestinálního traktu, gastritida, střevní kolika, bolest břicha, zácpa, abnormální funkce jater.

Ze strany centrálního nervového systému a periferního nervového systému: ataxie, letargie, závratě, bolesti hlavy, ospalost, letargie, zmatenost, svalové křeče, křeče lýtkových svalů.

Ze strany hematopoetického systému: agranulocytóza, trombocytopenie, megaloblastóza.

Ze strany metabolismu: hyperurikémie, hyperkreatininémie, zvýšená koncentrace močoviny, hyperkalémie, hyponatrémie, metabolická hyperchloremická acidóza nebo alkalóza.

Na straně endokrinního systému: zhrubnutí hlasu, u mužů - gynekomastie (pravděpodobnost rozvoje závisí na dávce, délce léčby a je obvykle reverzibilní), snížená potence a erekce; u žen - menstruační poruchy, dysmenorea, amenorea, metroragie v menopauze, hirsutismus , bolest v mléčných žlázách, karcinom prsu (nebyl prokázán žádný vztah s užíváním léku).

Alergické reakce: kopřivka, vzácně - makulopapulózní a erytematózní vyrážka, léková horečka, svědění.

Dermatologické reakce: alopecie, hypertrichóza.

Z močového systému: akutní selhání ledvin.

Kontraindikace

S opatrností by měl být lék předepisován pro hyperkalcémii, metabolickou acidózu, AV blokádu (hyperkalémie přispívá k jejímu zvýšení), diabetes mellitus (s potvrzeným nebo suspektním chronickým selháním ledvin), diabetickou nefropatii, chirurgické zákroky, užívání léků způsobujících gynekomastii, provádění lokálních a celková anestezie, poruchy menstruace, zvětšení prsou, selhání jater, cirhóza jater, stejně jako starší pacienti.

Těhotenství a kojení

Užívání spironolaktonu je kontraindikováno během těhotenství a kojení.

Speciální pokyny

Při použití spironolaktonu je možné přechodné zvýšení hladiny močovinového dusíku v krevním séru, zejména při snížené funkci ledvin a hyperkalémii. Je také možné vyvinout hyperchloremickou metabolickou acidózu. Při předepisování přípravku Veroshpiron pacientům s poruchou funkce ledvin a jater potřebují starší pacienti pravidelné monitorování elektrolytů v krevním séru a funkce ledvin.

Užívání spironolaktonu ztěžuje stanovení koncentrace digoxinu, kortizolu a adrenalinu v krvi.

Navzdory absenci přímého vlivu na metabolismus sacharidů vyžaduje přítomnost diabetes mellitus, zejména s diabetickou nefropatií, zvláštní opatrnost při předepisování spironolaktonu kvůli možnosti hyperkalemie.

Při léčbě NSAID při užívání spironolaktonu je třeba sledovat funkci ledvin a hladiny elektrolytů v krvi.

Během léčby spironolaktonem je kontraindikováno pití alkoholu a je třeba se vyhýbat jídlu bohatému na draslík.

Vliv na schopnost řídit vozidla a ovládací mechanismy

V počátečním období léčby je zakázáno řídit auto a věnovat se činnostem, které vyžadují zvýšenou koncentraci pozornosti a rychlost psychomotorických reakcí. Doba trvání omezení je stanovena individuálně.

Předávkování

Příznaky: nevolnost, zvracení, závratě, průjem, kožní vyrážka, hyperkalémie (parestézie, svalová slabost, arytmie), hyponatrémie (sucho v ústech, žízeň, ospalost), hyperkalcémie, dehydratace, zvýšená koncentrace močoviny.

Léčba: výplach žaludku, symptomatická léčba dehydratace a arteriální hypotenze. Při hyperkalemii je nutné normalizovat metabolismus voda-elektrolyt pomocí kalium-uvolňujících diuretik, rychlé parenterální podání roztoku dextrózy (5-20% roztoky) s inzulinem v dávce 0,25-0,5 IU na 1 g dextrózy; v případě potřeby je možné opakované podávání dextrózy. V těžkých případech se provádí hemodialýza.

Drogové interakce

Spironolakton při současném použití snižuje účinek antikoagulancií ( heparin , deriváty kumarinu, indandion) a mitotanu; zvyšuje účinek diuretik a antihypertenziv, zvyšuje účinek triptorelinu, buserelinu, gonadorelinu.

Při současném užívání spironolaktonu s přípravky obsahujícími draslík , doplňky draslíku a diuretika šetřící draslík, ACE inhibitory, antagonisty angiotenzinu II, se zvyšuje riziko vzniku hyperkalémie.

Na pozadí užívání spironolaktonu se toxicita srdečních glykosidů snižuje (protože normalizace hladiny draslíku v krvi zabraňuje rozvoji toxicity).

Spironolakton snižuje citlivost cév na norepinefrin (vyžaduje opatrnost při provádění anestezie).

Smyčková a thiazidová diuretika zesilují a urychlují diuretické a natriuretické účinky spironolaktonu.

GCS také zvyšuje diuretický a natriuretický účinek spironolaktonu při hypoalbuminémii a/nebo hyponatrémii.

Salicyláty, indometacin snižují diuretický účinek spironolaktonu.

Chlorid amonný, cholestyramin, pokud jsou užívány současně se spironolaktonem, přispívají k rozvoji hyperkalemické metabolické acidózy a fludrokortison způsobuje paradoxní zvýšení tubulární sekrece draslíku.

Při současném použití Veroshpiron zvyšuje toxický účinek lithia v důsledku snížení jeho clearance.

Veroshpiron při současném použití zvyšuje metabolismus fenazonu (antipyrin), zvyšuje poločas digoxinu (je možná intoxikace digoxinem), urychluje metabolismus a vylučování karbenoxolonu . Karbenoxolon podporuje retenci sodíku spironolaktonem.

Další studie léku

V důsledku dalších studií provedených virology na univerzitě v Utahu byla odhalena aktivita léku v buněčné kultuře proti lidskému herpes viru typu 4 [40] [41] .

Poznámky

  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Spironolakton  . _ Americká společnost lékárníků zdravotnického systému. Získáno 24. října 2015. Archivováno z originálu 16. listopadu 2015.
  2. ↑ Friedman, Adam J. Spironolakton pro akné dospělých žen   // Cutis . - 2015. - 1. října ( roč. 96 , č. 4 ). - str. 216-217 . — ISSN 2326-6929 . — PMID 27141564 .
  3. ↑ Kukuřice, Victoria. Integrativní zdraví žen . - 2015. - S. 746. - ISBN 9780190214807 . Archivováno 14. května 2021 na Wayback Machine
  4. ↑ Spironolakton Upozornění pro těhotenství a kojení . Datum přístupu: 29. listopadu 2015. Archivováno z originálu 2. prosince 2015.
  5. ↑ Prakash C Deedwania. Výběr léků a zařízení při srdečním selhání . - JP Medical Ltd, 2014. - S. 47 -. - ISBN 978-93-5090-723-8 . Archivováno 14. května 2021 na Wayback Machine
  6. ↑ Eckhard Ottow; Hilmar Weinmann. Jaderné receptory jako lékové cíle . - John Wiley & Sons, 2008. - S. 410. - ISBN 978-3-527-62330-3 .
  7. ↑ Camille Georges Wermuth . Praxe lékařské chemie . - Academic Press, 2008. - S. 34. - ISBN 978-0-12-374194-3 .
  8. ↑ Marshall Sittig. Encyklopedie farmaceutické výroby . - William Andrew, 1988. - S. 1385. - ISBN 978-0-8155-1144-1 .
  9. ↑ Modelový seznam základních léků WHO (19. seznam) . Světová zdravotnická organizace (duben 2015). Získáno 8. prosince 2016. Archivováno z originálu 13. prosince 2016.
  10. ↑ Spironolakton . Průvodce mezinárodním ukazatelem cen léků . Získáno 29. listopadu 2015. Archivováno z originálu 22. ledna 2018.
  11. ↑ Claudio Ronco; Rinaldo Bellomo; John A. Kellum; Zaccaria Ricci. E-kniha Critical Care Nefrology . - Elsevier Health Sciences, 2017. - S. 371 -. - ISBN 978-0-323-51199-5 . Archivováno 19. srpna 2020 na Wayback Machine
  12. ↑ Delyani JA. Antagonisté mineralokortikoidních receptorů: vývoj užitečnosti a farmakologie  (anglicky)  // Kidney Int. - 2000. - Duben ( vol. 57 , č. 4 ). - S. 1408-1411 . - doi : 10.1046/j.1523-1755.2000.00983.x . — PMID 10760075 .
  13. ↑ Hughes BR, Cunliffe WJ. Tolerance spironolaktonu  (anglicky)  // The British Journal of Dermatology. - 1988. - Květen ( roč. 118 , č. 5 ). - S. 687-691 . - doi : 10.1111/j.1365-2133.1988.tb02571.x . — PMID 2969259 .
  14. ↑ Victor R. Preedy. Příručka vlasů ve zdraví a nemoci . — Springer Science & Business Media, 2012. — S. 132—. — ISBN 978-90-8686-728-8 . Archivováno 18. srpna 2020 na Wayback Machine
  15. ↑ Loy R, Seibel MM. Hodnocení a terapie syndromu polycystických ovarií  (anglicky)  // Endokrinologické a metabolické kliniky Severní Ameriky. - 1988. - prosinec ( roč. 17 , č. 4 ). - str. 785-813 . — PMID 3143568 .
  16. ↑ Givens JR. Léčba hirsutismu spironolaktonem  (anglicky)  // Fertil. Steril.. - 1985. - červen ( roč. 43 , č. 6 ). - S. 841-843 . — PMID 3996628 .
  17. ↑ 1 2 Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE, Drazner MH, Fonarow GC, Geraci SA, Horwich T, Januzzi JL, Johnson MR, Kasper EK, Levy WC, Masoudi FA, McBride PE, McMurray JJ , Mitchell JE, Peterson PN, Riegel B, Sam F, Stevenson LW, Tang WH, Tsai EJ, Wilkoff BL. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines  (anglicky)  // Journal of the American College of Cardiology. — 2013-10-15. — Sv. 62 , iss. 16 . - str. e147-e239 . — ISSN 0735-1097 . - doi : 10.1016/j.jacc.2013.05.019 . Archivováno z originálu 3. dubna 2019.
  18. ↑ Bertram Pitt, Faiez Zannad, Willem J. Remme, Robert Cody, Alain Castaigne. Vliv spironolaktonu na morbiditu a mortalitu u pacientů s těžkým srdečním selháním  // New England Journal of Medicine. - 1999. - 021 09 ( ročník 341 , vydání 10 ). - S. 709-717 . — ISSN 0028-4793 . - doi : 10.1056/NEJM199909023411001 .
  19. ↑ Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, Boineau R, Anand IS, Claggett B, Clausell N, Desai AS, Diaz R, Fleg JL, Gordeev I, Harty B, Heitner JF, Kenwood CT, Lewis EF, O'Meara E , Probstfield JL, Shaburishvili T, Shah SJ, Solomon SD, Sweitzer NK, Yang S, McKinlay SM. Spironolakton pro srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí  (anglicky)  // The New England Journal of Medicine. - 2014. - 10. dubna ( roč. 370 , č. 15 ). - S. 1383-1392 . - doi : 10.1056/nejmoa1313731 . — PMID 24716680 . Archivováno z originálu 29. srpna 2021.
  20. ↑ Světová profesní asociace pro transgenderové zdraví (WPATH). Standardy péče o zdraví transsexuálních, transgenderových a genderově nekonformních lidí (PDF) (2011). Získáno 27. května 2012. Archivováno z originálu 23. května 2012.
  21. ↑ Hembree WC, Cohen-Kettenis P, Delemarre-van de Waal HA, et al. Endokrinní léčba transsexuálních osob: směrnice pro klinickou praxi endokrinní společnosti  (anglicky)  // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2009. - září ( roč. 94 , č. 9 ). - S. 3132-54 . - doi : 10.1210/jc.2009-0345 . — PMID 19509099 . Archivováno z originálu 29. srpna 2021.
  22. ↑ 1 2 Prior JC, Vigna YM, Watson D. Spironolakton s fyziologickými ženskými steroidy pro předchirurgickou terapii transsexualismu z muže na ženu  //  Archives of Sexual Behavior. - 1989. - únor ( roč. 18 , č. 1 ). - str. 49-57 . - doi : 10.1007/bf01579291 . — PMID 2540730 .
  23. ↑ Mareev V.Yu., Orlova Ya.A., Pavlikova E.P. Možnosti kombinované terapie v časném stadiu průběhu nové koronavirové infekce (COVID-19). Analýza klinických případů a design studie: Bromhexin A Spironolakton pro léčbu koronavirové infekce vyžadující hospitalizaci (BISKUIT) // Kardiologie. - 2020. - V. 60, č. 8. - ISSN 0022-9040 . - doi : 10.18087/kardio.2020.8.n1307 .
  24. ↑ 1 2 Joseph L. Izzo; Domenic A. Sica; Henry Richard Black. Hypertenzní primer . — Lippincott Williams & Wilkins, 2008. — S. 444—. - ISBN 978-0-7817-8205-0 . Archivováno 19. srpna 2020 na Wayback Machine
  25. ↑ David A. Warrell; Edward J. Benz Timothy M. Cox; John D. Firth. Oxfordská učebnice  medicíny . - Oxford University Press, 2003. - S. 1 -. - ISBN 978-0-19-262922-7 . Archivováno 19. srpna 2020 na Wayback Machine
  26. ↑ Jeffrey D. Hosenpud; Barry H. Greenberg. Městnavé srdeční selhání . — Lippincott Williams & Wilkins, 2007. — S. 483—. — ISBN 978-0-7817-6285-4 . Archivováno 19. srpna 2020 na Wayback Machine
  27. ↑ 1 2 Punit S. Ramrakha; Punit Ramrakha; Jonathan Hill. Oxford Handbook of Cardiology . - OUP Oxford, 2012. - S. 107 -. — ISBN 978-0-19-964321-9 . Archivováno 18. srpna 2020 na Wayback Machine
  28. ↑ Pere Gines; Vicente Arroyo; Juan Rodes; Robert W Schrier. Ascites a renální dysfunkce u onemocnění jater: patogeneze, diagnostika a léčba . - John Wiley & Sons, 2008. - S. 229, 231. - ISBN 978-1-4051-4370-7 . Archivováno 15. dubna 2020 na Wayback Machine
  29. ↑ CJ Hawkey; Jaime Bosch; Joel E. Richter; Guadalupe Garcia-Tsao, Francis KL Chan. Učebnice klinické gastroenterologie a hepatologie . - John Wiley & Sons, 2012. - S. 739 -. — ISBN 978-1-118-32142-3 . Archivováno 18. srpna 2020 na Wayback Machine
  30. ↑ Eugene R. Schiff; Michael F. Sorrell; Willis C. Maddrey. Schiffovy choroby jater . - Lippincott Williams & Wilkins, 2007. - S. 547-. — ISBN 978-0-7817-6040-9 . Archivováno 18. srpna 2020 na Wayback Machine
  31. ↑ Henry Richard Black; William J. Elliott (MD). Hypertenze: společník Braunwaldovy srdeční choroby . - Elsevier Health Sciences, 2007. - S. 114 -. - ISBN 978-1-4160-3053-9 . Archivováno 18. srpna 2020 na Wayback Machine
  32. ↑ Douglas T. Carrell; C. Matthew Peterson. Reprodukční endokrinologie a neplodnost: Integrace moderní klinické a laboratorní praxe . — Springer Science & Business Media, 2010. — S. 162—. — ISBN 978-1-4419-1436-1 . Archivováno 4. července 2014 na Wayback Machine
  33. ↑ Jashin J. Wu. E-kniha Komplexní dermatologická léková terapie . - Elsevier Health Sciences, 2012. - S. 364 -. — ISBN 978-1-4557-3801-4 . Archivováno 19. srpna 2020 na Wayback Machine
  34. ↑ Alexandre Hohl. Testosteron: Od základních ke klinickým aspektům . — Springer, 2017. — S. 333—. - ISBN 978-3-319-46086-4 . Archivováno 19. srpna 2020 na Wayback Machine
  35. ↑ Janet P. Pregler; Alan H. DeCherney. Zdraví žen: Principy a klinická praxe . - PMPH-USA, 2002. - S. 593 -. — ISBN 978-1-55009-170-0 . Archivováno 20. srpna 2020 na Wayback Machine
  36. ↑ Kenneth L. Becker. Principy a praxe endokrinologie a metabolismu . — Lippincott Williams & Wilkins, 2001. — s. 708,777,1087,1196. - ISBN 978-0-7817-1750-2 . Archivováno 29. července 2020 na Wayback Machine
  37. ↑ Hembree WC, Cohen-Kettenis PT, Gooren L, Hannema SE, Meyer WJ, Murad MH, Rosenthal SM, Safer JD, Tangpricha V, T'Sjoen GG. Endokrinní léčba pohlavně dysforických/genderově nekongruentních osob: Směrnice klinické praxe endokrinní společnosti  //  J. Clin. Endocrinol. Metab.. - 2017. - Listopad ( roč. 102 , č. 11 ). - S. 3869-3903 . - doi : 10.1210/jc.2017-01658 . — PMID 28945902 .
  38. ↑ Wesp LM, Deutsch MB. Možnosti hormonální a chirurgické léčby pro transgender ženy a osoby s transfemininním spektrem   // Psychiatr . Clin. Severní Am.. - 2017. - březen ( roč. 40 , č. 1 ). - str. 99-111 . - doi : 10.1016/j.psc.2016.10.006 . — PMID 28159148 .
  39. ↑ Rebecca Webb; Joshua D. Bezpečnější. Kapitola 28 - Transgender hormonální léčba . - Yen & Jaffeova reprodukční endokrinologie: Fyziologie, patofyziologie a klinický management (osmé vydání). - Elsevier Health Sciences, 2019. - S. 709-716.e1. — ISBN 978-0-323-58232-2 . - doi : 10.1016/B978-0-323-47912-7.00028-7 . Archivováno 3. dubna 2019 na Wayback Machine
  40. ↑ Vědci náhodou našli superúčinný lék na herpes . Získáno 15. března 2016. Archivováno z originálu 15. března 2016.
  41. ↑ Spironolakton blokuje produkci viru Epstein-Barrové inhibicí funkce proteinu EBV SM . Získáno 15. března 2016. Archivováno z originálu 31. května 2019.
  Přejděte na položku Wikidata  Slovníky a encyklopedie
V bibliografických katalozích