Cullin 4B

Cullin 4B

Struktura PDB sestaveného komplexu CRL4B-DDB2- DNA na základě PDB ID# 4A0L (CUL4B—šedá).
Dostupné struktury
PNR Ortologické vyhledávání: PDBe , RCSB
Identifikátory
SymbolCUL4B  ; CUL-4B; MRXHF2; MRXS15; MRXSC; SFM2
Externí IDOMIM:  300304 MGI :  1919834 HomoloGene :  2660 GeneCards : CUL4B Gene
Profil exprese RNA
Více informací
ortology
PohledČlověkMyš
Entrez845072584
SouborENSG00000158290ENSMUSG00000031095
UniProtQ13620A2A432
RefSeq (mRNA)NM_001079872NM_001110142
RefSeq (protein)NP_001073341NP_001103612
Locus (UCSC)Chr X:
119,66 – 119,71 Mb		Chr X:
38,53 – 38,58 Mb
Hledejte v PubMed[jeden][2]

Cullin 4B ( anglicky  cullin-4B, CUL4B ) je protein kódovaný u lidí genem CUL4B umístěným na X chromozomu [1] [2] . CUL4B má vysokou podobnost aminokyselinové sekvence s proteinem CUL4A , se kterým se podílí na některých funkcích E3 ubikvitin ligázy . CUL4B je vysoce exprimován v jádře a reguluje několik důležitých procesů, včetně progrese buněčného cyklu a neurologického a placentárního vývoje u myší . U lidí se CUL4B podílí na rozvoji mentálního postižení vázaného na X a je často mutován u rakoviny slinivky břišní a v malém počtu případů u různých typů rakoviny plic . Viry jako HIV mohou využívat proteinové komplexy na bázi CUL4B hostitelské buňky k rozvoji virové patogeneze .

Struktura

Lidská CUL4B je dlouhá 913 aminokyselin a sdílí vysokou sekvenční shodu (84 %) s CUL4A s výjimkou její jedinečné N-terminální oblasti [3] . Odlišný N-konec CUL4B je neuspořádaný a v současné době není jasné, jaké strukturální a funkční vlastnosti má. CUL4B se váže na beta vrtuli adaptorového proteinu DDB1 , který interaguje s četnými DDB1-CUL4-asociovanými faktory (DCAF ) .  Tato interakce je kritická pro nábor substrátů pro komplex ubikvitin ligázy. C-konec CUL4B interaguje s proteinem RBX1 /ROC1 prostřednictvím jejich domén RING . RBX1 je hlavní složkou komplexu RING- cullin -ubikvitin ligáza (CRL) a rekrutuje enzymy konjugující ubikvitin E2. C-konec CUL4B spolu s RBX1 a aktivovanými enzymy E2 tedy tvoří katalytické jádro komplexů CRL4B. CUL4B, stejně jako ostatní členové rodiny cullinů , je modifikován kovalentním připojením molekuly proteinu NEDD8 na vysoce konzervovaný C-koncový lysinový zbytek . Zdá se, že tato modifikace ( neddylace ) vyvolává konformační změnu, která zvyšuje flexibilitu v RING doméně cullinu a zvyšuje aktivitu ubikvitin ligázy [4] .

Funkce

Regulace buněčného cyklu

Komplexy E3 ubikvitin ligázy založené na CUL4B se často překrývají ve funkci s komplexy na bázi CUL4A. Oba komplexy CRL4 využívají Cdt2 a faktor procesivity DNA polymerázy PCNA k indukci ubikvitinace a degradace faktoru rozlišení replikace Cdt1 a inhibitoru cyklin-dependentní kinázy p21 způsobem závislým na proteazomu [5] [6] . V důsledku toho jsou komplexy CRL4 schopny řídit zahájení replikace DNA a progresi buněčného cyklu .

Embryonální vývoj savců

Ztráta CUIL4B u myší způsobuje embryonální smrt a defekty ve vývoji placenty. Extraembryonální tkáně z těchto vyvíjejících se myší také vykazovaly zvýšenou míru apoptózy a sníženou buněčnou proliferaci . Když bylo odstranění CUL4B omezeno na epiblast (tj. pouze tkáň exprimující SOX2 ) , mohly se narodit živé myši [7] .

Myši, které neexprimují CUL4B v epiblastové tkáni , vykazují normální morfologii mozku , ale jsou charakterizovány snížením počtu GABAergních interneuronů pozitivních na parvalbumin (PV) – zejména v gyrus dentatus [8] . U těchto myší bylo několik rysů hipokampálních neuronálních dendritů , které mohou vysvětlit pozorovaný nárůst náchylnosti k epilepsii a defektů prostorového učení, spojeno se ztrátou CUL4B . Tyto fenotypy se podobaly fenotypům pacientů s X-vázaným mentálním postižením ( viz níže ).

Klinický význam

Nervový systém

Mutace se ztrátou funkce v CUL4B byly poprvé popsány u mnoha pacientů s X-vázaným mentálním postižením , které se vyznačují agresivními výbuchy, záchvaty, relativní makrocefalií , obezitou , hypogonadismem , cavus a třesem [9] [ 10] [11] . Mutace v CUL4B byly také spojeny s malformacemi mozkové kůry [12] .

Virové patogeneze

Poté, co HIV infikuje buňku, virus „zachytí“ buď komplex CUL4B-DDB1 nebo komplex CUL4A-DDB1 stejným mechanismem. HIV proteiny jako Vpr a Vpx se vážou na VPRBP (DDB1-binding receptor) a indukují ubikvitinaci a degradaci SAMHD1 a UNG2 , čímž podporují replikaci viru [13] . Tyto proteiny nejsou v nepřítomnosti viru degradovány komplexy CRL4.

Rakovina

Podle The Cancer Genome Atlas [14] je gen CUL4B mutován u 21 % případů karcinomu pankreatu s opakovanou delecí na aminokyselině 143. CUL4B je mutován také u 3–5 % karcinomů plic. Význam těchto pozorovaných mutací nebyl stanoven.

Interakce a substráty

Člověk CUL4B přímo interaguje s:

Lidský komplex CUL4B-DDB1-RBX1 podporuje ubikvitinaci:

† protein je substrátem CRL4B, když je tento komplex řízen virem .

Poznámky

  1. ↑ Kipreos ET , Lander LE , Wing JP , He WW , Hedgecock EM cul-1 je vyžadován pro ukončení buněčného cyklu u C. elegans a identifikuje novou genovou rodinu.  (anglicky)  // Cell. - 1996. - Sv. 85, č.p. 6 . - S. 829-839. — PMID 8681378 .
  2. ↑ Entrez Gene: CUL4B cullin 4B .
  3. ↑ Fischer ES , Scrima A. , Böhm K. , Matsumoto S. , Lingaraju GM , Faty M. , Yasuda T. , Cavadini S. , Wakasugi M. , Hanaoka F. , Iwai S. , Gut H. , Sugasawa K. , Thomä NH Molekulární základ architektury, cílení a aktivace ubikvitin ligázy CRL4DDB2/CSA.  (anglicky)  // Cell. - 2011. - Sv. 147, č.p. 5 . - S. 1024-1039. - doi : 10.1016/j.cell.2011.10.035 . — PMID 22118460 .
  4. ↑ Duda DM , Borg LA , Scott DC , Hunt HW , Hammel M. , Schulman BA Strukturální pohledy na NEDD8 aktivaci ligáz cullin-RING: konformační kontrola konjugace.  (anglicky)  // Cell. - 2008. - Sv. 134, č.p. 6 . - S. 995-1006. - doi : 10.1016/j.cell.2008.07.022 . — PMID 18805092 .
  5. ↑ 1 2 Hu J. , Xiong Y. Evolučně konzervovaná funkce proliferujícího buněčného jaderného antigenu pro degradaci Cdt1 ubikvitin ligázou Cul4-Ddb1 v reakci na poškození DNA.  (anglicky)  // The Journal of biologické chemie. - 2006. - Sv. 281, č.p. 7 . - S. 3753-3756. - doi : 10.1074/jbc.C500464200 . — PMID 16407242 .
  6. ↑ 1 2 Nishitani H. , Shiomi Y. , Iida H. , Michishita M. , Takami T. , Tsurimoto T. Inhibitor CDK p21 je degradován cestou Cul4-DDB1Cdt2 spřaženou s nukleárním antigenem proliferující buňky během S fáze a po UV ozařování .  (anglicky)  // The Journal of biologické chemie. - 2008. - Sv. 283, č.p. 43 . - S. 29045-29052. - doi : 10.1074/jbc.M806045200 . — PMID 18703516 .
  7. ↑ Liu L. , Yin Y. , Li Y. , Prevedel L. , Lacy EH , Ma L. , Zhou P. Základní role CUL4B ubikvitin ligázy ve vývoji extraembryonální tkáně během embryogeneze myší.  (anglicky)  // Cell research. - 2012. - Sv. 22, č. 8 . - S. 1258-1269. - doi : 10.1038/cr.2012.48 . — PMID 22453236 .
  8. ↑ Chen CY , Tsai MS , Lin CY , Yu IS , Chen YT , Lin SR , Juan LW , Chen YT , Hsu HM , Lee LJ , Lin SW Záchrana geneticky upravené mutantní myši Cul4b jako potenciálního modelu pro člověka vázaného na X mentální retardace.  (anglicky)  // Molekulární genetika člověka. - 2012. - Sv. 21, č. 19 . - S. 4270-4285. doi : 10.1093 / hmg/dds261 . — PMID 22763239 .
  9. ↑ Londin ER , Adijanto J. , Philp N. , Novelli A. , Vitale E. , Perria C. , Serra G. , Alesi V. , Surrey S. , Fortina P. Mutace dárcovského místa sestřihu v CUL4B je pravděpodobnou příčinou X-vázané mentální postižení.  (anglicky)  // Americký časopis lékařské genetiky. Část A. - 2014. - Sv. 164A, č.p. 9 . - S. 2294-2299. - doi : 10.1002/ajmg.a.36629 . — PMID 24898194 .
  10. ↑ Zou Y. , Liu Q. , Chen B. , Zhang X. , Guo C. , Zhou H. , Li J. , Gao G. , Guo Y. , Yan C. , Wei J. , Shao C. , Gong Y. Mutace v CUL4B, která kóduje člen komplexu cullin-RING ubikvitin ligáza, způsobuje X-vázanou mentální retardaci.  (anglicky)  // Americký časopis lidské genetiky. - 2007. - Sv. 80, č. 3 . - S. 561-566. - doi : 10.1086/512489 . — PMID 17273978 .
  11. ↑ Tarpey PS , Raymond FL , O'Meara S. , Edkins S. , Teague J. , Butler A. , Dicks E. , Stevens C. , Tofts C. , Avis T. , Barthorpe S. , Buck G. , Cole J. , Gray K. , Halliday K. , Harrison R. , Hills K. , Jenkinson A. , Jones D. , Menzies A. , Mironenko T. , Perry J. , Raine K. , Richardson D. , Shepherd R. , Small A. , Varian J. , West S. , Widaa S. , Mallya U. , Moon J. , Luo Y. , Holder S. , Smithson SF , Hurst JA , Clayton-Smith J. , Kerr B. , Boyle J. , Shaw M. , Vandeleur L. , Rodriguez J. , Slaugh R. , Easton DF , Wooster R. , Bobrow M. , Srivastava AK , Stevenson RE , Schwartz CE , Turner G. , Gecz J. , Futreal PA , Stratton MR , Partington M. Mutations in CUL4B, který kóduje podjednotku ubikvitin E3 ligázy, způsobuje X-vázaný syndrom mentální retardace spojený s agresivními výbuchy, záchvaty, relativní makrocefalií, centrální obezitou, hypogonadismem, pes cavus a třesem.  (anglicky)  // Americký časopis lidské genetiky. - 2007. - Sv. 80, č. 2 . - S. 345-352. - doi : 10.1086/511134 . — PMID 17236139 .
  12. ↑ Vulto-van Silfhout AT , Nakagawa T. , Bahi-Buisson N. , Haas SA , Hu H. , Bienek M. , Vissers LE , Gilissen C. , Tzschach A. , Busche A. , Müsebeck J. , Rump P. , Mathijssen IB , Avela K. , Somer M. , Doagu F. , Philips AK , Rauch A. , Baumer A. , ​​Voesenek K. , Poirier K. , Vigneron J. , Amram D. , Odent S. , Nawara M. , Obersztyn E. , Lenart J. , Charzewska A. , Lebrun N. , Fischer U. , Nillesen WM , Yntema HG , Järvelä I. , Ropers HH , de Vries BB , Brunner HG , van Bokhoven H. , Raymond FL , Willemsen MA , Chelly J. , Xiong Y. , Barkovich AJ , Kalscheuer VM , Kleefstra T. , de Brouwer AP Varianty v CUL4B jsou spojeny s cerebrálními malformacemi.  (anglicky)  // Lidská mutace. - 2015. - Sv. 36, č. 1 . - S. 106-117. - doi : 10.1002/humu.22718 . — PMID 25385192 .
  13. ↑ 1 2 3 Sharifi HJ , Furuya AK , Jellinger RM , Nekorchuk MD , de Noronha CM Cullin4A a cullin4B jsou zaměnitelné pro působení HIV Vpr a Vpx prostřednictvím komplexu CRL4 ubikvitin ligázy.  (anglicky)  // Journal of virology. - 2014. - Sv. 88, č.p. 12 . - S. 6944-6958. - doi : 10.1128/JVI.00241-14 . — PMID 24719410 .
  14. ↑ Atlas genomu rakoviny (nepřístupný odkaz) . Staženo 21. 5. 2015. Archivováno z originálu 21. 5. 2015. 
  15. ↑ Ohta T. , Michel JJ , Schottelius AJ , Xiong Y. ROC1, homolog APC11, představuje rodinu cullinových partnerů s přidruženou aktivitou ubikvitin ligázy.  (anglicky)  // Molecular cell. - 1999. - Sv. 3, č. 4 . - S. 535-541. — PMID 10230407 .
  16. ↑ Min KW , Hwang JW , Lee JS , Park Y. , Tamura TA , Yoon JB TIP120A se spojuje s culliny a moduluje aktivitu ubikvitin ligázy.  (anglicky)  // The Journal of biologické chemie. - 2003. - Sv. 278, č.p. 18 . - S. 15905-15910. - doi : 10.1074/jbc.M213070200 . — PMID 12609982 .
  17. ↑ Guerrero-Santoro J. , Kapetanaki MG , Hsieh CL , Gorbachinsky I. , Levine AS , Rapić-Otrin V. Proteinová ligáza vázající DNA poškozená UV zářením na bázi cullin 4B se váže na chromatin poškozený UV zářením a ubikvitinuje histon H2A.  (anglicky)  // Cancer research. - 2008. - Sv. 68, č.p. 13 . - S. 5014-5022. - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-6162 . — PMID 18593899 .
  18. ↑ Chew EH , Hagen T. Substrátem zprostředkovaná regulace neddylace cullinu.  (anglicky)  // The Journal of biologické chemie. - 2007. - Sv. 282, č.p. 23 . - S. 17032-17040. - doi : 10.1074/jbc.M701153200 . — PMID 17439941 .
  19. ↑ Nishitani H. , Sugimoto N. , Roukos V. , Nakanishi Y. , Saijo M. , Obuse C. , Tsurimoto T. , Nakayama KI , Nakayama K. , Fujita M. , Lygerou Z. , Nishimoto ubi T. Dva E3 ligázy, SCF-Skp2 a DDB1-Cul4, cílí na lidský Cdt1 pro proteolýzu.  (anglicky)  // The EMBO journal. - 2006. - Sv. 25, č. 5 . - S. 1126-1136. - doi : 10.1038/sj.emboj.7601002 . — PMID 16482215 .
  20. ↑ Abbas T. , Sivaprasad U. , Terai K. , Amador V. , Pagano M. , Dutta A. PCNA-dependentní regulace ubikvitylace a degradace p21 prostřednictvím komplexu ubikvitin ligázy CRL4Cdt2.  (anglicky)  // Genes & development. - 2008. - Sv. 22, č. 18 . - S. 2496-2506. - doi : 10.1101/gad.1676108 . — PMID 18794347 .

Literatura