| ziprasidon | |
|---|---|
| ziprasidonum | |
| Chemická sloučenina | |
| IUPAC | 5-{2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl}-6-chlor-1,3-dihydro- 2H- indol -2-on |
| Hrubý vzorec | C21H21CIN4OS _ _ _ _ _ _ |
| Molární hmotnost | 412,936 |
| CAS | 146939-27-7 |
| PubChem | 60854 |
| drogová banka | 00246 |
| Sloučenina | |
| Klasifikace | |
| Pharmacol. Skupina | antipsychotika |
| ATX | N05AE04 |
| Lékové formy | |
|
• lyofilizát pro přípravu roztoku pro intramuskulární injekci 30 mg; • tobolky 20, 40, 60, 80 mg |
|
| Ostatní jména | |
| "zeldox" | |
| Mediální soubory na Wikimedia Commons | |
Ziprasidon je atypické antipsychotikum . Obchodní název je Zeldox.
Má vysokou afinitu k dopaminergním D 2 receptorům a mnohem výraznější afinitu k serotoninovým 5-HT 2A receptorům. Ziprasidon také interaguje se serotoninovými 5-HT 2C , 5-HT 1D , 5-HT 1A receptory; afinita léčiva k těmto receptorům je srovnatelná s afinitou k receptorům D2 nebo ji překračuje. Ziprasidon má střední afinitu k neuronálním transportérům serotoninu a norepinefrinu, stejně jako k histaminovým Hi receptorům a α1 - adrenergním receptorům. Antagonismus k těmto receptorům je spojen s ospalostí a ortostatickou hypotenzí. Ziprasidon prakticky neinteraguje s muskarinovými M 1 receptory, jejichž antagonismus je spojen s poruchou paměti.
Studie funkce receptorůZiprasidon je antagonista serotoninových 5-HT 2A receptorů a dopaminergních D 2 receptorů. Antipsychotická aktivita léku je zřejmě částečně způsobena blokádou obou typů receptorů.
Ziprasidon je silný antagonista 5- HT2C , 5- HT1D a silný agonista receptoru 5-HT1A a inhibuje zpětné vychytávání norepinefrinu a serotoninu v neuronech. Serotonergní aktivita ziprasidonu a jeho účinek na zpětné vychytávání neurotransmiterů v neuronech byly spojeny s antidepresivní aktivitou. Agonismus vůči 5-HT 1A receptorům určuje anxiolytické a antidepresivní účinky ziprasidonu. Silný antagonismus k 5- HT2C receptorům určuje antipsychotickou aktivitu.
PET studie u lidíPodle pozitronové emisní tomografie (PET) byl stupeň blokády serotoninových 5-HT2A receptorů 12 hodin po jednorázové perorální dávce 40 mg 80 % a dopaminergních D2 receptorů přibližně 50 %.
Farmakokinetika ziprasidonu je lineární při užívání léku v dávkách 40 až 80 mg 2krát denně.
SáníPři perorálním podání ziprasidonu s jídlem je Cmax dosaženo během 6-8 hodin Absolutní biologická dostupnost dávky 20 mg při užití po jídle je 60 %, při užití nalačno je absorpce ziprasidonu snížena o 50 %. .
RozděleníPři užívání léku 2krát denně je rovnovážného stavu dosaženo do 3 dnů. Doba udržení rovnovážného stavu závisí na dávce. Vd v rovnovážném stavu - 1,5 l / kg. Vazba na plazmatické proteiny je 99 % a je nezávislá na koncentraci.
Metabolismus a vylučováníPři perorálním podání je ziprasidon z velké části metabolizován, přičemž malá část dávky se vylučuje v nezměněné podobě močí a stolicí (<1 %, resp. <4 %). V rovnovážném stavu je T1/2 6,6 hodiny, clearance ziprasidonu při intravenózním podání je 7,5 ml/min/kg. Předpokládá se, že existují 3 cesty biotransformace ziprasidonu, které vedou ke vzniku čtyř hlavních metabolitů – benzisothiazolpiperazin (BITP) sulfoxidu, BITP sulfonu, ziprasidon sulfoxidu a S-methyldihydroziprasidonu. Přibližně 20 % se vylučuje močí a přibližně 66 % stolicí. Podíl nezměněného ziprasidonu z celkového obsahu léčiva a jeho metabolitů v séru je asi 44 %. CYP 3A4 katalyzuje oxidační přeměnu ziprasidonu. S-methylhydroziprasidon vzniká dvěma reakcemi katalyzovanými aldehydoxidázou a thiomethyltransferázou. Ziprasidon, S-methyldihydroziprasidon a ziprasidon sulfoxid mají podobné vlastnosti, které mohou způsobit prodloužení QT intervalu . S-methyldihydroziprasidon je vylučován primárně stolicí a je také dále metabolizován CYP 3A4, ziprasidon sulfoxid je vylučován ledvinami a také metabolizován CYP 3A4.
Farmakokinetika ve speciálních klinických situacíchJmenování ketokonazolu v dávce 400 mg/den ( inhibitor CYP 3A4 ) vede ke zvýšení sérových koncentrací ziprasidonu přibližně o 40 %. Při užívání ketokonazolu se koncentrace S-methyldihydroziprasidonu v séru zvyšuje o 55 %. Další prodloužení QTc intervalu nebylo zaznamenáno. Nebyla zjištěna žádná klinicky významná závislost farmakokinetiky ziprasidonu na věku nebo pohlaví, kouření při perorálním podání. Významné změny farmakokinetiky ziprasidonu při perorálním podání u pacientů s těžkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin nebyly zjištěny. Není známo, zda jsou sérové koncentrace metabolitů u těchto pacientů zvýšené. U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A nebo B) na pozadí cirhózy byly sérové koncentrace ziprasidonu o 30 % vyšší než u zdravých pacientů a terminální T1/2 byl přibližně o 2 hodiny delší.
Prevence a léčba schizofrenie a jiných duševních poruch. Lék je účinný v léčbě produktivních a negativních symptomů a také afektivních poruch (pacienti, kteří dostávali ziprasidon v dávce 60 mg a 80 mg 2krát denně, vykazovali statisticky významné zlepšení na škále MADRS (p<0,05) ve srovnání s placebem) u schizofrenie.
Podle klinických studií je ziprasidon lepší než haloperidol , pokud jde o účinky na psychotické symptomy a projevy agrese; pozitivně ovlivňuje ukazatele sociálního fungování [1] .
Lék se užívá perorálně během jídla.
Doporučená dávka pro dospělé je 40 mg 2krát denně, následně se dávka volí s ohledem na klinický stav. V případě potřeby lze denní dávku zvýšit na maximum během 3 dnů. Maximální denní dávka je 160 mg (80 mg 2krát denně).
Úprava dávkovacího režimu u starších pacientů, u kuřáků a v případě poruchy funkce ledvin není nutná. U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater je vhodné snížit dávku léku. Zkušenosti s podáváním ziprasidonu pacientům s těžkou jaterní insuficiencí chybí, proto by u této kategorie pacientů měl být přípravek používán s opatrností.
Mezi nejvýznamnější nežádoucí účinky ziprasidonu patří sedace [2] , ospalost, ortostatická hypotenze , prodloužení elektrokardiografického QT intervalu . Tím, že způsobí prodloužení QT intervalu, je lék schopen vyvolat život ohrožující arytmie , především u jedinců s přirozeně prodlouženým QT intervalem trpících různými arytmiemi a také u pacientů po infarktu myokardu [3] .
Ze strany centrálního nervového systému a periferního nervového systému: astenie , bolest hlavy, extrapyramidové poruchy [4] , insomnie, třes , rozmazané vidění, psychomotorická agitace , akatizie , závratě, dystonické reakce . Záchvaty byly extrémně vzácné (méně než 1 % pacientů léčených ziprasidonem). Skóre zátěže pohybové poruchy, které odráží závažnost extrapyramidových symptomů u ziprasidonu, je významně nižší (p<0,05) než u haloperidolu nebo risperidonu . Kromě toho byl u haloperidolu a risperidonu vyšší výskyt akatizie a anticholinergika než u ziprasidonu. Při dlouhodobém užívání ziprasidonu, stejně jako u jiných antipsychotik, existuje riziko rozvoje tardivní dyskineze . Pokud se objeví známky dyskineze, je vhodné snížit dávku ziprasidonu nebo jej vysadit.
Navzdory skutečnosti, že ziprasidon se ukázal jako účinný jako stabilizátor nálady , může někdy způsobit inverzi afektu (rozvoj mánie nebo hypománie ) u pacientů trpících depresí [5] [6] [7] .
Neuroleptický maligní syndrom (NMS): V klinických studiích u pacientů léčených ziprasidonem nebyly hlášeny žádné případy NMS. NMS byl pozorován u jiných antipsychotik, což je vzácná, ale potenciálně velmi závažná komplikace. Klinickými projevy NMS jsou hyperpyrexie, svalová rigidita, změny psychického stavu a známky funkční nestability ( arytmie , změny krevního tlaku , tachykardie , profuzní pocení). Další příznaky mohou zahrnovat zvýšené hladiny CK , myoglobinurii ( rhabdomyolýzu ) a akutní selhání ledvin . Všechna antipsychotika, včetně ziprasidonu, by měla být okamžitě vysazena, pokud se objeví příznaky, které lze přisoudit známkám NMS, nebo neočekávaně vysoké tělesné teplotě, která není doprovázena nástupem dalších příznaků NMS.
Z trávicího systému: zácpa, sucho v ústech, dyspepsie , zvýšené slinění, nevolnost, zvracení.
Jiné: na pozadí udržovací terapie ziprasidonem bylo někdy pozorováno zvýšení hladiny prolaktinu (ve většině případů se vrátilo k normálu bez přerušení léčby), arteriální hypertenze . Zvýšení tělesné hmotnosti bylo hlášeno u 0,4 % pacientů (průměrně 0,5 kg).
Nežádoucí účinky pozorované v postmarketingových studiích ziprasidonu: posturální hypotenze , tachykardie , nespavost, kožní vyrážka.
Podle FDA může ziprasidon způsobit vzácný, ale nebezpečný vedlejší účinek – DRESS syndrom (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), který se zpočátku projevuje jako vyrážka, která se šíří do všech částí těla a poté progreduje. Příznaky syndromu DRESS zahrnují vyrážku, horečku , eozinofilii , zvětšené lymfatické uzliny, hepatitidu , poruchu funkce ledvin, poškození plic, srdce, slinivky břišní ; hrozí smrt . Pacientům, u kterých se během užívání ziprasidonu objeví horečka s vyrážkou a/nebo zvětšením lymfatických uzlin, by měla být poskytnuta pohotovostní lékařská pomoc a léčba ziprasidonem by měla být okamžitě ukončena [8] .
Užívání Zeldoxu během těhotenství je kontraindikováno, pokud zamýšlený přínos pro matku nepřeváží potenciální riziko pro plod.
Ženy v reprodukčním věku by měly během období užívání přípravku Zeldox používat vhodné metody antikoncepce kvůli nedostatku klinických údajů o bezpečnosti jeho užívání během těhotenství.
Pokud je nutné užívat Zeldox během kojení, kojení by mělo být přerušeno.
Ziprasidon způsobuje mírné prodloužení QT intervalu, proto by měl být Zeldox používán s opatrností u pacientů s bradykardií, poruchami elektrolytů, protože to může vést k prodloužení QT intervalu nebo rozvoji paroxysmální ventrikulární tachykardie. Pokud QT interval překročí 500 ms, doporučuje se Zeldox zrušit. Při použití přípravku Zeldox u pacientů s křečovými stavy v anamnéze je třeba postupovat opatrně.
Pediatrické použitíÚčinnost a bezpečnost ziprasidonu u pacientů mladších 18 let nebyla studována.
Vliv na schopnost řídit vozidla a ovládací mechanismyPacienti zabývající se potenciálně nebezpečnými činnostmi, které vyžadují zvýšenou pozornost a rychlost psychomotorických reakcí, by měli být opatrní. Pacienti by měli být upozorněni na možný výskyt ospalosti během užívání přípravku Zeldox.
Údaje o předávkování ziprasidonem jsou omezené.
Příznaky: v předregistračních klinických studiích, kdy byl lék užíván perorálně v maximální potvrzené dávce (3240 mg), pacient vykazoval sedativní účinek léku, zpomalenou řeč a přechodnou arteriální hypertenzi (TK 200/95 mm Hg. Čl. .). Nebyly zaznamenány žádné klinicky významné změny srdeční frekvence nebo funkční změny.
Léčba: Při podezření na předávkování je třeba zvážit možnou roli souběžné léčby. Pro ziprasidon neexistuje žádné specifické antidotum. Při akutním předávkování je třeba zajistit průchodnost dýchacích cest a dostatečnou ventilaci a okysličení plic. Možná výplach žaludku (po intubaci, pokud je pacient v bezvědomí) a zavedení aktivního uhlí v kombinaci s laxativy. Případné křeče nebo dystonická reakce svalů hlavy a krku po předávkování mohou vytvořit hrozbu aspirace při indukovaném zvracení. Okamžitě je nutné zahájit monitorování funkce kardiovaskulárního systému včetně kontinuálního záznamu EKG, aby byly zachyceny případné arytmie. Vzhledem k tomu, že ziprasidon je z velké části vázán na plazmatické proteiny, je hemodialýza v případě předávkování neúčinná.
Při kombinovaném užívání ziprasidonu a léků, které způsobují prodloužení QT intervalu (včetně antiarytmik třídy IA a III), se zvyšuje riziko prodloužení QT intervalu a paroxysmální komorové tachykardie (tato kombinace je kontraindikována).
Při společném užívání ziprasidonu s léky, které mají tlumivý účinek na centrální nervový systém, je možné vzájemné zesílení tohoto účinku (tato kombinace vyžaduje opatrnost).
Ziprasidon nemá žádný inhibiční účinek na izoenzymy systému cytochromu P450 CYP1A2, CYP2C9 nebo CYP2C19. Koncentrace ziprasidonu, které způsobují inhibici CYP2D6 a CYP3A4 in vitro , byly nejméně 1000krát vyšší než koncentrace léčiva, která by se očekávala in vivo . To naznačuje, že neexistuje žádná pravděpodobnost klinicky významné interakce mezi ziprasidonem a léky metabolizovanými těmito izoenzymy.
V souladu s výsledky studií in vitro a údaji z klinických studií na zdravých dobrovolnících se ukázalo, že ziprasidon nemá žádný účinek zprostředkovaný prostřednictvím izoenzymu CYP2D6 na metabolismus dextrometorfanu a jeho hlavního metabolitu dextrofanu.
Ziprasidon, pokud je používán společně s perorálními hormonálními kontraceptivy, nezpůsobil významné změny ve farmakokinetice estrogenu nebo ethinylestradiolu (který je substrátem CYP3A4) nebo složek obsahujících progesteron.
Ziprasidon neovlivňuje farmakokinetiku lithia, pokud je užíván společně.
Ziprasidon se z velké části váže na plazmatické proteiny. Ve studiích in vitro warfarin a propranolol (léky s vysokým stupněm vazby na proteiny) neovlivnily vazbu ziprasidonu na plazmatické proteiny a ziprasidon neovlivnil vazbu těchto léčiv na plazmatické proteiny. Možnost lékových interakcí se ziprasidonem v důsledku vytěsnění z vazby na plazmatické proteiny se tedy zdá nepravděpodobná.
Ziprasidon je metabolizován aldehydoxidázou a v menší míře CYP3A4. Klinicky významné inhibitory nebo induktory aldehydoxidázy nejsou známy.
Současné podávání s ketokonazolem (400 mg/den) jako potenciálním inhibitorem CYP3A4 vedlo k přibližně 35% zvýšení AUC a Cmax ziprasidonu, což pravděpodobně není klinicky významné.
Současné podávání s karbamazepinem (200 mg 2krát denně), jako induktorem CYP3A4, vedlo naopak ke snížení AUC a Cmax ziprasidonu o 36 %, což pravděpodobně nebude mít klinický význam.
Kombinované použití cimetidinu, nespecifického inhibitoru izoenzymů, významně neovlivnilo farmakokinetiku ziprasidonu.
Současné užívání antacid obsahujících hliník a hořčík neovlivnilo farmakokinetiku ziprasidonu.
V průběhu klinických studií nebyl pozorován žádný klinicky významný vliv současného podávání propranololu a lorazepamu na farmakokinetické parametry a koncentraci ziprasidonu v krevním séru.
Lék by měl být skladován mimo dosah dětí při teplotě nepřesahující 30 ° C. Doba použitelnosti - 4 roky.