ARAF

Serin/threonin protein kináza A-Raf nebo A-Raf je enzym z rodiny MAP3K . Produkt genu ARAF [1] . A-Raf je členem rodiny Raf serin/threonin proteinkináz [2] , které se účastní signálních drah MAPK .

Funkce

A-Raf kináza byla podstatně méně studována než ostatní členové rodiny Raf ( Raf-1 a B-Raf ). Všechny tři Raf kinázy mají podobné vlastnosti a hrají důležitou roli v MAPK signálních drahách , avšak biologické funkce A-Raf jsou špatně pochopeny.

A-Raf má několik funkcí, díky kterým vyniká. Tato kináza je jediná ze skupiny Raf, která je regulována steroidními hormony [3] . Kromě toho je A-Raf charakterizován několika substitucemi aminokyselin v negativně nabité oblasti umístěné proti směru kinazmické domény. To může vysvětlit relativně nízkou bazální aktivitu enzymu [4] .

Stejně jako Raf-1 a B-Raf, A-Raf aktivuje MEK kinázy, které zase aktivují ERK a nakonec vedou k růstu a dělení buněk. Všechny tři proteiny Raf jsou umístěny v cytosolu a ve svém neaktivním stavu jsou spojeny s 14-3-3. V přítomnosti aktivního Ras se přesouvají na plazmatickou membránu [5] . A-Raf má nejnižší aktivitu vůči proteinům MEK mezi proteiny rodiny kináz Raf [6] . A-Raf má tedy pravděpodobně další funkce nesouvisející se signalizací MAPK nebo se podílí na pomoci jiným Raf kinázám při aktivaci těchto signálních drah. Kromě fosforylace MEK je A-Raf také schopen inhibovat tumor supresorovou a proapoptickou kinázu MST2, která není zahrnuta v signálních drahách MAPK. Zatímco inhibuje MST2, A-Raf zabraňuje apoptóze . Taková antiapoptotická aktivita je přítomna pouze v celořetězcové izoformě proteinu A-Raf, kterou zajišťuje sestřihový faktor hnRNP H. Pokud je exprese hnRNP H faktoru v buňce snížena, dochází u genu ARAF k alternativnímu sestřihu a zabraňuje vzniku celořetězcové izoformy A-RAF [7] . V nádorových buňkách je často zvýšená exprese hnRNP H, což vede k tvorbě A-Raf s úplným řetězcem, který inhibuje apoptózu a umožňuje nádorovým buňkám přežít.

A-Raf se také váže na pyruvátkinázu M2 (PKM2), která není spojena se signálními cestami MAPK. PKM2 je izoforma pyruvátkinázy, která je zodpovědná za rozvoj Warburgova efektu v nádorových buňkách [8] . A-Raf zvyšuje aktivitu této pyruvátkinázy prostřednictvím konformační změny v PKM2. Tato konformační změna vede k přechodu PKM2 z nízko aktivní dimerní formy na aktivní tetramerní formu. V nádorových buňkách určuje poměr dimerních a tetramerních forem PKM2, co se stane s glukózou. Pokud je PKM2 v dimerní formě, je glukóza zahrnuta do syntézy buněčných složek, jako jsou nukleové kyseliny, aminokyseliny nebo fosfolipidy. V přítomnosti celého řetězce A-Raf je enzym PKM2 výhodně ve své aktivní tetramerní formě. To má za následek přeměnu glukózy na pyruvát a laktát, čímž se vyrábí energie pro buňku. A-Raf se tedy podílí na regulaci metabolismu a buněčné transformace, která hraje důležitou roli při tvorbě nádorů [9] .

Byl také navržen model, ve kterém je A-Raf spojen s endocytózou . Aktivace receptorových tyrosain kináz vede k RAS-zprostředkované stimulaci Raf kináz, včetně A-Raf. Po aktivaci může A-Raf s membránovými doménami obohacenými o fosfatidylinositol-4,5-bisfosfát (PtdIns(4,5)P2 ) sloužit jako endozomový signál. To vede k aktivaci ARF6 jako hlavního regulátoru endozomálního transportu [10] .

Interakce

ARAF interaguje s následujícími buněčnými proteiny:

• EFEMP1 [11] ,
• MAP2K2 [12] ,
• PRPF6 [13] ,
• RRAS , [11] [13]
• TIMM44 , [11] [13] a
• TH1L . [11] [14]

Literatura

• Belanger BF, Williams WJ, Yin TC Flexibilní simulátor procesu obnovy pro spike neuron trains  // IEEE Trans Biomed Eng  : journal. - 1976. - Sv. 23 , č. 3 . - str. 262-266 . - doi : 10.1109/TBME.1976.324641 . — PMID 1262038 .
• Popescu NC, Mark GE Lokalizace genu pKs, sekvence související s raf na lidských chromozomech X a  7 //  Onkogen : deník. - 1989. - Sv. 4 , ne. 4 . - str. 517-519 . — PMID 2717185 .
• Beck TW, Huleihel M., Gunnell M., Bonner TI, Rapp UR Kompletní kódující sekvence lidského onkogenu A-raf-1 a transformační aktivita lidského retroviru nesoucího A-raf  // Nucleic Acids Res  . : deník. - 1987. - Sv. 15 , č. 2 . - S. 595-609 . doi : 10.1093 / nar/15.2.595 . — PMID 3029685 .
• Papin C., Eychène A., Brunet A., Pagès G., Pouysségur J., Calothy G., Barnier JV B-Raf proteinové izoformy interagují a fosforylují Mek-1 na serinových zbytcích 218 a   222 // Onkogen : deník. - 1995. - Sv. 10 , č. 8 . - S. 1647-1651 . — PMID 7731720 .
• Lee JE, Beck TW, Brennscheidt U., DeGennaro LJ, Rapp UR Kompletní sekvence a promotorová aktivita lidského genu A-raf-1 (ARAF1  )  // Genomics  : journal. - 1994. - Sv. 20 , č. 1 . - str. 43-55 . doi : 10.1006 / geno.1994.1125 . — PMID 8020955 .
• Alessi DR, Saito Y., Campbell DG, Cohen P., Sithanandam G., Rapp U., Ashworth A., Marshall CJ, Cowley S. Identifikace míst v MAP kinase kinase-1 fosforylované p74raf-1  )  // EMBO J. : deník. - 1994. - Sv. 13 , č. 7 . - S. 1610-1619 . - doi : 10.1002/j.1460-2075.1994.tb06424.x . — PMID 8157000 .
• Gardner AM, Vaillancourt RR, Johnson GL Aktivace mitogenem aktivované proteinkinázy/extracelulárním signálem regulované kinázy kinázy onkoproteiny G proteinu a tyrosinkinázy  //  J. Biol. Chem.  : deník. - 1993. - Sv. 268 , č.p. 24 . - S. 17896-17901 . — PMID 8394352 .
• Andersson B., Wentland MA, Ricafrente JY, Liu W., Gibbs RA Metoda „dvojitého adaptéru“ pro vylepšenou konstrukci knihovny brokovnic   // Anal . Biochem. : deník. - 1996. - Sv. 236 , č.p. 1 . - str. 107-113 . - doi : 10.1006/abio.1996.0138 . — PMID 8619474 .
• Wu X., Noh SJ, Zhou G., Dixon JE, Guan KL Selektivní aktivace MEK1, ale ne MEK2 pomocí A-Raf z buněk Hela stimulovaných epidermálním růstovým faktorem  (anglicky)  // J. Biol. Chem.  : deník. - 1996. - Sv. 271 , č.p. 6 . - str. 3265-3271 . doi : 10.1074 / jbc.271.6.3265 . — PMID 8621729 .
• Boldyreff B., Issinger OG A-Raf kináza je novým interagujícím partnerem proteinkinázy CK2 beta podjednotky  // FEBS Lett  . : deník. - 1997. - Sv. 403 , č.p. 2 . - str. 197-199 . - doi : 10.1016/S0014-5793(97)00010-0 . — PMID 9042965 .
• Yu W., Andersson B., Worley KC, Muzny DM, Ding Y., Liu W., Ricafrente JY, Wentland MA, Lennon G., Gibbs RA Rozsáhlé sekvenování cDNA zřetězení  // Genome Res  . : deník. - 1997. - Sv. 7 , č. 4 . - str. 353-358 . - doi : 10.1101/gr.7.4.353 . — PMID 9110174 .
• Yuryev A., Ono M., Goff SA, Macaluso F., Wennogle LP isoformně specifická lokalizace A-RAF v mitochondriích   // Mol . buňka. Biol. : deník. - 2000. - Sv. 20 , č. 13 . - str. 4870-4878 . - doi : 10.1128/MCB.20.13.4870-4878.2000 . — PMID 10848612 .
• King TR, Fang Y., Mahon ES ,  Anderson  DH / J. Biol. Chem.  : deník. - 2000. - Sv. 275 , č.p. 46 . - S. 36450-36456 . - doi : 10.1074/jbc.M004720200 . — PMID 10967104 .
• Fang Y., Johnson LM, Mahon ES, Anderson DH Dvě na fosforylaci nezávislá místa na doménách p85 SH2 vážou A-Raf kinázu   // Biochem . Biophys. Res. komunální. : deník. - 2002. - Sv. 290 , č.p. 4 . - S. 1267-1274 . - doi : 10.1006/bbrc.2002.6347 . — PMID 11812000 .
• Yin XL, Chen S., Yan J., Hu Y., Gu JX Identifikace interakce mezi MEK2 a A-Raf-1   // Biochim . Biophys. Acta : deník. - 2002. - Sv. 1589 , č.p. 1 . - str. 71-6 . - doi : 10.1016/S0167-4889(01)00188-4 . — PMID 11909642 .
• Yin XL, Chen S., Gu JX Identifikace TH1 jako interakčního partnera A-Raf kinázy   // Mol . buňka. Biochem. : deník. - 2002. - Sv. 231 , č.p. 1-2 . - str. 69-74 . - doi : 10.1023/A:1014437024129 . — PMID 11952167 .
• Yuryev A., Wennogle LP Nové interakce raf kináza protein-protein nalezené vyčerpávající kvasinkovou dvouhybridní analýzou  // Genomics  :  journal. - 2003. - Sv. 81 , č. 2 . - S. 112-125 . - doi : 10.1016/S0888-7543(02)00008-3 . — PMID 12620389 .
• Liu W., Shen X., Yang Y., Yin X., Xie J., Yan J., Jiang J., Liu W., Wang H., Sun M., Zheng Y., Gu J. Trihydrofobin 1 je nový negativní regulátor A-Raf kinázy  (anglicky)  // J. Biol. Chem.  : deník. - 2004. - Sv. 279 , č.p. 11 . - S. 10167-10175 . - doi : 10.1074/jbc.M307994200 . — PMID 14684750 .

Poznámky

1. ↑ Entrez Gen: Homolog virového onkogenu ARAF V-raf myšího sarkomu 3611 . (neurčitý)
2. ↑ Mark GE, Seeley TW, Shows TB, Mountz JD  Pks , sekvence související s raf u lidí  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1986. - září ( roč. 83 , č. 17 ). - S. 6312-6316 . - doi : 10.1073/pnas.83.17.6312 . — PMID 3529082 .
3. ↑ Lee, JE; Beck, TW; Wojnowski, L.; Rapp, UR Regulace exprese  A- raf //  Onkogen. - 1996. - 18. dubna ( roč. 12 , č. 8 ). - S. 1669-1677 . — ISSN 0950-9232 . — PMID 8622887 .
4. ↑ Baljuls, Angela; Mueller, Thomas; Drexler, Hannes CA; Hekman, Mirko; Rapp, Ulf R. Unikátní N-region určuje nízkou bazální aktivitu a omezenou indukovatelnost A-RAF kinázy: role N-oblasti v evoluční divergenci funkce RAF kinázy u obratlovců  // The  Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2007. - 7. září ( roč. 282 , č. 36 ). - S. 26575-26590 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M702429200 . — PMID 17613527 .
5. ↑ Mercer, Kathryn; Giblett, Susan; Oakden, Anthony; Brown, Jane; Marais, Richard; Pritchard, Catherine. A-Raf a Raf-1 spolupracují na ovlivnění přechodné fosforylace ERK a   progrese buněčného cyklu Gl/S // Onkogen : deník. - 2005. - 25. dubna ( roč. 24 , č. 33 ). - S. 5207-5217 . — ISSN 0950-9232 . - doi : 10.1038/sj.onc.1208707 . — PMID 15856007 .
6. ↑ Matallanas, David; Birtwistle, Marc; Romano, David; Zebisch, Armin; Rauch, Jens; Kriegsheim, Alexander von; Kolch, Walter. Raf Family Kinases Staří psi se naučili nové triky  //  Genes & Cancer: journal. - 2011. - 1. března ( vol. 2 , č. 3 ). - S. 232-260 . — ISSN 1947-6019 . - doi : 10.1177/1947601911407323 . — PMID 21779496 .
7. ↑ Rauch, Jens; O'Neill, Eric; Mack, Brigitte; Matyáš, Kryštof; Munz, Markus; Kolch, Walter; Gires, Olivier. Heterogenní jaderný ribonukleoprotein H blokuje apoptózu zprostředkovanou MST2 v rakovinných buňkách regulací transkripce a-raf   // Výzkum rakoviny : deník. — Americká asociace pro výzkum rakoviny, 2010. - 15. února ( roč. 70 , č. 4 ). - S. 1679-1688 . — ISSN 0008-5472 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-09-2740 . — PMID 20145135 . Archivováno z originálu 18. února 2020.
8. ↑ Christofk, Heather R.; Vander Heiden, Matthew G.; Harris, Marian H.; Ramanathan, Arvind; Gerszten, Robert E.; Wei, Ru; Fleming, Mark D.; Schreiber, Stuart L.; Cantley, Lewis C. Izoforma sestřihu M2 pyruvátkinázy je důležitá pro metabolismus rakoviny a růst nádoru  //  Nature: journal. - 2008. - 13. března ( roč. 452 , č. 7184 ). - str. 230-233 . — ISSN 0028-0836 . - doi : 10.1038/nature06734 . — PMID 18337823 .
9. ↑ Mazurek, Sybille; Drexler, Hannes CA; Troppmair, Jacob; Eigenbrodt, Erich; Rapp, Ulf R. Regulace pyruvátkinázy typu M2 od A-Raf: Možný glykolytický stop or go mechanismus  //  Anticancer Research : deník. - 2007. - 1. listopadu ( roč. 27 , č. 6B ). - str. 3963-3971 . — ISSN 0250-7005 . — PMID 18225557 . Archivováno z originálu 18. února 2020.
10. ↑ Něchorošková, Elena; Albert, Stefan; Becker, Matyáš; Rapp, Ulf R. A-RAF kinase Functions in ARF6 Regulated Endocytic Membrane Traffic   // PLoS ONE  : journal. - 2009. - 27. února ( díl 4 , č. 2 ). —P.e4647 . _ — ISSN 1932-6203 . - doi : 10.1371/journal.pone.0004647 . — PMID 19247477 .
11. ↑ 1 2 3 4 Yuryev A., Wennogle LP Nové interakce protein-protein raf kinázy nalezené vyčerpávající analýzou dvou hybridů kvasinek  // Genomics  :  journal. - 2003. - únor ( roč. 81 , č. 2 ). - S. 112-125 . - doi : 10.1016/S0888-7543(02)00008-3 . — PMID 12620389 .
12. ↑ Yin XL, Chen S., Yan J., Hu Y., Gu JX Identifikace interakce mezi MEK2 a A-Raf-1   // Biochim . Biophys. Acta : deník. - 2002. - únor ( roč. 1589 , č. 1 ). - str. 71-6 . - doi : 10.1016/S0167-4889(01)00188-4 . — PMID 11909642 .
13. ↑ 1 2 3 Yuryev A., Ono M., Goff SA, Macaluso F., Wennogle LP Isoform -Specific Localization of A-RAF in Mitochondria  (anglicky)  // Mol. buňka. Biol. : deník. - 2000. - Červenec ( roč. 20 , č. 13 ). - str. 4870-4878 . - doi : 10.1128/MCB.20.13.4870-4878.2000 . — PMID 10848612 .
14. ↑ Yin XL, Chen S., Gu JX Identifikace TH1 jako interakčního partnera A-Raf kinázy   // Mol . buňka. Biochem. : deník. - 2002. - únor ( roč. 231 , č. 1-2 ). - str. 69-74 . - doi : 10.1023/A:1014437024129 . — PMID 11952167 .

Odkazy

• Mitogenem aktivované proteinkinázové kaskády a zapojení Ste20-like proteinkináz v nich. E. S. Potekhina, E. S. Naděždina. Pokroky v biologické chemii, vol. 42, 2002, str. 235-223556.