| Molnupiravir | |
|---|---|
| Chemická sloučenina | |
| IUPAC | (( 2R , 3S , 4R , 5R )-3,4-dihydroxy-5-(4-(hydroxyimino)-2-oxo-3,4-dihydropyrimidin-1( 2H )-yl)tetrahydrofuran- 2-yl)methylisobutyrát |
| Hrubý vzorec | C13H19N3O7 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molární hmotnost | 329,31 |
| CAS | 2349386-89-4 |
| PubChem | 145996610 |
| drogová banka | 15661 |
| Sloučenina | |
| Mediální soubory na Wikimedia Commons | |
Molnupiravir (vývojové kódy MK-4482 a EIDD-2801, obchodní názvy Lagevrio) je perorálně aktivní antivirotikum . Potlačuje replikaci některých RNA virů. Používá se k léčbě COVID-19 u jedinců infikovaných SARS-CoV-2 [1] . Toto proléčivo založené na syntetickém nukleosidovém derivátu N4-hydroxycytidinu (také známého jako EIDD-1931) uplatňuje svou antivirovou aktivitu zavedením chyb v kopírování během replikace virové RNA [ 2 ] [3] .
Lék byl vyvinut pro léčbu chřipky A na Emory University univerzitní farmaceutickou společností Drug Innovation Ventures at Emory (DRIVE). Poté ji získala společnost Ridgeback Biotherapeutics se sídlem v Miami, která později uzavřela smlouvu se společností Merck & Co. pro další vývoj léků [4] .
4. listopadu 2021 se Spojené království stalo první zemí, která schválila použití molnupiraviru k léčbě COVID-19 [5] [6] .
Molnupiravir inhibuje reprodukci viru podporou šíření mutací během replikace virové RNA RNA polymerázou řízenou RNA [7] . Je metabolizován na ribonukleosidový analog , který se podobá cytidinu , β-DN 4-hydroxycytidin 5'-trifosfát (také známý jako EIDD-1931 5'-trifosfát nebo NHC-TP) [8] [9] [10] . Během replikace virový enzym začlení NHC-TP do nově vytvořené RNA namísto použití skutečného cytidinu [10] .
Molnupiravir může přecházet mezi dvěma formami ( tautomery ), jednou napodobující cytidin (C) a druhou napodobující uridin (U) [11] . NHC-TP není rozpoznána jako chyba virově kontrolujícími exonukleázovými enzymy , které mohou nahradit mutované nukleotidy opravenými verzemi [7] . Když se virová RNA polymeráza pokouší zkopírovat RNA obsahující molnupiravir, interpretuje ji někdy jako C a někdy jako U [11] . To způsobuje více mutací ve všech následujících kopiích , než může virus přežít, což je efekt nazývaný katastrofa virové chyby nebo letální mutageneze [12] .
První syntéza molnupiraviru byla popsána v patentu podaném Emory University v roce 2018 [13] .
V prvním kroku se jako ochranná skupina použije aceton , aby se dvě ze tří hydroxylových skupin uridinu staly inertními vůči působení anhydridu kyseliny isomáselné, který přemění třetí hydroxylovou skupinu na svůj ester . Působením 1,2,4-triazolu a fosforylchloridu se získá reaktivní meziprodukt, ve kterém může být část triazolu nahrazena hydroxylaminem . Nakonec deprotekce kyselinou mravenčí převede materiál na molnupiravir [13] .
Byly zvažovány alternativní proprietární cesty k molnupiraviru [14] .
Molnupiravir byl vyvinut na Emory University společností Drug Innovation Ventures at Emory (DRIVE). V roce 2014 DRIVE zahájila screeningový projekt financovaný DTRA s cílem najít antivirotikum, které se zaměřuje na virus venezuelské koňské encefalitidy (VEEV), což vedlo k objevu EIDD-1931 [11] . Po převedení na proléčivo EIDD-2801 (molnupiravir) sloučenina také vykazovala aktivitu proti dalším RNA virům, včetně chřipky, eboly, chikungunya a různých koronavirů [11] .
Stížnost podaná v dubnu 2020 bývalým šéfem amerického Biomedical Advanced Research and Development Administration (BARDA) Rickem Brightem vyvolala obavy ohledně poskytnutí finančních prostředků na další vývoj molnupiraviru kvůli podobným lékům, které mají mutagenní vlastnosti (způsobující vrozené vady). ). Předchozí společnost, která zkoumala účinnou látku léku, Pharmasset, od toho upustila. Tato tvrzení vyvrátil George Painter, generální ředitel společnosti DRIVE. Podle jeho vyjádření byly provedeny studie toxicity molnupiraviru. Údaje poskytnuté regulačním orgánům v USA a Spojeném království umožnily na jaře 2020 další studie bezpečnosti u lidí. DRIVE a Ridgeback Biotherapeutics také uvedli, že plánují budoucí studie bezpečnosti zvířat. Mutagenní vlastnosti molnupiraviru byly potvrzeny pomocí testu HPRT na buňkách CHO-K1 : bylo prokázáno, že β-DN 4-hydroxycytidin má mutagenní účinek na buňky v závislosti na dávce (až 3 μM), pravděpodobně prostřednictvím odpovídající deoxyribonukleosidová forma [15] .
Po zjištění aktivity molnupiraviru proti SARS-CoV-2 v březnu 2020 byl lék testován v pilotní studii „Bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetika“ u zdravých dobrovolníků ve Spojeném království a USA. V červnu 2020 Ridgeback Biotherapeutics oznámila, že vstupuje do fáze II zkoušek, aby otestovala účinnost léku jako léčby COVID-19 [16] . V červenci byly v USA a Velké Británii provedeny dvě studie na malém počtu hospitalizovaných a nehospitalizovaných pacientů [17] . Na konci července 2020, aniž by ještě byla zveřejněna jakákoli lékařská data, společnost Merck , která na vývoji léku spolupracovala s Ridgeback Biotherapeutics, oznámila svůj záměr posunout molnupiravir do pozdní fáze výzkumu počínaje zářím 2020 [18] . Dne 19. října 2020 společnost Merck zahájila roční studii fáze 2/3 zaměřenou na hospitalizované pacienty [19] .
Dne 3. prosince 2020 byl v časopise Nature publikován článek o výsledcích studie léčby molnupiravirem u fretek infikovaných Covid-19 [20] . Studie zjistila, že lék byl "účinný" při orálním podání infikovaným fretkám a že blokoval přenos viru mezi fretkami 24 hodin po užití léku.
Dne 1. října 2021 společnost Merck oznámila, že nezávislý poradní výbor, který dohlížel na klinickou studii fáze 2/3, doporučil předčasné ukončení studie kvůli silným důkazům přínosu pro pacienta (přibližně 48% snížení rizika hospitalizace nebo úmrtí); Americký úřad pro potraviny a léčiva ( FDA ) podle prohlášení společnosti s rozhodnutím souhlasil. Společnost Merck plánuje získat povolení pro nouzové použití v USA a požádat o registraci u regulačních úřadů v jiných zemích. Společnost také oznámila plány licencovat lék generickým výrobcům s cílem urychlit jeho dostupnost [21] [22] [23] [24] [25] .
Podle pozdějšího vyjádření firmy je účinnost proti hospitalizaci stále ne 48, ale 30 procent. Avšak pouze jeden pacient zemřel mezi těmi, kteří užívali drogu, a devět mezi těmi, kteří užívali placebo [26] .
Klinické zkoušky léku probíhají také na Ukrajině [27] .
V červnu 2021 se americké ministerstvo zdravotnictví a sociálních služeb zavázalo opatřit od výrobce, společnosti Merck, molnupiravir v hodnotě 1,2 miliardy USD (což odpovídá přibližně 1,7 milionu úplných cyklů léku), pokud lék obdrží povolení k nouzovému použití (EUA). nebo schválení US Food and Drug Administration (FDA).
V říjnu 2021 zahájil Výbor pro humánní léčiva (CHMP) Evropské lékové agentury (EMA) nepřetržitý přezkum molnupiraviru.
V listopadu 2021 byl molnupiravir ve Spojeném království schválen agenturou pro regulaci léčiv a zdravotních produktů (MHRA) pro léčbu potvrzených infekcí COVID-19. MHRA vydalo podmíněné rozhodnutí o registraci platné ve Spojeném království a povolení pro nouzové použití pro Severní Irsko. Podle dohody podepsané v říjnu Spojené království očekává, že letos obdrží 480 000 dávek molnupiraviru.
Austrálie zakoupila 300 000 kurzů. V říjnu 2021 zakoupil novozélandský farmaceutický dodavatel Pharmac 60 000 dávek.
V listopadu 2021 Bangladéšský úřad pro všeobecné lékařství (DGDA) schválil registraci pro molnupiravir vyráběný společnostmi Beximco Pharmaceuticals a Eskayef Pharmaceuticals pod obchodními názvy Emorivir a Monuvir. Společnost Beximco byla prvním výrobcem, který uvedl na trh generickou verzi (generikum) tablet molnupiraviru. Cena úplného kurzu generika bude 33 $ [28] . Pro srovnání, americká vláda nakupuje drogu za cenu 700 $ za kurz [28] .
Schváleno pro použití v USA dne 23. prosince 2021 [29] .
V Rusku plánuje výrobu molnupiraviru v licenci R-Pharm [30] . Generický molnupiravir je registrován [31] v Rusku pod obchodním názvem Esperavir, vyráběný skupinou společností Promomed [32] v závodě AO Biochemist [33] v kapslích po 200 a 400 mg [32] .