Pompeho nemoc

Pompeho nemoc ( generalizovaná glykogenóza , glykogenóza typu II ) je vzácné dědičné onemocnění s autozomálně recesivním mechanismem dědičnosti [1] spojené s poškozením svalových a nervových buněk v celém těle . Klinický obraz této patologie je způsoben akumulací glykogenu v lysozomech způsobenou deficitem lysozomálního enzymu  - kyselé α-1,4-glukosidázy . Existují rychle progresivní (klasické) a pomalu progresivní formy Pompeho choroby. Přes širokou škálu klinických projevů glykogenózy typu II jsou všechny formy onemocnění založeny na deficitu jednoho enzymu kódovaného genem GAA .

Historické pozadí

Toto onemocnění bylo poprvé popsáno v roce 1932 holandským patologem I. K. Pompem [2] [3] . V roce 1963 belgický biochemik Henry Hares zjistil, že pacienti s tímto onemocněním mají nedostatek lysozomálního enzymu α-glukosidázy [4] . Pompeho choroba je první dědičné onemocnění identifikované jako lysozomální střádavá choroba , z nichž je nyní popsáno asi 50 [5] .

Epidemiologie

Prevalence Pompeho nemoci (glykogenóza typu II, anglicky  GSD II ) je přibližně 1 případ na 140 000 (klasická infantilní forma) a 1 případ na 60 000 dospělých (Pompeho nemoc s pozdním nástupem) [6] . Onemocnění se vyskytuje téměř u všech etnických skupin populace.

Dědičnost

Onemocnění se dědí autozomálně recesivním způsobem a vyskytuje se tedy se stejnou frekvencí jak u mužů , tak u žen .

Gen GAA, jehož mutace způsobují toto onemocnění, je lokalizován na autosomu (chromozom 17). Nemoc se klinicky manifestuje pouze tehdy, když oba autozomy, získané jeden po druhém od otce a matky, jsou pro tento gen defektní. Stejně jako ve všech případech autozomálně recesivní dědičnosti platí, že pokud jsou oba rodiče nositeli defektního genu, pak pravděpodobnost zdědění nemoci u potomků je 1 ku 4. V diagramu modrá označuje zdravé, fialová - nositele defektního genu, červená - Pompeho nemoc (dva defektní geny jedné alely 17q 25.2-3). Modrý kruh označuje normální gen, červený kruh označuje defektní.

Patogeneze

Genetický defekt v lokusu 17q chromozomu 25.2-3 ( gen GAA ) vede k deficitu kyselé α-1,4-glukosidázy ( maltázy ), jednoho z lysozomových enzymů . Na druhé straně defekt tohoto enzymu způsobuje progresivní hromadění glykogenu , což může časem způsobit nevratné poškození svalů a smrt .

Diagnostika

Diagnóza této vzácné dědičné patologie je ověřena na základě laboratorního vyšetření stupně aktivity enzymu  - kyselé α-1,4-glukosidázy ( maltázy ) v krvi (metoda suché skvrny) [7] nebo tělesných tkáních . (kožní fibroblasty , svalová tkáň, leukocyty ).

Nemoc se vyskytuje v různých klinických formách:

• klasická (infantilní) forma Pompeho choroby a
• Pompeho nemoc s pozdním nástupem (v dětství, dospívání a dospělých).

Fáze diagnostického vyhledávání

Klasická (dětská) forma:

1. fáze: identifikace rizikové skupiny.
   • hlavní klinické projevy:
     • těžká svalová hypotonie (syndrom "ochablé dítě");
     • opožděný motorický vývoj;
     • časté infekční onemocnění horních cest dýchacích ( ARI );
     • přítomnost známek respiračního selhání;
     • poruchy spánku;
     • kardiomegalie v kombinaci s kardiomyopatií ;
     • srdeční selhání ;
     • makroglosie ;
     • hepatomegalie ;
     • splenomegalie ;
     • hypotrofie
   • laboratorní diagnostika : zvýšené hladiny kreatinfosfokinázy , laktátdehydrogenázy , ALT , AST v krevním séru .
   • instrumentální diagnostické metody:
     • hledat známky poškození myokardu a/nebo srdečního rytmu ;
     • EKG ;
     • echokardiografie ;
     • MRI ;
     • rentgen hrudníku
2. stadium: specifická diagnóza.
   • diagnostika: pro všechny pacienty s rizikem Pompeho choroby - biochemická analýza aktivity kyselé maltázy v krvi metodou suché skvrny
   • ověření: opakované měření hladiny aktivity kyselé maltázy v krvi alternativní metodou (např. stanovení aktivity tohoto enzymu v leukocytech periferní krve )
3. etapa: další diagnostické metody.
   • v přítomnosti typického klinického obrazu na pozadí "normální" aktivity kyselé maltázy v krvi je indikována DNA diagnostika defektního genu (GAA).
   • morfologická analýza svalové tkáně ( biopsie ) odhalí specifické změny, ale jejich absence nevylučuje přítomnost Pompeho choroby.

Diagnostický algoritmus pro Pompeho chorobu s pozdním nástupem:

1. fáze: identifikace rizikové skupiny.
   • hlavní klinické projevy:
     • progresivní svalová slabost pánevního a ramenního pletence (v počátečních stádiích onemocnění převládá slabost v nohou);
     • potíže s chůzí, zdoláváním schodů, vstáváním ze sedu;
     • bolest svalů;
     • respirační selhání ;
     • ortopnoe ;
     • časté infekční onemocnění dýchacích cest;
     • denní ospalost;
     • bolest hlavy ráno;
     • noční hypoventilace plic;
     • hubnutí u dětí a dospívajících;
     • hypotrofie
   • laboratorní diagnostika : zvýšené hladiny kreatinfosfokinázy , laktátdehydrogenázy , ALT , AST v krevním séru .
   • instrumentální diagnostické metody:
     • detekce myopatického vzoru během myografie kosterních svalů končetin;
     • detekce poruch dýchání ve spánku (epizody apnoe a snížení stupně okysličení krve) při polysomnografii;
     • identifikace signifikantního rozdílu ve výsledcích měření nucené vitální kapacity (FVC) v poloze na zádech a vsedě o více než 10 % počáteční hodnoty FVC je časnou známkou specifické léze bránice u Pompeho choroby.
2. stadium: specifická diagnóza.
   • diagnostika: pro všechny pacienty s rizikem Pompeho choroby - biochemická analýza aktivity kyselé maltázy v krvi metodou suché skvrny
   • ověření: opakované měření hladiny aktivity kyselé maltázy v krvi alternativní metodou (např. stanovení aktivity tohoto enzymu v leukocytech periferní krve )
3. etapa: další diagnostické metody.
   • v přítomnosti typického klinického obrazu na pozadí "normální" aktivity kyselé maltázy v krvi je indikována DNA diagnostika defektního genu (GAA).
   • morfologická analýza svalové tkáně ( biopsie ) odhalí specifické změny, ale jejich absence nevylučuje přítomnost Pompeho choroby.

Klinický obraz

Hromadění glykogenu vede k rozvoji progresivní svalové slabosti ( myopatie ). Na patologickém procesu se podílejí různé orgány a tkáně makroorganismu: srdce , kosterní svaly , játra a nervový systém .

Existují však výjimky, úroveň aktivity kyselé α-1,4-glukosidázy určuje formu glykogenózy typu II ( angl.  GSD II ). Podle věku, kdy se začínají objevovat klinické příznaky, se rozlišují dvě formy onemocnění: klasická (neboli infantilní) a Pompeho nemoc s pozdním začátkem - příznaky se objevují později a progredují pomaleji [8] .

Klasická (dětská) forma

Nástup klinických projevů klasické formy onemocnění bývá diagnostikován ve věku 4-8 měsíců. Upozorňuje se na opoždění motorického vývoje kojence. Současně, navenek , svaly dítěte vypadají normálně, ale jsou pomalé a slabé: dítě nedrží dobře hlavu, prakticky se nepřevrací ze zad na břicho a záda. S progresí onemocnění srdeční sval houstne a jeho kontraktilita klesá. Bez léčby je smrt obvykle výsledkem srdečního selhání a slabosti dýchacích svalů [8] .

Pompeho nemoc s pozdním nástupem

K rozvoji klinického obrazu formy glykogenózy typu II s pozdním začátkem dochází později (ve věku 1-2 let), postupuje pomaleji než klasická (infantilní) forma. Jedním z prvních příznaků je progresivní pokles svalové síly. Začíná od nohou a rozšiřuje se na svaly trupu a paží, včetně bránice a dalších svalů zapojených do aktu dýchání. Nejčastější příčinou úmrtí je respirační selhání . V některých případech dochází ke zvětšení srdečního svalu a jsou pozorovány srdeční arytmie, to však neplatí pro trvalé známky tohoto onemocnění [8] .

Diferenciální diagnostika

Diagnóza je opožděná, protože známky a příznaky nemoci jsou velmi podobné těm u jiných nemocí. Pro zlepšení stavu pacienta je však nezbytná včasná diagnostika a specifická léčba.

Diferenciální diagnostika glykogenózy typu II se provádí:

• s jinými chorobami lysozomálního střádání: Danonův syndrom ;
• s jinými glykogenózami ;
• s dalšími nemocemi: poliomyozitida , Becker-Ducheneova svalová dystrofie , idiopatická hypertrofická kardiomyopatie , svalová dystrofie končetinového pletence .

Léčba

Současné léčebné strategie mohou zlepšit kvalitu života pacientů s glykogenózou II. typu, ale nejsou schopny změnit průběh onemocnění. Včasné zahájení terapie je nesmírně důležité pro dosažení co největšího účinku.

Jedinou možností specifické léčby onemocnění je terapeutická náhrada poškozeného nebo chybějícího enzymu farmaceutickým lékem Myozyme ( alglukosidáza alfa [9] , rhGAA). Tento lék byl vyvinut společností Genzyme Corp. a úspěšně prošla klinickými studiemi, kterých se zúčastnilo 39 pacientů ve věku od 1 měsíce do 3,5 roku. V roce 2006 byl schválen FDA pro léčbu pacientů s dětským onemocněním ve Spojených státech [10] . Lék Myozyme je jedním z nejdražších léků na světě a roční kurz stojí od 100 do 300 tisíc amerických dolarů v závislosti na věku a hmotnosti pacienta [11] . Od roku 2013 je lék registrován v Ruské federaci [12] .

V roce 2021 byla schválena avalglukosidáza alfa [13] .

Předpověď

Prognóza tohoto vzácného geneticky podmíněného onemocnění se liší v závislosti na době vzniku a závažnosti klinických příznaků . Bez včasné specifické léčby tato genetická patologie, zejména u kojenců a malých dětí, často končí smrtí .

Viz také

• Glykogenózy
• Lysozomální střádavá onemocnění
• Parenchymální dystrofie
• Pompe, John Cassianus

Poznámky

1. ↑ Pompeho nemoc na NLM Genetics Home Reference Archived 18. listopadu 2014 na Wayback Machine 
2. ↑ Pompe, JC Over idiopathische hypertrofie van het hart  (nid.)  // Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. - 1932. - Bd. 76 . - str. 304-312 .  (Angličtina)
3. ↑ Glycogen-storage Disease Type II (Pompeova choroba) 947870 ,  sekce Genetics of Glycogen-Storage Disease typu II (Pompeova choroba) na webových stránkách EMedicine
4. ↑ Deficit Hers HG α-glukosidázy u generalizovaného onemocnění z ukládání glykogenu (Pompeova choroba  )  // Biochemical Journal. - 1963. - Sv. 86 , č. 1 . - str. 11-16 . — PMID 13954110 .
5. ↑ la Marca G. Lysosomals // Lékařský průvodce diagnostikou, léčbou a sledováním dědičných metabolických onemocnění / N. Blau, M. Duran, KM Gibson, CD Vici. - Springer Berlin Heidelberg, 2014. - S. 785-793. - ISBN 978-3-642-40336-1 .  (Angličtina)
6. ↑ Ausems MG, Verbiest J., Hermans MP, et al. Frekvence onemocnění glykogenu typu II v Nizozemsku: důsledky pro diagnostiku a genetické poradenství  // European  Journal of Human Genetics : deník. - 1999. - Září ( ročník 7 , č. 6 ). - str. 713-716 . - doi : 10.1038/sj.ejhg.5200367 . — PMID 10482961 .  (Angličtina)
7. ↑ Umapathysivam K., Hopwood JJ, Meikle PJ Stanovení aktivity kyselé alfa-glukosidázy v krevních skvrnách jako diagnostický test na Pompeho chorobu. Clin. Chem. 2001; 47; 1378-1383. (Angličtina)
8. ↑ 1 2 3 Onemocnění z hromadění glykogenu typu II (odkaz není k dispozici) . Asociace pro glykogenovou kumulaci. Získáno 27. listopadu 2014. Archivováno z originálu dne 23. června 2012.  (neurčitý)   (Angličtina)
9. ↑ LUMIZYME- alglukosidáza alfa injekce, prášek, pro roztok  . DailyMed . Americká národní lékařská knihovna.
10. ↑ FDA schvaluje první léčbu Pompeho  choroby . US Food and Drug Administration (28. dubna 2006). Získáno 15. dubna 2015. Archivováno z originálu 15. dubna 2015.
11. ↑ Matthew Herper. Nejdražší  drogy na světě . Forbes.com LLC (22. února 2010). Získáno 15. dubna 2015. Archivováno z originálu dne 28. dubna 2021.
12. ↑ Státní registr léčiv . grls.rosminzdrav.ru. Datum přístupu: 14. ledna 2016. (neurčitý)
13. ↑ NEXVIAZYME NGPT- avalglukosidáza alfa injekce, prášek, lyofilizovaný, pro  roztok . DailyMed . Americká národní lékařská knihovna.

Odkazy

• Rusky mluvící skupina pacientů o Pompeho chorobě a myopatiích
• Lysozomální střádavá onemocnění

Slovníky a encyklopedie	Velká Katalánština Britannica (online) Universalis
V bibliografických katalozích	NKC : ph944185