Medicinální chemie je vědní disciplína , která se zabývá objevováním, optimalizací a výrobou léčiv a biologicky aktivních látek, studiem jejich metabolismu , mechanismu účinku na molekulární úrovni a také vztahů mezi strukturou a aktivitou ( QSAR ). [1] [2] Zahrnuje aspekty chemie , biologie , medicíny a farmacie .
Důležitou roli v lékařské chemii hraje organická syntéza , chemie přírodních sloučenin a počítačová chemie , které jsou kombinovány s chemickou biologií , enzymologií a strukturní biologií .
Z biologických věd v lékařské chemii jsou významné biochemie , molekulární biologie , farmakognozie a farmakologie , toxikologie , lékařství a veterinární medicína .
Drogy jsou nejčastěji organické sloučeniny . Lze je rozdělit do dvou velkých tříd – tzv. malé molekuly (například kyselina acetylsalicylová , tetracyklin , atorvastatin ) a biomolekuly , nejčastěji proteiny (rekombinantní protilátky , hormony - inzulín , erytropoetin ). Anorganické a organokovové látky působí jako drogy jen zřídka. Příkladem je uhličitan lithný a cisplatina (anorganická a organokovová sloučenina, v tomto pořadí).
Za počátek medicinální chemie lze považovat konec 19. století, ale definitivně se zformoval až v 70. letech 20. století. [1] Jednotlivé drogy jsou samozřejmě známy již od starověku; například ricinový olej se používal již ve starověkém Egyptě . [3] Od starověku se používaly deriváty rtuti , arsenu a antimonu , ale jejich léčba byla často nebezpečnější než samotná nemoc.
V 16. století švýcarský lékař a alchymista Paracelsus kritizoval starověkou medicínu [4] a podporoval zavedení chemikálií a založil iatrochemii . V 19. století se díky novým metodám chemické analýzy a separace podařilo izolovat účinné látky mnoha léčivých rostlin : chinin , morfin , kyselina salicylová a další.
Rozvoj organické chemie v polovině 19. století umožnil získat léčiva čistě syntetickým způsobem, např. kyselinu salicylovou a její derivát, kyselinu acetylsalicylovou (aspirin).
Na přelomu 19.-20. století vyvinul Paul Ehrlich koncept chemoterapie - léčba nemocí pomocí jedů nebo toxinů, které selektivně působí na infekčního agens (tzv. „magic bullets“, anglicky magic bullets ) . V roce 1907 byl v jeho laboratoři syntetizován salvarsan , první účinný lék na syfilis .
V letech 1920-1940 byla objevena první antimikrobiální látky a antibiotika : streptocid ( Gerhard Domagk ), penicilin ( Alexander Fleming ), chloramfenikol .
Na konci 20. století rozvoj biotechnologie umožnil syntetizovat složité biologické molekuly jako léky, například hormony a monoklonální protilátky .
Vývoj nového léku od hypotézy až po trh trvá 12–15 let a stojí to přes 1 miliardu dolarů. [5] Mezi lety 2006 a 2015 ve Spojených státech pouze 9,6 % kandidátů úspěšně prošlo klinickými testy a získalo schválení FDA . [6]
V kroku objevování jsou identifikovány první sloučeniny, které mají požadovanou aktivitu na biologický cíl, tzv. „hits“ (z anglického hit – „zasáhnout cíl“). Takovými počátečními zásahy mohou být nové chemické sloučeniny (například z kombinačních knihoven) nebo známé léčivé látky a přírodní sloučeniny. Zásahy jsou často objeveny studiem interakce malých molekulárních fragmentů s biologickými cíli (enzymy, receptory atd.) Knihovny fragmentů lze získat kombinatorickou syntézou nebo převzít z dostupných archivů farmaceutických společností.
Po objevení několika desítek aktivních aktivních sloučenin jsou podrobeny hlubší analýze, například studiu vztahu struktura-aktivita a ustavení strukturních fragmentů, které jsou neslučitelné s rozsáhlou chemickou syntézou . Struktury vybraných sloučenin se nadále mění, aby se zlepšila biologická aktivita (hlavní a vedlejší) a fyzikálně-chemické vlastnosti (rozpustnost, průchod membránou, metabolismus atd.) Hlavními faktory v této fázi jsou schopnost farmakoforu vázat se na biologický cíl (určuje trojrozměrná struktura a vzájemné uspořádání aktivních center), farmakokinetika a farmakodynamika molekuly a její toxikologický profil (odolnost vůči nežádoucímu metabolismu, absence geno-, hepato- a kardiální toxicity). Nejslibnější „zásahy“ (obvykle 2-3) spadají do kategorie „l a dov“ (anglicky lead) a jsou odesílány k toxikologickým a v budoucnu i klinickým studiím.
Ve fázi klinických studií jsou vybraní kandidáti na léky (svody) nejprve zavedeni do lidského těla a jejich aktivita je komplexně studována na malých skupinách dobrovolníků (obvykle od 10 do 3000 osob, v závislosti na onemocnění a fázi studie). Tento složitý proces probíhá pod přísnou kontrolou v několika fázích, tzv. fáze:
Klinické a preklinické studie vyžadují velké množství testovaných látek (od několika stovek gramů až po desítky kilogramů), které dalece přesahují syntetické možnosti laboratoří lékařské chemie. Proto se sloučeniny vybrané pro testování podrobují opakované retrosyntetické analýze, aby se stanovila účinná a škálovatelná syntéza, stejně jako nejúčinnější léková forma . Vývoj průmyslové syntézy je komplexní multifaktoriální proces, ve kterém je nutné vyvážit náklady na výrobu (činidla, zařízení, práce), bezpečnost syntézy pro pracovníky a životní prostředí, čistotu konečného produktu a stabilita dávkové formy během skladování. Tyto požadavky jsou upraveny podle tzv. Pravidla GMP ( anglicky Good Manufacturing Practice; správná výrobní praxe).