| Nedostatek lysozomální kyselé lipázy (Wolmanova choroba) | |
|---|---|
| MKN-10 | E 75,5 |
| MKB-10-KM | E75.5 |
| MKN-9 | 272,7 |
| OMIM | 278 000 |
| NemociDB | 31220 |
| Pletivo | D015223 |
| Mediální soubory na Wikimedia Commons | |
Wolmanova choroba (Wolmanův syndrom , deficit lysozomální kyselé lipázy ) - (LAL-D, DLCL) je vzácné autozomálně recesivní onemocnění lysozomální akumulace způsobené poškozujícími mutacemi v genu LIPA. Věk nástupu onemocnění a rychlost jeho progrese jsou velmi variabilní a mohou souviset s povahou základních mutací . Onemocnění u kojenců má nejrychleji progresivní průběh s rozvojem projevů a symptomů v prvních týdnech života; tito pacienti zřídka přežijí více než 6 měsíců věku. U starších dětí a dospělých je onemocnění obvykle charakterizováno nějakou kombinací dyslipidémie , hepatomegalie , zvýšených transamináz a mikrovezikulární steatózy v bioptickém materiálu. Většina pacientů má poškození jater , které má za následek fibrózu , cirhózu a selhání jater . Častými změnami je zvýšení hladiny cholesterolu v lipoproteinech s nízkou hustotou a snížení hladiny cholesterolu v lipoproteinech s vysokou hustotou. Počínaje dětstvím se mohou objevit i poruchy kardiovaskulárního systému . Vzhledem k tomu, že tyto klinické projevy lze pozorovat i u jiných kardiovaskulárních poruch, jaterních onemocnění a metabolických poruch, není divu, že LAL-D je v klinické praxi často poddiagnostikována [1] .
V roce 1956 A. Abramov , S. Schorr a M. Wolman popsali toto dědičné onemocnění u dítěte, které se narodilo z blízce příbuzného manželství. Nemoc byla pojmenována po neurologovi Moshe Wolmanovi.(1914-2009) [2] [3] .
Wolmanova choroba je vzácné dědičné onemocnění – prevalence se podle různých zdrojů může pohybovat od 1:40 000 do 1:300 000. Scottova studie uvádí frekvenci 1:130 000 [4] .
Normálně se neutrální tuky (estery cholesterolu a v menší míře triglyceridy ), které se dostaly do lysozomu endocytózou zprostředkovanou receptory , rozkládají vlivem LCL na volný cholesterol a mastné kyseliny . Tyto lipidy a jejich oxidované deriváty interagují s transkripčními faktory (regulační prvek pro vazbu proteinů sterolů [SREBP]), které přímo modulují expresi genů podílejících se na syntéze a vychytávání cholesterolu a také na lipogenezi .
Při absenci nebo snížení aktivity LAL se estery cholesterolu a triglyceridy nerozkládají a hromadí se v lysozomech. Nedostatek volného cholesterolu v buňce vede ke stimulaci endogenní syntézy cholesterolu zprostředkované GREP, inhibici hydroxymethylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktázy a endocytóze prostřednictvím LDL receptorů . Paralelně s tím se zvyšuje syntéza apolipoproteinu B (ApoB) a výrazně se zvyšuje tvorba cholesterolu, lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL). Zvýšení exprese HMG-CoA reduktázy je primárním výsledkem intracelulárního snížení cholesterolu zprostředkovaného GREP-2, což vede ke zvýšení hladin volného cholesterolu.
Vliv jakéhokoli zvýšení hladin volného cholesterolu v důsledku stimulace HMG-CoA reduktázy v LCL-D není dobře znám, ale může způsobit zpětnovazební inhibici aktivity LDL receptoru se snížením clearance LDL cholesterolu z krevního řečiště.
Pacienti s DLCL mají typicky dyslipidémii se zvýšeným celkovým cholesterolem v séru, vysokým LDL cholesterolem, nízkým cholesterolem v lipoproteinech s vysokou hustotou (HDL) a možná zvýšenými triglyceridy. Zvýšení celkového cholesterolu a triglyceridů je spojeno s akumulací lipoproteinů obsahujících ApoB, jako je VLDL cholesterol a LDL cholesterol, v plazmě.
U DLCL vede akumulace esterů cholesterolu v lysozomech a v důsledku toho snížení intracelulárního obsahu volného cholesterolu k: 1) snížení tvorby oxysterolu a následnému potlačení aktivace exprese adenosintrifosfát- vazební kazetový transportér A1 (ABCA1). ABCA1; a 2) snížení množství cholesterolu v subcelulárních formacích a v plazmatické membráně dostupné pro ABCA1 - zprostředkovaný přenos do extracelulárního apolipoproteinu AI chudého na lipidy. Tento jev je klíčový při tvorbě částic α-HDL [5] .
Wolmanova choroba se dědí, stejně jako velká většina lysozomálních střádavých chorob , autozomálně recesivním způsobem dědičnosti [6] [7] . Proto se vyskytuje se stejnou frekvencí jak u mužů , tak u žen . Onemocnění se klinicky manifestuje pouze tehdy, jsou-li oba autozomy , získané jeden po druhém od otce a matky, defektní v genu LIPA (poškození obou kopií genu umístěných na homologních autosomech 10q23.2-23.3) [8] .
Podle Mezinárodní klasifikace nemocí desáté revize ( MKN-10 ) existují:
Klinicky vede nedostatek lysozomální kyselé lipázy ke dvěma hlavním fenotypům: Wolmannova choroba (WD) s počátkem v kojeneckém věku (MIM 278000) a cholesteryl ester storage disease (CES) s počátkem později v životě, které byly poprvé popsány v roce 1956 a v roce 1963. . Se zvyšujícím se věkem nástupu/diagnózy onemocnění klesá jeho závažnost a zvyšuje se variabilita fenotypových projevů.
Projevy a příznaky deficitu kyselé lysozomální lipázy (LAL-D, DLCL) u pacientů se mohou významně lišit. Mnohé z nejběžnějších klinických projevů, zejména dyslipidémie, hepatomegalie a poškození jaterních buněk (měřeno zvýšenými sérovými transaminázami progredujícími do fibrózy a cirhózy), se překrývají s projevy jiných kardiovaskulárních, jaterních a metabolických poruch, které jsou častější než DLCL.
U kojenců ve srovnání se staršími dětmi a dospělými má DLCL obvykle akutnější klinický průběh. Gastrointestinální příznaky (zvracení, průjem se steatoreou a abdominální distenzí) a zakrnění jsou často prvními hlášenými projevy. Břišní distenze je charakteristickým znakem, především kvůli masivní hepatosplenomegalii. Přibližně 50 % kojenců a starších dětí má na rentgenu charakteristické tečkovité kalcifikace v nadledvinách. Může se objevit i anémie. Pozdější projevy jsou spojeny s mnohočetným selháním orgánů, zejména cirhózou/selháním jater, a zahrnují žloutenku a kachexii [15]. Účinky na centrální nervový systém jsou pozorovány zřídka a zjištěné účinky jsou pravděpodobněji spojeny s malnutricí a/nebo specifickým nedostatkem určitých živin nebo s komplikacemi transplantace kostní dřeně než přímo s DLKL [5] .
Enzymovou substituční terapii pro léčbu Wolmanovy choroby vyvinula farmaceutická společnost Alexion (USA), specializující se na osiřelá onemocnění. K léčbě tohoto onemocnění společnost nabízí Kanuma™ ( sebalipáza alfa ), což je rekombinantní forma lidské kyselé lipázy. V současné době (zima 2016) je lék registrován v USA, Evropě, Japonsku, Kanadě. Na území Ruské federace je registrován lék Kanuma (Sebelipase alfa) vyráběný společností Alexion Europ SAS [9]
.
V závislosti na formě (době nástupu onemocnění). U kojenců je rychle smrtelný (do 12 měsíců). U dětí a dospělých s DLCL do 3 let od nástupu symptomů přibližně 50 % případů progreduje do fibrózy, cirhózy nebo vyžaduje transplantaci jater [10] . Zavedení léku sebelipáza alfa (Kanuma) do klinické praxe změní situaci – všichni pacienti, kteří dostávají enzymovou substituční terapii, se vrátí do normálního života
| Lysozomální střádavá onemocnění | |
|---|---|
| Mukopolysacharidózy (MPS) |
|
| mukolipidózy (ML) | |
| Sfingolipidózy | |
| Oligosacharidózy |
|
| Voskové lipofuscinózní neurony | |
| jiný | |