Benzylpenicilin

Benzylpenicilin ( penicilin G (PCN G) nebo jednoduše penicilin (PCN) ) je N-fenylacetamid kyseliny 6-aminopenicilanové. Antibiotikum získané z houby penicillium ( houby rodu lat.  Penicillium : lat.  Penicillium chrysogenum , lat.  Penicillium notatum a další). V procesu života tyto houby syntetizují různé formy penicilinu: jeden z farmakologicky nejúčinnějších benzylpenicilinů a další typy penicilinů, které se od prvního liší tím, že místo benzylové skupiny obsahují jiné radikály. Tedy podle molekulárnístruktura penicilin je kyselina, ze které se získávají různé soli ( sodík , draslík , novokain a další) [1] . Do rodiny penicilinových antibiotik patří benzylpenicilin (penicilin G), fenoxymethylpenicilin (penicilin V) a další [2] [3] .

Velký historický význam mají penicilinová antibiotika, která jsou prvními účinnými léky proti mnoha závažným onemocněním, zejména syfilis , a také infekcím způsobeným stafylokoky a streptokoky . Peniciliny byly dobře studovány, nicméně mnoho bakterií se nyní stalo odolných vůči β-laktamovým antibiotikům . I když například bledý treponem nezískal dostatečnou odolnost vůči penicilinům.

Stejně jako ostatní β-laktamy, peniciliny nejen zabraňují reprodukci bakteriálních buněk, včetně sinic , ale také brání dělení chloroplastů mechu . Ale neovlivňují dělení plastidů ve vyšších cévnatých rostlinách [4] , protože ty nemají cíl pro penicilin - buněčnou stěnu peptidoglykanu.

Historické informace

Mnoho starověkých kultur, včetně starých Egypťanů a Řeků, používalo plíseň a některé rostliny k léčbě infekcí. Například ve starém Egyptě , Číně a Indii se plesnivý chléb používal k dezinfekci přikládáním na rány a vředy. Zmínky o využití plísně pro léčebné účely se nacházejí ve spisech starověkých vědců a filozofů. V roce 1963 popsal etnobotanik Enrique Oblitas Poblete využití plísní indiánskými medici v 15. a 16. století.

Penicilin – první antibiotikum  – byl získán na základě odpadních produktů mikroorganismů.

Počátkem 70. let 19. století současně studovali plíseň lékaři Aleksey Gerasimovič Polotebnov a Vjačeslav Avksentevič Manassein , kteří po studiu houby Penicillium glaucum podrobně popsali hlavní, zejména bakteriostatické vlastnosti zelené plísně [5] . Polotebnov, když zjistil léčebný účinek plísní na hnisavé rány a vředy, [6] doporučoval použití plísní k léčbě kožních chorob. Jeho dílo Patologický význam zelené plísně vyšlo v roce 1873. Nápad však v té době nedostal další praktické uplatnění.

V roce 1896 italský lékař a mikrobiolog Bartomeleo Gosio izoloval Penicillium sp. kyselina mykofenolová, která byla účinná proti antraxu. Penicilin objevil v roce 1897 francouzský vojenský lékař Ernest Duchen . Všiml si, že arabští podkoní používali plíseň ze sedel k léčbě ran na hřbetech koní. Při práci s houbami rodu Penicillium testoval Duchene plíseň na morčatech a objevil její destruktivní účinek na bacila tyfu. Jeho práce ale nepřitáhla pozornost vědecké komunity.

V roce 1904 ruský vědec M. G. Tartakovsky oznámil, že látka vylučovaná zelenou plísní brzdí rozvoj původce kuřecí cholery.

V roce 1913 získali američtí vědci Carl Alsberg a Otis Fisher Black z Penicillium puberulum toxickou látku s antimikrobiálními vlastnostmi (v roce 1936, kdy byla stanovena její chemická struktura, se ukázalo, že jde o kyselinu penicilovou) [7] .

Penicilin izoloval v roce 1928 Alexander Fleming z kmene houby druhu Penicillium notatum na základě náhodného objevu: vstup spor plísní do bakteriální kultury z vnějšího prostředí měl na bakteriální kulturu baktericidní účinek [8] [ 9] .

Navzdory tomu, že Flemingův článek o penicilinu vyšel již v roce 1929, byl nejprve přijat bez nadšení pro nedostatek metod pro jeho chemickou izolaci a výrobu.

Průmyslová výroba

V roce 1942 byla téměř polovina všech amerických zásob penicilinu [10]  – jedna polévková lžíce [11]  – použita k léčbě pouze jedné pacientky, Anny Millerové. Americké zásoby v červnu 1942 stačily k léčbě deseti pacientů [12] . Avšak již v červnu 1944 byly spojeneckým jednotkám, které se vylodily v Normandii, poskytnuty 2 miliony dávek penicilinu.

V letech 1940-1941 pracovali australský bakteriolog Howard W. Flory a biochemici Ernst Chain a Norman Heatley na izolaci penicilinu a vyvinuli technologii pro jeho průmyslovou výrobu nejprve v Anglii a poté v USA . V roce 1941 také poprvé použili penicilin k léčbě bakteriálních infekcí. V roce 1945 byli Fleming, Flory a Chain oceněni Nobelovou cenou za fyziologii a medicínu „za objev penicilinu a jeho léčivých účinků u různých infekčních chorob“.

V SSSR byly první vzorky penicilinu získány v roce 1942 mikrobiology Z. V. Ermolyeva a T. I. Balezina . Zinaida Vissarionovna Ermolyeva se aktivně podílela na organizaci průmyslové výroby penicilinu. Jí vytvořený lék penicilin-crustosin VIEM byl získán z kmene houby druhu Penicillium crustosum .

Peniciliny jsou již dlouho hlavními antibiotiky široce používanými v klinické praxi ve všech technologicky vyspělých zemích [13] . Poté, jak se farmakologie vyvíjela, byla izolována a syntetizována antibiotika dalších skupin ( tetracykliny , aminoglykosidy , makrolidy , cefalosporiny , fluorochinolony , gramicidiny a další). Navzdory široké rozmanitosti skupin antibiotik na moderním farmaceutickém trhu a rozvoji rezistence vůči penicilinům u mnoha patogenních bakterií však peniciliny stále zaujímají důstojné místo v léčbě infekčních onemocnění , protože hlavní indikací pro předepisování jednoho nebo druhého antibiotika je aktuálně citlivost na něj.působení patogenní mikroflóry (zjištěno laboratorně), jakož i minimální počet nežádoucích účinků z užívání antibiotika [1] .

Farmakologické působení

Benzylpenicilin je antibiotikum ze skupiny biosyntetických penicilinů. Má baktericidní účinek díky enzymatické inhibici syntézy buněčné stěny mikroorganismů.

Aktivní proti:

• Gram-pozitivní bakterie : Staphylococcus spp., Streptococcus spp. (včetně Streptococcus pneumoniae ), Corynebacterium diphtheriae , Bacillus anthracis ;
• Gramnegativní bakterie :
• Neisseria gonorrhoeae , Neisseria meningitidis ;
• anaerobní tyčinky tvořící spory;
• Actinomyces spp., Spirochaetaceae .

Novokainová sůl benzylpenicilinu se ve srovnání s draselnými a sodnými solemi vyznačuje delší dobou působení v důsledku nízké rozpustnosti a tvorby depotu v místě vpichu.

Mechanismus odporu

Hlavním mechanismem rozvoje bakteriální rezistence je produkce enzymů beta-laktamáz , které ničí beta-laktamový kruh těchto léků. Tento mechanismus je jedním z hlavních u klinicky významných patogenů, jako jsou Staphylococcus aureus , Haemophilus influenzae , Moraxella catarrhalis , Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae , Bacteroides fragilis [14] . Aby se to překonalo, byly získány sloučeniny, které inaktivují beta-laktamázy . Přidání inhibitorů beta-laktamázy ( kyselina klavulanová , sulbaktam , tazobaktam ) k ampicilinu , amoxicilinu , tikarcilinu nebo piperacilinu je činí aktivními proti mnoha typům bakterií, které tvoří beta-laktamázu [15] .

Farmakokinetika

Po intramuskulární injekci se rychle vstřebává z místa vpichu do krevního řečiště a je široce distribuován v biologických tekutinách a tkáních těla , avšak v malých množstvích proniká do mozkomíšního moku . Benzylpenicilin dobře prochází placentární bariérou. I když se za normálních podmínek po použití benzylpenicilinu v mozkomíšním moku nachází v nevýznamném množství, přesto se při zánětu mozkových blan na pozadí zvýšené permeability hematoencefalické bariéry koncentrace antibiotika v mozkomíšním moku. přibývá mozkomíšní mok . T½  - 30 min. Vylučuje se močí . Po intramuskulární injekci je maximální koncentrace v krvi pozorována po 30-60 minutách a 3-4 hodiny po jedné intramuskulární nebo subkutánní injekci jsou v krvi nalezeny pouze stopové koncentrace antibiotika. Koncentrace a doba cirkulace benzylpenicilinu v krvi závisí na velikosti podané dávky. Pro udržení dostatečně vysoké koncentrace nezbytné pro realizaci terapeutického účinku je však nutné opakovat injekce benzylpenicilinu každé 3-4 hodiny. Je třeba mít na paměti, že při perorálním podání je antibiotikum špatně absorbováno, částečně zničeno žaludeční šťávou a beta-laktamázou produkovanou střevní mikroflórou a při intravenózním podání koncentrace benzylpenicilinu rychle klesá [1] .

Indikace

Léčba onemocnění způsobených mikroorganismy citlivými na benzylpenicilin: krupózní a fokální pneumonie, pleurální empyém , sepse , septikémie , pyemie , akutní a subakutní septická endokarditida , meningitida , akutní a chronická osteomyelitida , infekce močových a žlučových cest, infekce močových cest a žlučových cest kůže, měkké tkáně a sliznice, erysipel , záškrt , spála , antrax , aktinomykóza , léčba zánětlivých pyozánětlivých onemocnění v porodnické a gynekologické praxi, onemocnění ORL, oční choroby, kapavka , blennorrhea , syfilis .

Vedlejší účinek

Z trávicího systému: průjem , nevolnost , zvracení .

Účinky způsobené chemoterapeutickým působením: vaginální kandidóza , orální kandidóza.

Ze strany centrálního nervového systému: při použití benzylpenicilinu ve vysokých dávkách, zejména při endolumbální aplikaci, se mohou vyvinout neurotoxické reakce: nauzea, zvracení, zvýšená reflexní dráždivost, příznaky meningismu, křeče, kóma.

Alergické reakce: horečka, kopřivka , kožní vyrážka , vyrážka na sliznicích, bolest kloubů, eozinofilie , angioedém . Jsou popsány případy anafylaktického šoku s fatálním koncem. V tomto případě je nutná okamžitá intravenózní aplikace epinefrinu.

Kontraindikace

Přecitlivělost na benzylpenicilin a další léky ze skupiny penicilinů a cefalosporinů. Endolumbální podání je kontraindikováno u pacientů trpících epilepsií .

Těhotenství a kojení

Užívání během těhotenství je možné pouze v případě, že očekávaný přínos převáží riziko nežádoucích účinků. Pokud je to nutné, užívání během kojení by mělo rozhodnout, zda kojení ukončit ( mléko pacientky se odsává, aby se laktace nezastavila). Důvodem toho všeho je, že penicilin dobře proniká přes mléčné žlázy do mateřského mléka a přes placentu k plodu, což může mít pro plod negativní důsledky - u dětí může penicilin způsobit těžké alergické reakce již při prvním použití.

Speciální pokyny

Používejte opatrně u pacientů s poruchou funkce ledvin , se srdečním selháním , predispozicí k alergickým reakcím (zejména s alergiemi na léky), s přecitlivělostí na cefalosporiny (kvůli možnosti rozvoje zkřížené alergie). Pokud po 3-5 dnech od začátku aplikace účinek není pozorován, měli byste přejít na užívání jiných antibiotik nebo kombinovanou terapii. V souvislosti s možností rozvoje mykotické superinfekce je vhodné při léčbě benzylpenicilinem předepisovat antimykotika. Je třeba si uvědomit, že použití benzylpenicilinu v subterapeutických dávkách nebo předčasné ukončení léčby často vede ke vzniku rezistentních kmenů patogenů. Benzylpenicilin ve formě prášku pro injekci je zařazen do seznamu Vital and Essential Drugs List .

V případě infekčních onemocnění způsobených mikroorganismy, které nejsou citlivé na benzylpenicilin (včetně chřipkových virů , které nejsou komplikované bakteriální infekcí), je klinické použití benzylpenicilinu iracionální a vzhledem k možnosti rozvoje nežádoucích účinků antibiotické léčby není to úplně bezpečné [1] .

Synonyma pro benzylpenicilin

Angicilin, Capicilin, Cilipen, Conspen, Cosmopen, Cracillin, Crystacillin, Crystapen, Deltapen, Dropcillin, Falapen, Lanacilin, Novopen, Panavlon, Pentallin, Pharmacillin, Pradupen, Rentopen, Rhinocillin, Solupen, Solvocillin, V1Supracillin a další [1] .

Drogové interakce

Probenecid snižuje tubulární sekreci benzylpenicilinu, v důsledku čehož se zvyšuje jeho koncentrace v krevní plazmě a zvyšuje se poločas. Při současném užívání s antibiotiky, která mají bakteriostatický účinek ( tetracyklin ), se baktericidní účinek benzylpenicilinu snižuje.

Získání

Biosyntéza

Biosyntéza penicilinu se provádí ve třech fázích:

• V první fázi se kondenzují tři aminokyseliny : kyselina L-α-aminoadipová, L- cystein , L - valin na tripeptid. [16] [17] [18] Před kondenzací na tripeptid se aminokyselina L-valin přemění na D-valin. [19] [20] Tento tripeptid se nazývá δ-(L-α-aminoadipyl)-L-cystein-D-valin ( ACV ) .  Kondenzační a epimerizační reakce jsou katalyzovány enzymy δ-(L-α-aminoadipyl)-L-cystein-L-valinsyntetázou ( ACVS ) a neribozomální peptidsyntetázou ( NRPS ) .  
• Druhým krokem v biosyntéze penicilinu je oxidace lineární molekuly ACV na bicyklický meziprodukt isopenicilin N enzymem isopenicilin N syntetázou ( IPNS ), produktem genu pcbC .  [16] [17] Isopenicilin N je velmi slabý meziprodukt, protože nemá žádnou antimikrobiální aktivitu. [19]
• V konečné fázi dochází k transaminaci enzymem isopenicilin N N-acyltransferázou, zatímco α-aminoadipylový postranní řetězec isopenicilinu N je odstraněn a nahrazen kyselinou fenyloctovou. Enzym, který tuto reakci katalyzuje, je produktem genu penDE . [16]

Úplná syntéza

Chemik John Sheehan na Massachusetts  Institute of Technology ( MIT ) v roce 1957 provedl kompletní chemickou syntézu penicilinu. [21] [22] [23] Sheehan začal studovat syntézu penicilinů v roce 1948 a v průběhu svého výzkumu vyvinul nové metody syntézy peptidů a také nové ochranné skupiny. [23] [24] Přestože metoda syntézy vyvinutá Sheehanem nebyla vhodná pro hromadnou výrobu penicilinů, jeden z meziproduktů syntézy (kyselina 6-aminopenicilanová, angl. 6-APA ) je jádrem molekuly penicilinu. [23] [25] Přidání různých skupin k jádru 6-APA umožnilo získat nové formy penicilinů.   

Deriváty

Izolace jádra molekuly penicilinu 6-APA umožnila získat nová semisyntetická antibiotika, která mají lepší vlastnosti než benzylpenicilin (biologická dostupnost, antimikrobiální spektrum, stabilita).

Prvním důležitým získaným derivátem byl ampicilin , který měl širší spektrum antibakteriální aktivity než původní antibiotické přípravky. Další výzkum přinesl antibiotika odolná vůči β-laktamáze, včetně flukloxacilinu , dikloxacilinu a meticilinu . Tato antibiotika byla účinná proti bakteriím syntetizujícím beta-laktamázu , byla však neúčinná proti methicilin-rezistentnímu Staphylococcus aureus ( angl.  MRSA ), který vznikl o něco později.

Poznámky

1. ↑ 1 2 3 4 5 M. D. Maškovskij . Léky . Ve dvou částech. - 12. vyd., revidováno. a doplňkové - M .: Medicína , 1993. - T. II. - S. 245-251. - 688 s nemocnými. S. — (Příručka pro lékaře). - 75 000 výtisků.  — ISBN 5-225-02735-0 .
2. ↑ Garrod, L.P. Relativní antibakteriální aktivita tří penicilinů  // British Medical Journal  :  journal. - 1960. - Sv. 1 , ne. 5172 . - str. 527-529 . - doi : 10.1136/bmj.1.5172.527 .
3. ↑ Garrod, LP Relativní antibakteriální aktivita čtyř penicilinů  // British Medical Journal  :  journal. - 1960. - Sv. 2 , ne. 5214 . - S. 1695-1696 . - doi : 10.1136/bmj.2.5214.1695 . — PMID 13703756 .
4. ↑ Kasten, Britta; Reski, Ralphe. β-laktamová antibiotika inhibují dělení chloroplastů v mechu (Physcomitrella patens), ale ne v rajčeti (Lycopersicon esculentum)  (anglicky)  // Plant Physiology  : journal. - American Society of Plant Biologists , 1997. - 30. březen ( vol. 150 , č. 1-2 ). - S. 137-140 . - doi : 10.1016/S0176-1617(97)80193-9 .
5. ↑ MANASSEIN Vjačeslav Avksentevič . Získáno 21. března 2022. Archivováno z originálu dne 29. října 2020. (neurčitý)
6. ↑ POLOTEBNOV Alexej Gerasimovič . Získáno 21. března 2022. Archivováno z originálu dne 27. listopadu 2020. (neurčitý)
7. ↑ Lékařské muzeum a lékařská komunikace. Sbírka materiálů V. Všeruské vědecké a praktické konference "Lékařská muzea Ruska: stav a vyhlídky rozvoje" . - Moskva, 5.–6. dubna 2018.
8. ↑ Alexander Fleming - Time 100 lidí století . čas . „Byl to objev, který změnil běh dějin. Aktivní složka v této plísni, kterou Fleming pojmenoval penicilin, se ukázala být enormně účinnou látkou v boji proti infekci. Když bylo konečně uznáno, co to je - nejúčinnější život zachraňující lék na světě - penicilin navždy změní léčbu bakteriálních infekcí." Archivováno z originálu 16. dubna 2011. (neurčitý)
9. ↑ Haven, Kendall F. Marvels of Science : 50 fascinujících 5minutových  čtení . - Littleton, CO: Libraries Unlimited , 1994. - S.  182 . — ISBN 1-56308-159-8 .
10. ↑ Madhavan G. Myslete jako inženýr. — M. : Mann, Ivanov i Ferber, 2016. Viz kapitola 4.
11. ↑ Historie penicilinu: Co se stalo prvnímu americkému pacientovi | čas . Získáno 28. října 2019. Archivováno z originálu 13. května 2020. (neurčitý)
12. ↑ Penicilin: Medicine's Wartime Wonder Drug a jeho výroba v Peorii, Illinois . Získáno 28. října 2019. Archivováno z originálu dne 7. října 2018. (neurčitý)
13. ↑ James, PharmD, Christopher W.; Cheryle Gurk-Turner, RPH. Zkřížená reaktivita beta-laktamových antibiotik  (anglicky)  // Baylor University Medical Center Proceedings. - Dallas, Texas: Baylor University Medical Center, 2001. - Leden ( vol. 14 , č. 1 ). - str. 106-107 . — PMID 16369597 .
14. ↑ Kyselina klavulanová: Známé a dříve neznámé vlastnosti Archivováno 31. srpna 2010 na Wayback Machine , Abstrakt na základě Finlay J. Přehled antimikrobiální aktivity klavulanátu  //  Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2003. - 12. června ( roč. 52 , č. 1 ). - str. 18-23 . — ISSN 1460-2091 . - doi : 10.1093/jac/dkg286 . — PMID 12775671 .
15. ↑ Inhibitory beta-laktamázy . Datum přístupu: 25. ledna 2012. Archivováno z originálu 17. října 2011. (neurčitý)
16. ↑ 1 2 3 Al-Abdallah, Q., Brakhage, AA, Gehrke, A., Plattner, H., Sprote, P., Tuncher, A. Regulace biosyntézy penicilinu u vláknitých hub // Molecular Biotechnolgy of Fungal beta-Lactam Antibiotika a příbuzné peptidové syntetázy  (anglicky) / Brakhage AA. - 2004. - S. 45-90. — ISBN 3-540-22032-1 . - doi : 10.1007/b99257 .
17. ↑ 1 2 Brakhage, AA Molekulární regulace biosyntézy β-laktamu u vláknitých hub  // Recenze  mikrobiologie a molekulární biologie : deník. — Americká společnost pro mikrobiologii, 1998. - Sv. 62 , č. 3 . - str. 547-585 . — PMID 9729600 .
18. ↑ Baldwin, JE, Byford, MF, Clifton, I., Hajdu, J., Hensgens, C., Roach, P., Schofield, CJ Proteins of the Penicillin  Biosynthesis Pathway (neopr.)  // Curr Opin Struct Biol.. - 1997. - č. 7 . - S. 857-864 .
19. ↑ 1 2 Fernandez, FJ, Fierro, F., Gutierrez, S., Kosalková, K . Marcos, AT, Martin, JF, Velasco, J. Expression of Genes and Processing of Enzymes for the Biosynthesis of Penicillins and Cephalosporms  (anglicky)  // Anton Van Lee : journal. - 1994. - září ( roč. 65 , č. 3 ). - str. 227-243 . - doi : 10.1007/BF00871951 . — PMID 7847890 .
20. ↑ Baker, WL, Lonergan, GT "Chemistry of Some Fluorescamin-Amin Derivatives with Relevance to the Biosynthesis of Benzylpenicillin by Fermentation". J Chem Technol Biot. 2002, 77, str. 1283-1288.
21. ↑ Sheehan, John C.; Henery-Logan, Kenneth R. The Total Synthesis of Penicillin V  //  Journal of the American Chemical Society : deník. - 1957. - 5. března ( roč. 79 , č. 5 ). - S. 1262-1263 . - doi : 10.1021/ja01562a063 .
22. ↑ Sheehan, John C.; Henery-Logan, Kenneth R. The Total Synthesis of Penicillin V  //  Journal of the American Chemical Society : deník. - 1959. - 20. června ( roč. 81 , č. 12 ). - S. 3089-3094 . - doi : 10.1021/ja01521a044 .
23. ↑ 1 2 3 E. J. Corey ; John D. Roberts. Životopisné vzpomínky: John Clark Sheehan . National Academy Press. Datum přístupu: 28. ledna 2013. Archivováno z originálu 28. dubna 2013. (neurčitý)
24. ↑ Nicolaou, K.C.; Vourloumis, Dionisios; Winssinger, Nicholas; Baran, Phil S. The Art and Science of Total Synthesis at Dawn of the Twenty-First Century**  // Angewandte Chemie International Edition  : journal  . - 2000. - Sv. 39 , č. 1 . - str. 44-122 . - doi : 10.1002/(SICI)1521-3773(20000103)39:1<44::AID-ANIE44>3.0.CO;2-L . — PMID 10649349 .
25. ↑ Profesor John C. Sheehan umírá ve věku 76 let  (1. dubna 1992). Archivováno z originálu 30. června 2008. Staženo 28. ledna 2013.

Odkazy

• K. V. Rusanov. Priorita penicilinu: v první linii  // News of Medicine and Pharmacy. - 2007. - č. 11 .
• K. V. Rusanov. Priorita penicilinu: „tanky“ znají pravdu  // News of Medicine and Pharmacy. - 2007. - č. 13 .
• penicilinový případ
• Peniciliny: srovnávací charakteristiky léků

Slovníky a encyklopedie	Britannica (online)