| Lysozomální střádavá onemocnění | |
|---|---|
| Na mikrosnímku charakteristické změny ve struktuře kostní dřeně u Gaucherovy choroby - cytoplazma makrofágů připomíná zmačkaný hedvábný papír . Barveno hematoxylinem a eosinem | |
| MKN-10 | E 75 - E 77 |
| Pletivo | D016464 |
| Mediální soubory na Wikimedia Commons | |
Lysosomal Storage Diseases je obecný název pro skupinu velmi vzácných dědičných onemocnění způsobených poruchou funkce intracelulárních organel lysozomů . Tyto jednomembránové organely jsou součástí endomembránového systému buňky a specializují se na intracelulární rozklad látek: glykogen , glykosaminoglykany , glykoproteiny a další. Lysozomální střádavá onemocnění jsou způsobena geneticky podmíněným deficitem lysozomálních enzymů , který vede k akumulaci makromolekul , které jsou substrát těchto enzymů v různých orgánech a tkáních těla [1] [2] [3] [4] [5] [6] .
Do této skupiny patří mukopolysacharidózy , mukolipidózy , glykogenózy , onemocnění akumulace lipidů, glykoproteinů a dalších makromolekul.
Klinický obraz prvního dědičného onemocnění ze skupiny lysozomálních střádavých chorob ( Tay-Sachsova choroba ) byl popsán v roce 1881 [7] .
Poté, v roce 1882 [8] , byla nemoc popsána , pojmenovaná po francouzském lékaři Philippe Gaucherovi, který ji popsal jako první.
V roce 1932 holandský lékař John Pompe popsal glykogenózu typu 2 , později po něm pojmenovanou Pompeho nemoc [9] .
Koncem 50. a začátkem 60. let belgický biochemik Christian de Duve et al. pomocí buněčné frakcionace objevil lysozomy jako buněčné organely [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17 ] [18] [19] [20] [21] [22] zodpovědný za štěpení a využití makromolekul. Tento vědecký objev umožnil brzy odhalit patofyziologický základ lysozomálních střádavých chorob [23] .
Pompeho nemoc byla první dědičná porucha identifikovaná jako lysozomální střádavá nemoc. V roce 1963 publikoval belgický fyziolog a biochemik Henry Hers ( angl. Henri G. Hers ) práci, ve které spojil příčinu rozvoje tohoto komplexu symptomů s nedostatkem α-glukosidázy a navrhl další genetická onemocnění, včetně mukopolysacharidóz . spojené s nedostatkem jednoho nebo druhého enzymu [24] .
K roku 2014 je známo více než 50 lysozomálních střádavých onemocnění, mezi 7000–8000 novorozenci je diagnostikováno asi jedno onemocnění z této skupiny [25] [26] . Každé onemocnění se jednotlivě nevyskytuje více než u jednoho ze 100 000 novorozenců, přičemž prevalence konkrétního onemocnění v různých populacích se může významně lišit [25] . Šíření mutací vedoucích k jakémukoli onemocnění ze skupiny lysozomálních střádavých chorob je dáno populačními genetickými faktory a je spojeno především s efektem zakladatele . Typickým důsledkem zakladatelského efektu je rozdíl v nejčastějších mutacích stejného genu v různých geneticky izolovaných populacích a etnických skupinách [27] .
Naprostá většina lysozomálních střádavých onemocnění se dědí autozomálně recesivním způsobem , s výjimkou tří onemocnění, která jsou vázaná na pohlaví . Mezi tato tři onemocnění patří Hunterova mukopolysacharidóza (MPS II) a Fabryho choroba , což jsou recesivní onemocnění vázaná na X , a Danonův syndrom [28] , což je dominantní onemocnění vázané na X [2] [3] [5 ] [25] .
Většina onemocnění této skupiny je spojena s geneticky podmíněnou dysfunkcí některé z lysozomálních hydroláz . To vede k progresivní akumulaci přechodného substrátu uvnitř buňky , který se normálně rozpadá [28] . Některá onemocnění z této skupiny jsou způsobena poruchami proteinů účastnících se vezikulárního transportu nebo biogeneze lysozomů. Například mukolipidóza typu II (onemocnění I-buněk) je způsobena defektem fosfoesterázy, která je lokalizována v Golgiho aparátu , porucha tohoto enzymu vede k chybnému přesměrování lysozomálních hydroláz do extracelulárního prostoru místo jejich transportu z Golgiho aparát k lysozomu [29] . Ačkoli lysozomové enzymy jsou proteiny, které jsou exprimovány ve velké většině typů buněk, dochází k abnormální akumulaci substrátových makromolekul v těch buňkách, tkáních a orgánech, které se vyznačují zvýšenou rychlostí obnovy těchto makromolekul. Primární akumulace makromolekul může vést k sekundárním poruchám jiných biochemických a buněčných funkcí, což obvykle vede k těžkému průběhu onemocnění v této skupině [30] .
Protože mnoho lysozomálních střádavých onemocnění sdílí podobný klinický obraz, jsou klasifikovány podle typu látky, která se akumuluje (např. mukopolysacharidózy , glykoproteinózy, sfingolipidózy) [28] .
| Lysozomální střádavá onemocnění | |
|---|---|
| Mukopolysacharidózy (MPS) |
|
| mukolipidózy (ML) | |
| Sfingolipidózy | |
| Oligosacharidózy |
|
| Voskové lipofuscinózní neurony | |
| jiný | |
Níže je uvedena klasifikace podle aktuálního ICD ( je uveden kód ICD-10 ):
| Lysozomální střádavá onemocnění tvoří skupinu vzácných dědičných metabolických onemocnění [2] [5] : | |||
|---|---|---|---|
| Choroba | chromozom ( gen ) | Nedostatečný enzym | Akumulační substráty |
| Gangliosidóza GM 1 | 3p 21.3 (GLB1) | β-galaktosidáza | Gangliosid GM 1 , glykoproteiny , keratan sulfát . |
| Tay-Sachsova choroba s variantami, GM 2 gangliosidóza |
15q 23-24 (HEXA) | β-hexosaminidáza A | Gangliosid GM 2 |
| Sandhoffův syndrom , GM 2 gangliosidóza |
5q13 (HEXB) | β-hexosaminidáza A a B | Gangliosid GM 2 , globosid |
| Krabbeho nemoc , galaktosylceramidová lipidóza | 14q31 (GALC) | Galaktosylceramid-P-galaktosidáza | Zvýšený poměr galaktocerebrosid / sulfatid |
| Metachromní leukodystrofie , sulfatidová lipidóza | 22q 13,3 (ARSA) | Arylsulfatáza A ( cerebrosid sulfatáza ) | Galaktosylsulfatidy |
| Deficit proteinového aktivátoru odbourávání sfingolipidů 1 , Niemann-Pickova choroba , sfingomyelinová lipidóza |
11p 15,4-p15,1 (SMPD1) 18q 11-q12 (NPC1) 14 24,3 (NPC2) |
Sfingomyelináza (?) U některých pacientů specifické izoenzymy | sfingomyelin |
| Gaucherova choroba , glukosylceramidová lipidóza | 1q22 (GBA) | β-glukocerebrosidáza | Glukosylceramid |
| Fabryho choroba , trihexosylceradóza | Xq 22 (GLA) | a-galaktosidáza A | trihexosylceramid |
| Nedostatek kyselé lipázy ( Wolmanova choroba ) | 10q 23,2-23,3 (LIPA) | kyselá lipáza | Estery cholesterolu , triglyceridy |
| Farberova choroba , nedostatek ceramidázy | 8p 22-p21.3 (ASAH) (ASAH1) | Ceramidase | Ceramid |
| Pompeho nemoc , glykogenóza typu 2 |
17q 25,2-3 (GAA) | kyselá maltáza | Glykogen |
| nedostatek kyselé fosfatázy | 11p 11.2 [31] (ACP2 [32] ) | Kyselá fosfatáza | (?) |
| Fukosidóza | 1p 34 (FUCA1) | α-fukosidáza | Glykopeptidy , glykolipidy , oligosacharidy |
| a-manosidóza | 19cen -q12 (MAN2B1) | α-manosidáza | Oligosacharidy |
| β-manosidóza | 4q22 -q25 (MANBA) | β-manosidáza | Oligosacharidy |
| Aspartylglukosaminurie | 4q 34,3 [33] (AGA) [34] | Aspartylglukosaminamidáza | Aspartylglukosamin , glykopeptidy |
| Mukopolysacharidóza IH a IS | 4q 16.3 | α-L- iduronidáza | Dermatan sulfát , heparan sulfát |
| Hunterova nemoc , mukopolysacharidóza II | Xq 27,3-28 | iduronosulfatáza | Dermatan sulfát , heparan sulfát |
| Sanfilippo A syndrom , mukopolysacharidóza IIIA | 17q 25.3 | Heparan-N-sulfatáza ( sulfamidáza ) | Heparan sulfát |
| Sanfilippo B syndrom , mukopolysacharidóza IIIB | 17q21 _ | N-acetyl-a-glukosaminidáza | |
| Sanfilippo C syndrom , mukopolysacharidóza IIIC | 8p 11.1 | Acetyl-CoA : a-glukosaminid-N-acetyltransferáza | |
| Sanfilippo D syndrom , mukopolysacharidóza IIID | 12q14 _ | N-Acetylglukosamin-6-sulfát sulfatáza | |
| Morquiův syndrom , mukopolysacharidóza IV | 16q 24.3 | N-acetylgalaktosamin-6-sulfátsulfatáza | Keratan sulfát |
| Syndrom Maroto-Lami mukopolysacharidózy VI | 5q 11-13 (ARSB) | N-Acetylhexosamin-4-sulfát sulfatáza (arylsulfatáza B) | Dermatan sulfát |
| Deficit β-glukuronidázy , mukopolysacharidóza VII | 7q 21,1-11 | β-glukuronidáza | Dermatan sulfát heparan sulfát (?) |
| Mnohočetný nedostatek sulfatázy | 3p 26 (SUMF1) | Arylsulfatázy A, B a C, další sulfatázy | Sulfatidy, mukopolysacharidy |
| sialidóza ( mukolipidóza I ) |
6p 21.3 | Glykoproteinová neuraminidáza ( sialidáza ) | Sialyloligosacharidy |
| Onemocnění I-buněk ( mukolipidóza II ) |
12q 23,3 (GNPTAB) | UDP-N-acetylglukosamin-(GlcNAc): glykoprotein-GlcNaCI-fosfotransferáza | Glykoproteiny , glykolipidy |
| Gurlerova pseudopolydystrofie ( mukolipidóza III ) | 12q 23,3 (GNPTAB) | UDP-N-acetylglukosamin-(GlcNAc): glykoprotein-GlcNaCI-fosfotransferáza | Glykoproteiny , glykolipidy |
| sialolipidóza ( mukolipidóza IV ) |
19q 13,3-p13,2 (MCOLN1) | mukolipin-1 (mukolipin-1) | Glykoproteiny , glykolipidy |
| cystinóza | 17p13 (CTNS) | cystinový transportér Cystin-Transporter |
cystin |
| Vosková lipofuscinóza neuronů | |||
| typ 1 | 1p 32 (CLN1) | Palmitoyl-thio- esteráza | " vosk ", " lipofuscin " |
| typ 2 | 11p 15,5 (TPP1) | Tripeptidylpeptidáza 1 | |
| typ 3 | 16p 12.1 (CLN3) | (?) | |
| typ 4 | (CLN6 [35] , DNAJC5) | (?) | |
| typ 5 | 13q21.1 -q32 (CLN5) | (?) | |
| typ 6 | 15q21 -q23 (CLN6) | (?) | |
| typ 7 | 4q28,1 -q28,2 (MFSD8) | (?) | |
| typ 8 | 8p 23 (CLN8) | (?) | |
| typ 9 | (?) | Dihydroceramid syntáza [36] | |
| typ 10 | 11p 15,5 (CTSD) | (?) | |
Byly vyvinuty speciální diagnostické metody založené na řadě trvalých příznaků, které charakterizují onemocnění s akumulací lipidů :
Od nynějška je možné v populaci identifikovat heterozygotní nositele defektních genů odpovědných za rozvoj těchto onemocnění a také detekovat sfingolipodystrofii u plodu [4] .
Předpokladem pro projev lysozomálních střádavých chorob jsou různé genetické defekty, které vedou ke vzniku fermentopatie - deficitu některých enzymů, které rozkládají určité makromolekuly na úrovni intracelulárních organel ( lysozomů ). Lysozomální střádavá onemocnění jsou charakterizována [28] :
Nejcharakterističtější obecné rysy klinického obrazu pro většinu lysozomálních střádavých onemocnění jsou:
Donedávna byla léčba dědičných střádavých chorob výhradně paliativní . Rozvoj vědy umožnil od 90. let 20. století zahájit klinickou korekci lysozomálních střádavých chorob metodou účinné a bezpečné enzymatické substituční terapie ( eng. Enzyme Replacement Therapy ). Princip této metody terapie je redukován na zavedení modifikované formy enzymu kompromitovaného genetickou patologií do těla pacienta, který má normální aktivitu. Modifikace formy defektního enzymu přispívá k jeho zvýšené permeabilitě do buněk cílových tkání, kde přímo probíhá proces katalýzy hydrolytické reakce akumulačních substrátů . Vzhledem ke krátkému (několika desítek hodin) poločasu enzymu v buňce však musí být enzymatická substituční terapie prováděna po celý život pacienta [1] .