Ketolátky (synonymum: acetonová tělíska , aceton [běžný lékařský žargon]) je skupina metabolických produktů , které se tvoří v játrech z acetyl -CoA [2] :
Předchozí představy, že ketolátky jsou meziprodukty beta-oxidace mastných kyselin, se ukázaly jako mylné [2] :
Aceton v krevní plazmě je normálně přítomen v extrémně nízkých koncentracích, vzniká jako výsledek spontánní dekarboxylace kyseliny acetoctové a nemá jednoznačný fyziologický význam [2] Ke konverzi na aceton dochází také působením acetoacetátdekarboxylázy. (Viz Základy biochemie. Nelson, Cox, 2014, v.2, str.252)
Normální obsah ketolátek v krevní plazmě člověka a většiny savců (s výjimkou přežvýkavců) je 1...2 mg% (podle acetonu). Při zvýšení jejich koncentrace nad 10 ... 15 mg% překračují renální práh a jsou stanoveny v moči . Přítomnost ketolátek v moči vždy naznačuje vývoj patologického stavu.
Ketolátky jsou syntetizovány v játrech z acetyl-CoA: [2]
V první fázi je acetoacetyl-CoA syntetizován ze dvou molekul acetyl-CoA. Tato reakce je katalyzována enzymem acetoacetyl-CoA thiolázou: Ac-CoA + Ac-CoA - > H3C -CO - CH2- CO -S-CoA . Poté se pod vlivem enzymu hydroxymethylglutaryl-CoA syntázy připojí další molekula acetyl-CoA: H 3 C–CO–CH 2 –CO–S–CoA + Ac–CoA → HOOC–CH 2 –COH(CH 3 )–CH 2 –CO–S–CoA . Výsledný β-hydroxy-β-methylglutaryl-CoA (HMG-KoA) je schopen se štěpit na kyselinu acetooctovou (acetoacetát) a acetyl-CoA působením enzymu hydroxymethylglutaryl-CoA-lyázy :HOOC−CH2− COH (CH3 ) −CH2 −CO−S−CoA → H3C −CO−CH2 − COOH + Ac — CoA . Kyselina acetoctová je schopna být redukována za účasti NAD-dependentní D-β-hydroxybutyrátdehydrogenázy ; tím vzniká kyselina D-β-hydroxymáselná (D-β-hydroxybutyrát). Enzym je specifický pro D-stereoizomer a nepůsobí na estery CoA. [2] H3C-CO - CH2- COOH + NADH → H3C - CHOH - CH2 - COOH . Kyselina acetoctová v procesu metabolismu může být oxidována na aceton s uvolněním molekuly oxidu uhličitého: [1] H 3 C−CO−CH 2 −COOH → CO 2 + H 3 C−CO−CH 3 .Existuje druhá cesta pro syntézu ketolátek:
Acetoacetyl-CoA, vzniklý kondenzací dvou molekul acetyl-CoA, je schopen štěpit koenzym A za vzniku volné kyseliny acetooctové [3] . Tento proces je katalyzován enzymem acetoacetyl-CoA hydrolázou (deacylázou), ale tato cesta není při syntéze kyseliny acetoctové podstatná, protože deacylázová aktivita v játrech je nízká. [2] H3C -CO - CH2- CO - S -CoA + H20 - > H3C -CO-CH2 - COOH + CoA - SH .V krevní plazmě zdravého člověka se ketolátky nacházejí ve velmi malých koncentracích. Za patologických stavů (dlouhodobé hladovění, těžká fyzická námaha, těžký diabetes mellitus ) se však může koncentrace ketolátek výrazně zvýšit a dosáhnout 20 mmol/l (ketonémie). Ketonémie , acetonémie (zvýšení koncentrace ketolátek v krvi) nastává při narušení rovnováhy - rychlost syntézy ketolátek převyšuje rychlost jejich využití periferními tkáněmi těla. [2]
Během posledních desetiletí se nashromáždily důkazy naznačující důležitost ketolátek při udržování energetické rovnováhy. Ketolátky jsou palivem pro svalovou tkáň, ledviny a pravděpodobně fungují jako součást zpětnovazebního regulačního mechanismu, který brání nadměrné mobilizaci mastných kyselin z tukových zásob. [2] Během půstu jsou ketolátky jedním z hlavních zdrojů energie pro mozek . [4] [5] Játra , syntetizující ketolátky, je nejsou schopna využít jako energetický materiál (nemají příslušné enzymy).
V periferních tkáních se kyselina β-hydroxymáselná oxiduje na kyselinu acetoctovou, která se aktivuje za vzniku odpovídajícího esteru CoA (acetoacetyl-CoA). Existují dva mechanismy enzymatické aktivace: [2]
H3C -CO - CH2- COOH ( kyselina acetoctová )
|
+ ATP + HS-CoA Acyl-CoA syntetáza → AMP + FF n
↓
H3C -CO - CH2- CO -S-CoA ( acetoacetyl-CoA )
HOOC-CH2-CH2 - CO - S-CoA ( sukcinyl-CoA ) + H3C -CO - CH2- COOH ( kyselina acetoctová )
↓↑
HOOC-CH2-CH2 - COOH ( sukcinát ) + H3C - CO - CH2- CO - S -CoA ( acetoacetyl-CoA )
Acetoacetyl-CoA vzniklý během těchto reakcí je dále podroben thiolitickému štěpení v mitochondriích za vzniku dvou molekul acetyl-CoA, které jsou zase surovinou pro Krebsův cyklus (cyklus trikarboxylových kyselin ), kde dochází k jejich oxidaci na CO2 a H20 . _
H3C -CO - CH2- CO -S-CoA ( acetoacetyl-CoA )
|
+ HS-CoA → H3C—CO — S -CoA
↓
H3C-CO - S -CoA ( Acetyl-CoA )
Zvýšení obsahu ketolátek v těle může být spojeno s nedostatkem sacharidů při zásobování těla energií a také nastává, když rychlost syntézy ketolátek převyšuje rychlost jejich využití.
Pro kvalitativní stanovení obsahu ketolátek v moči v laboratoři se používají barevné vzorky Lange, Legal, Lestrade a Gerhard.