| tocilizumab | |
|---|---|
| Chemická sloučenina | |
| CAS | 375823-41-9 |
| drogová banka | 06273 |
| Sloučenina | |
| Klasifikace | |
| Pharmacol. Skupina | Imunosupresiva |
| ATX | L04AC07 |
| MKN-10 | M06.9 _ |
| Ostatní jména | |
| Actemra | |
Tocilizumab , také známý jako atlizumab , je imunosupresivní lék . Používá se především k léčbě revmatoidní artritidy (RA) a systémové juvenilní idiopatické artritidy, těžké formy artritidy u dětí. Jde o rekombinantní humanizovanou monoklonální protilátku proti receptoru interleukinu-6 (IL-6R) z podtřídy IG g1 [1] . Interleukin 6 (IL-6) je cytokin , který hraje důležitou roli v imunitní odpovědi a účastní se patogeneze mnoha onemocnění, jako jsou autoimunitní onemocnění , mnohočetný myelom a rakovina prostaty. V roce 2017 FDA schválil tocilizumab k léčbě syndromu uvolnění cytokinů [2] [3] .
Tocilizumab váže solubilní a membránové receptory pro interleukin-6, čímž brání IL-6 v prozánětlivém účinku [4] .
Lék se podává měsíčně intravenózně . Nálev trvá asi hodinu [5] . V říjnu 2013 byla schválena alternativní formulace pro subkutánní injekci [6] .
Tocilizumab se používá k léčbě středně těžké až těžké revmatoidní artritidy (RA) v kombinaci s methotrexátem [7] [8] , když jiné léky, jako jsou chorobu modifikující antirevmatika (DMARD) a blokátory TNF-alfa , nebyly účinné nebo tolerované. Může být použit jako monoterapie u pacientů, kteří netolerují methotrexát. Lék zpomaluje progresi onemocnění a může zlepšit fyzický stav pacientů [9] .
Tocilizumab je schválen v dávce 8 mg/kg každé čtyři týdny v mnoha zemích a regionech, včetně USA, Japonska, Švýcarska a Evropy. Na základě údajů o účinnosti se zdá, že má srovnatelnou účinnost s jinými biologickými přípravky, které jsou v současné době schváleny pro léčbu revmatoidní artritidy (RA). Tocilizumab také zpomaluje radiologickou progresi RA. Tocilizumab je tedy potenciální terapeutickou možností pro pacienty s aktivní RA, u kterých selhala současná léčba, včetně methotrexátu a v některých případech anti-TNF biologických přípravků. Čtyřtýdenní režim a podávání z něj činí atraktivní možnost pro pacienty, kteří si chtějí aplikovat injekci méně často. Existuje několik bezpečnostních problémů s tocilizumabem, které vyžadují další a průběžné vyšetřování, včetně infekcí, změn hladin cholesterolu a dalších. K řešení těchto bezpečnostních problémů jsou zapotřebí rozsáhlejší bezpečnostní studie [10] .
Léčba systémové juvenilní idiopatické artritidy je podobná jako u RA: tocilizumab se kombinuje s metotrexátem, pokud není tolerován. Celková bezpečnost a účinnost byla stanovena pro děti ve věku dvou let a starší [11] .
V roce 2011 schválila americká FDA tocilizumab k léčbě vzácného onemocnění , aktivní systémové juvenilní idiopatické artritidy (SIIA), vzácné a těžké formy artritidy, která postihuje děti [12] .
V Japonsku je tocilizumab schválen také pro léčbu Castlemanovy choroby [7] [13] , vzácného benigního nádoru B buněk .
Časné kazuistiky naznačují, že tocilizumab může být účinný v optice refrakterní neuromyelitidy (NMO, Devicova choroba) [14] [15] [16] [17] .
Oftalmopatie štítné žlázy je běžný stav. Oftalmopatie štítné žlázy je autoimunitní onemocnění, což znamená, že vlastní imunitní systém člověka napadá a poškozuje oko a očnici (očnici). V současné době léčba tyreoidální oftalmopatie zahrnuje glukokortikosteroidy, ozařování a chirurgickou léčbu. Tato léčba může mít významné nežádoucí vedlejší účinky. Tocilizumab je lék, který potlačuje imunitní systém. Používá se k léčbě jiných autoimunitních onemocnění, jako je revmatoidní artritida a systémová juvenilní idiopatická artritida. Tocilizumab se používá k léčbě lidí s oftalmopatií štítné žlázy a bylo hlášeno, že účinkuje.
Výzkumníci z Cochrane nenašli žádné dokončené studie, které by splňovaly standard pro zařazení do tohoto přehledu [18] [19] .
V květnu 2017 byl tocilizumab schválen FDA pro léčbu obrovskobuněčné (temporální) arteritidy [20] .
Tocilizumab byl schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) 30. srpna 2017 pro léčbu syndromu uvolnění cytokinů vyvolaného CAR T-buňkami , s prokázanou účinností a minimálními vedlejšími účinky u stovek pacientů [21] [22] [ 3] .
Údaje z předběžné studie ukázaly, že tocilizumab může být účinný při zlepšování výsledků u pacientů vážně postižených virem SARS-CoV-2 ; na úplné výsledky se však stále čeká [23] . Existují důkazy, že tocilizumab může vést k menšímu počtu úmrtí, kratším pobytům v nemocnici (IC) a menší závislosti na podpoře vitálních funkcí u poloviny závažných případů COVID-19 [24] .
Užívání tocilizumabu u covidu bylo potvrzeno jako účinné ve studii RECOVERY [25] .
V klinických studiích byly nejčastěji pozorovány infekce horních cest dýchacích (více než 10 % pacientů), nazofaryngitida ( běžné nachlazení ), bolest hlavy a vysoký krevní tlak (alespoň 5 % případů). U 5 % pacientů je zaznamenáno zvýšení hladiny alaninaminotransferázy , ale ve většině případů to není doprovázeno žádnými příznaky. Hladiny cholesterolu jsou obvykle zvýšené [26] . Méně časté nežádoucí účinky zahrnovaly závratě, různé infekce a kožní a slizniční reakce , jako jsou mírné vyrážky, gastritida a vředy v ústech. Vzácné, ale závažné reakce byly gastrointestinální perforace (0,26 % po šesti měsících) a anafylaxe (0,2 %) [27] .
Neexistují žádné jednoznačné interakce s jinými léky. Plazmatické hladiny simvastatinu se po jedné dávce tocilizumabu snížily o 57 %, ale není známo, zda to má klinický význam. Možným mechanismem je, že zvýšené hladiny IL-6 u pacientů s RA potlačují biosyntézu různých enzymů cytochromu P450 , konkrétně CYP1A2 , CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 . Tocilizumab snižuje hladiny IL-6, a tak normalizuje hladiny cytochromu, čímž zvyšuje metabolismus simvastatinu (a možná i dalších léků metabolizovaných cytochromem) [27] .
Interleukin 6 (IL-6) se mimo jiné podílí na rozvoji imunologických a zánětlivých reakcí. Některá autoimunitní onemocnění , jako je RA, jsou spojena s abnormálně vysokými hladinami IL-6. Tocilizumab váže solubilní i membránově vázané receptory interleukinu-6, čímž brání IL-6 v prozánětlivých účincích [27] [28] . Bylo zjištěno, že forma vázaná na membránu a rozpustná forma receptoru IL-6 mohou mít různé účinky na patogenezi revmatoidní artritidy, přičemž rozpustná forma se více podílí na progresi onemocnění [29] .
Interleukin 6 a jeho receptor byly objeveny a klonovány na univerzitě v Osace v Japonsku Tadamitsu Kishimotem v 80. letech 20. století. V roce 1997 Chugai Pharmaceuticals zahájila klinický vývoj tocilizumabu pro léčbu revmatoidní artritidy. Klinické studie pro Castlemanovu chorobu a systémovou juvenilní idiopatickou artritidu začaly v roce 2001 a 2002. Hoffmann-La Roche se podílela na vývoji léku na základě licenční smlouvy v roce 2003 [30] .
Údaje prezentované v roce 2008 prokázaly účinnost tocilizumabu v kombinaci s methotrexátem v léčbě RA [31] . V dalších studiích byl účinný a obecně dobře tolerovaný, když byl podáván buď samostatně, nebo v kombinaci s konvenčními DMARDs u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou revmatoidní artritidou .
V červnu 2005 byl v Japonsku schválen tocilizumab pro léčbu Castlemanovy choroby [7] . V lednu 2009 byl lék schválen Evropskou lékovou agenturou (EMA) jako RoActemra pro léčbu revmatoidní artritidy s těmito omezeními. Dne 11. ledna 2010 byla schválena americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (US FDA) jako Actemra pro stejný účel [33] . Tocilizumab byl schválen Australian Therapeutic Goods Authority dne 27. května 2009 [34] a od 1. srpna 2010 je zařazen do schématu farmaceutických výhod [35] . Na Novém Zélandu byl tocilizumab schválen k distribuci v červenci 2009 [36] a Pharmac schválil jeho dotaci se zvláštními omezeními 1. července 2013 pro systémovou juvenilní idiopatickou artritidu [37] a 1. července 2014 pro revmatoidní artritidu [38] . FDA schválila tocilizumab pro léčbu systémové juvenilní idiopatické artritidy u dětí ve věku dvou let a starších v dubnu 2011 a EMA následovala v srpnu téhož roku.
Tocilizumab prodává Chugai v některých zemích, zejména v Japonsku a dalších asijských zemích, a společně Chugai a Roche ( holdingová společnost Hoffmann-La Roche ) v jiných, jako je Spojené království, Francie a Německo [30] .
Intenzita IL-6 v rakovinných buňkách od lidí s rakovinou vaječníků je spojena se špatnou prognózou a v buněčné kultuře další anti-IL-6 protilátka ( siltuximab ) snižuje signalizaci IL-6 a vykazuje příznivé účinky na zvířecím modelu onemocnění; při testování v klinických studiích fáze II u lidí s pokročilým karcinomem vaječníků však tento lék nevykazoval žádné jasné účinky [39] . Výzkumníci později prokázali, že v buňkách rakoviny vaječníků vysokého stupně kvality snižují protilátky anti-IL6 aktivaci STAT3 (jeho hlavního downstream transkripčního faktoru), což vede ke zvýšené aktivitě dráhy receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR), o které se předpokládá, že uděluje rezistenci. k několika metodám léčby rakoviny [40] . Výzkumníci poté prokázali, že inhibice této dráhy inhibitorem EGFR gefitinibem potlačila růst nádoru v kultivovaných buňkách a zvířatech trpících tímto onemocněním, což nabízí potenciální zdůvodnění pro kombinaci protilátek proti IL6 s gefitinibem pro léčbu pokročilého karcinomu vaječníků [40] .
Tocilizumab je studován u plicní arteriální hypertenze (PAH) [41] . Tocilizumab je v současnosti hodnocen v multicentrické klinické studii (ALL-IN) pro prevenci akutní buněčné rejekce u pacientů po transplantaci srdce [42] .
Protože je známo, že patologické změny v těle (především zápal plic ) při onemocnění způsobeném virovou infekcí jsou spojeny s hypercytokinémií , takzvanou „cytokinovou bouří“ , která způsobuje šok a hypoxémii [43] [3] , National Health Komise Číny zařadila použití tocilizumabu do pokynů pro léčbu pacientů s COVID-19 [44] . K červnu 2020 neexistují žádné důkazy o účinnosti této léčby [45] . Čínští zdravotničtí představitelé říkají, že pouze 21 pacientů bylo požádáno, aby drogu užívali [45] . Ve stejném měsíci byla v 11 oblastech Číny provedena randomizovaná studie srovnávající favipiravir, tocilizumab a obojí [46] .
11. března 2020 italský lékař Paolo Asierto oznámil, že tocilizumab byl účinný u tří závažných případů COVID-19 v Itálii [47] . 14. března 2020 tři ze šesti léčených pacientů v Neapoli vykazovali známky zlepšení, v souvislosti s nimiž se Italská farmakologická agentura (AIFA) rozhodla rozšířit testování v dalších nemocnicích [48] . Existují zprávy o zlepšení po jediné injekci tocilizumabu při léčbě dospívajícího trpícího COVID-19 se srpkovitou anémií komplikovanou akutním hrudním syndromem[49] .
Tocilizumab byl mezi léky označenými jako léčba COVID-19 v americké hlavní nemocniční studii, která zjistila, že abnormální jaterní testy byly pozorovány u většiny hospitalizovaných pacientů s COVID-19 a mohou být spojeny s horšími klinickými výsledky [50•] . Bylo zjištěno, že několik léků používaných k léčbě v průběhu studie bylo spojeno s maximálním zvýšením jaterních transamináz při hospitalizaci > 5x ULN. Podle Michaela Nathansona byl tocilizumab silně spojen ve vztahu mezi léky používanými k léčbě onemocnění a abnormálními jaterními testy, což vedlo ke studiím, které určovaly, zda abnormální testy byly způsobeny onemocněním nebo poškozením jater vyvolaným léky. ředitel Yale Liver Center a spoluautor studie [51] .
července 2020 společnost Roche oznámila, že její randomizovaná, dvojitě zaslepená studie tocilizumabu v léčbě pneumonie u pacientů s COVID-19 ukázala zkrácení doby hospitalizace u pacientů léčených tocilizumabem. Léčba tocilizumabem však nedosáhla ani primárního cíle, kterým je zlepšení klinického stavu pacientů s pneumonií spojenou s COVID-19, ani klíčového sekundárního cíle snížení mortality pacientů [52] [53] .
V říjnu 2020 byla zveřejněna další studie, která dospěla k závěru, že „tocilizumab není účinný v prevenci intubace nebo úmrtí u středně nemocných hospitalizovaných pacientů s Covid-19“ [54] .
V listopadu 2020 tiskové zprávy uvedly, že první výsledky studie REMAP-CAP, kterou společně provedly Imperial College London, Národní centrum pro výzkum auditu a kritické péče a Univerzita v Utrechtu, ukázaly slibné výsledky u pacientů s těžkou formou COVID-19. [23] [55] [56] .