CDC7

CDC7 ( Cell division cycle 7-related protein kinase ) je cytosolový  enzym , serin/threonin protein kináza rodiny MAP3K , produkt genu CDC7 [1] [2] [3] . Kináza Cdc7 se podílí na regulaci buněčného cyklu ve fázi replikace chromozomální DNA [4] . Gen CDC7 je charakterizován konzervovanou sekvencí během eukaryotické evoluce , a proto je enzym Cdc7 přítomen ve všech eukaryotických buňkách.

Struktura

Lidský Cdc7 je dlouhý 574 aminokyselin a má molekulovou hmotnost 63,9 kDa. Alternativní sestřih má za následek vznik více izoforem.

Funkce

Protein Cdc7 je lokalizován hlavně v jádře. Je to protein cyklu buněčného dělení s kinázovou aktivitou. Serin/threonin kináza aktivuje další proteiny: Dbf4 v kvasinkách Saccharomyces cerevisiae nebo ASK1 ( MAP3K5 ) u savců. Komplex Cdc7/Dbf4 fosforyluje proteinový komplex MCM DNA helikázy , který iniciuje replikaci DNA během mitózy . Přestože hladina proteinu Cdc7 zůstává konstantní v průběhu buněčného cyklu, jeho kinázová aktivita se během S-fáze zvyšuje . Je to klíčový protein pro zahájení replikace DNA a hraje roli v regulaci průběhu buněčného cyklu. Zvýšená exprese proteinů je spojena s neoplastickou transformací některých nádorů [3] .

Regulace buněčného cyklu

Cdc7 hraje roli v regulaci buněčného cyklu . Protein je rovnoměrně exprimován během celého buněčného cyklu. Proteiny Dbf4 nebo ASK1 jsou regulovány v různých fázích buněčného cyklu. Dbf4 je vyjádřen dobou replikace DNA a po ukončení replikace hladina tohoto proteinu klesá. Protože aktivace proteinového komplexu MCM DNA helikázy vyžaduje komplex Cdc7 a Dbf4 , regulace jednoho z nich je dostatečná k regulaci zahájení replikace.

Změny v expresi Cdc7 vedou k poruchám. V myších embryonálních kmenových buňkách je Cdc7 vyžadován pro buněčný růst. Bez bílkovin se syntéza DNA zastaví a buňky nerostou. Se ztrátou Cdc7 se buněčný cyklus zastaví v S-fázi v G2/M kontrolním bodě . V tomto případě se pokusí obnovit poškozený gen CDC7 , aby se obnovila replikace. Kopírování a nahrazení poškozené oblasti podobnou oblastí homologního chromozomu. Když se však cyklus zastaví, hladiny p53 začnou stoupat , což může zahájit buněčnou smrt [4] .

Replikace

Po změně stavu chromatinu v telofázi mitózy tvoří hexamerní komplex MCM proteinů 2-7 prereplikační komplex s chromatinem a proteiny Cdc6 a Cdt1 [5] .

Cdc7/Dbf4 kinázový komplex spolu s cyklin-dependentními kinázami (Cdks) fosforyluje prereplikační komplex, který se aktivuje v bodě přechodu buněčného cyklu G1/S. Protein Dbf4 se váže na komplex počátku replikace (ORC). Současně je Cdc7, který je trvale spojen s Dbf4, také umístěn v počátku replikace. Aktivace MCM 2 vede k helikázové aktivitě komplexu v počátku replikace. To je zřejmě způsobeno změnou konformace, která má za následek naplnění zbývajících proteinů replikačního komplexu. Replikace DNA začíná, když jsou načteny všechny proteiny replikačního aparátu [6] .

Interakce

CDC7 interaguje s následujícími proteiny:

• DBF4 , [7] [8] [9]
• MCM5 , [7]
• MCM4 , [7]
• MCM7 , [7]
• ORC1L , [7]
• ORC6L [7] .

Poznámky

1. ↑ Jiang W, Hunter T (únor 1998). „Identifikace a charakterizace lidské proteinkinázy související s pučícími kvasinkami Cdc7p“ . Proč. Natl. Akad. sci. USA . 94 (26): 14320-5. DOI : 10.1073/pnas.94.26.14320 . PMC  24960 . PMID  9405610 .
2. ↑ Sato N, Arai K, Masai H (září 1997). „Human and Xenopus cDNAs kódující pučící kvasinkové Cdc7-příbuzné kinázy: in vitro fosforylace MCM podjednotek předpokládaným lidským homologem Cdc7“ . EMBO J. 16 (14): 4340-51. DOI : 10.1093/emboj/16.14.4340 . PMC  1170060 . PMID  9250678 .
3. ↑ 1 2 Entrez Gen: CDC7 cyklus buněčného dělení 7 homolog (S. cerevisiae) . (neurčitý)
4. ↑ 1 2 Kim JM, Yamada M, Masai H (listopad 2003). „Funkce savčí Cdc7 kinázy při iniciaci/monitorování replikace a vývoje DNA“. Mutat. Res . 532 (1-2): 29-40. DOI : 10.1016/j.mrfmmm.2003.08.008 . PMID  14643427 .
5. ↑ http://web.ebscohost.com/ehost/detail?vid=1&hid=103&sid=8203ee5c-045a-4f4e-8a10-57fd0ba66be1%40sessionmgr103  (nedostupný odkaz)
6. ↑ Masai H, You Z, Arai K (2005). "Kontrola replikace DNA: regulace a aktivace eukaryotické replikativní helikázy, MCM." Život IUBMB . 57 (4-5): 323-35. DOI : 10.1080/15216540500092419 . PMID  16036617 .
7. ↑ 1 2 3 4 5 6 Kneissl M, Pütter V, Szalay AA, Grummt F (březen 2003). „Interakce a sestavení myších pre-replikativních komplexních proteinů v kvasinkových a myších buňkách“. J. Mol. biol . 327 (1): 111-28. DOI : 10.1016/S0022-2836(03)00079-2 . PMID  12614612 .
8. ↑ Kumagai H, Sato N, Yamada M, Mahony D, Seghezzi W, Lees E, Arai K, Masai H (červenec 1999). "Nový protein regulovaný růstem a buněčným cyklem, ASK, aktivuje lidskou kinázu související s Cdc7 a je nezbytný pro přechod G1/S v savčích buňkách . " Mol. buňka. biol . 19 (7): 5083-95. DOI : 10.1128/MCB.19.7.5083 . PMC  84351 . PMID  10373557 .
9. ↑ Jiang W, McDonald D, Hope TJ, Hunter T (říjen 1999). „Komplex savčí proteinkinázy Cdc7-Dbf4 je nezbytný pro zahájení replikace DNA“ . EMBO J. 18 (20): 5703-13. doi : 10.1093/emboj/ 18.20.5703 . PMC 1171637 . PMID 10523313 .  

Literatura

• Sato N, Arai K, Masai H (1997). „Human and Xenopus cDNAs kódující pučící kvasinkové Cdc7-příbuzné kinázy: in vitro fosforylace MCM podjednotek předpokládaným lidským homologem Cdc7“ . EMBO J. 16 (14): 4340-51. DOI : 10.1093/emboj/16.14.4340 . PMC  1170060 . PMID  9250678 .
• Jiang W, Hunter T (1997). „Identifikace a charakterizace lidské proteinkinázy související s pučícími kvasinkami Cdc7p“ . Proč. Natl. Akad. sci. USA . 94 (26): 14320-5. DOI : 10.1073/pnas.94.26.14320 . PMC  24960 . PMID  9405610 .
• Hess GF, Drong RF, Weiland KL, Slightom JL, Sclafani RA, Hollingsworth RE (1998). "Lidský homolog kvasinkového genu CDC7 je nadměrně exprimován v některých nádorech a transformovaných buněčných liniích." Gene . 211 (1): 133-40. DOI : 10.1016/S0378-1119(98)00094-8 . PMID  9573348 .
• Kumagai H, Sato N, Yamada M, Mahony D, Seghezzi W, Lees E, Arai K, Masai H (1999). "Nový protein regulovaný růstem a buněčným cyklem, ASK, aktivuje lidskou kinázu související s Cdc7 a je nezbytný pro přechod G1/S v savčích buňkách . " Mol. buňka. biol . 19 (7): 5083-95. DOI : 10.1128/MCB.19.7.5083 . PMC  84351 . PMID  10373557 .
• Jiang W, McDonald D, Hope TJ, Hunter T (1999). „Komplex savčí proteinkinázy Cdc7-Dbf4 je nezbytný pro zahájení replikace DNA“ . EMBO J. 18 (20): 5703-13. doi : 10.1093/emboj/ 18.20.5703 . PMC 1171637 . PMID 10523313 .  
• Masai H, Matsui E, You Z, Ishimi Y, Tamai K, Arai K (2000). "Komplex kinázy související s lidským Cdc7." In vitro fosforylace MCM společným působením Cdks a Cdc7 a kritického threoninového zbytku Cdc7 bY Cdks“. J Biol. Chem . 275 (37): 29042-52. DOI : 10.1074/jbc.M002713200 . PMID  10846177 .
• Ishimi Y, Komamura-Kohno Y, Arai K, Masai H (2001). „Biochemické aktivity spojené s myším proteinem Mcm2“. J Biol. Chem . 276 (46): 42744-52. DOI : 10.1074/jbc.M106861200 . PMID  11568184 .
• Montagnoli A, Bosotti R, Villa F, Rialland M, Brotherton D, Mercurio C, Berthelsen J, Santocanale C (2002). „Drf1, nová regulační podjednotka pro lidskou Cdc7 kinázu“ . EMBO J. 21 (12): 3171-81. doi : 10.1093/emboj/ cdf290 . PMC 126049 . PMID 12065429 .  
• Kneissl M, Pütter V, Szalay AA, Grummt F (2003). „Interakce a sestavení myších pre-replikativních komplexních proteinů v kvasinkových a myších buňkách“. J. Mol. biol . 327 (1): 111-28. DOI : 10.1016/S0022-2836(03)00079-2 . PMID  12614612 .
• Montagnoli A, Tenca P, Sola F, Carpani D, Brotherton D, Albanese C, Santocanale C (2004). "Inhibice Cdc7 odhaluje kontrolní bod replikace závislý na p53, který je v rakovinných buňkách defektní." Cancer Res . 64 (19): 7110-6. DOI : 10.1158/0008-5472.CAN-04-1547 . PMID  15466207 .
• Kurita M, Suzuki H, Masai H, Mizumoto K, Ogata E, Nishimoto I, Aiso S, Matsuoka M (2004). "Nadměrná exprese CR/perifilinu snižuje expresi Cdc7 a indukuje zástavu S-fáze." Biochem. Biophys. Res. komunální . 324 (2): 554-61. DOI : 10.1016/j.bbrc.2004.09.083 . PMID  15474462 .
• Yoshizawa-Sugata N, Ishii A, Taniyama C, Matsui E, Arai K, Masai H (2005). "Druhý lidský protein související s Dbf4/ASK, Drf1/ASKL1, je nutný pro účinnou progresi S a M fází." J Biol. Chem . 280 (13): 13062-70. DOI : 10.1074/jbc.M411653200 . PMID  15668232 .
• Grishina I, Lattes B (2005). "Nový Cdk2 interaktor je fosforylován Cdc7 a spojuje se s komponentami replikačních komplexů." Buněčný cyklus . 4 (8): 1120-6. DOI : 10.4161/cc.4.8.1918 . PMID  16082200 .
• Montagnoli A, Valsasina B, Brotherton D, Troiani S, Rainoldi S, Tenca P, Molinari A, Santocanale C (2006). „Identifikace míst fosforylace Mcm2 pomocí kináz regulujících fázi S“. J Biol. Chem . 281 (15): 10281-90. DOI : 10.1074/jbc.M512921200 . PMID  16446360 .
• Gérard A, Koundrioukoff S, Ramillon V, Sergère JC, Mailand N, Quivy JP, Almouzni G (2006). „Replikační kináza Cdc7-Dbf4 podporuje interakci podjednotky p150 chromatinového montážního faktoru 1 s proliferujícím buněčným jaderným antigenem“ . .embo zástupce . 7 (8): 817-23. doi : 10.1038/sj.embor.7400750 . PMC  1525143 . PMID  16826239 .
• Cho WH, Lee YJ, Kong SI, Hurwitz J, Lee JK (2006). „Kinasa CDC7 fosforyluje serinové zbytky sousedící s kyselými aminokyselinami v proteinu údržby minichromozomů 2“ . Proč. Natl. Akad. sci. USA . 103 (31): 11521-6. DOI : 10.1073/pnas.0604990103 . PMC  1544202 . PMID  16864800 .

Odkazy

• Mitogenem aktivované proteinkinázové kaskády a zapojení Ste20-like proteinkináz v nich. E. S. Potekhina, E. S. Naděždina. Pokroky v biologické chemii, vol. 42, 2002, str. 235-223556.