Leukotrieny

Aktuální verze stránky ještě nebyla zkontrolována zkušenými přispěvateli a může se výrazně lišit od verze recenzované 5. února 2021; kontroly vyžadují 5 úprav .

Leukotrieny  jsou organické sloučeniny , skupina vysoce aktivních lipidových látek tvořených v těle z kyseliny arachidonové obsahující 20členný uhlíkový řetězec. Podtřída leukotrienů je spolu s prostanoidy zahrnuta do třídy eikosanoidů . Jeden z hlavních účinků leukotrienů - bronchospasmus  - je základem patogeneze bronchiálního astmatu .

Historie

V roce 1938 Killway a Feldberg při studiu účinků kobřího jedu na plíce morčat náhodně objevili dříve neznámou látku s bronchokonstrikčním účinkem v plicním perfuzátu. Bronchospasmus vzniklý pod vlivem této neznámé látky se lišil od histaminem vyvolané bronchospastické reakce tím, že se vyvíjel pomalu a trval déle. V tomto ohledu vědci nazvali tuto látku pomalu reagující látkou anafylaxe (zkráceně MRSA, anglicky  slow responding substance ).

V roce 1960 Brocklehurst izoloval MRSA z plicní tkáně pacienta s bronchiálním astmatem po inhalační provokaci alergenem . Touto studií potvrdil, že MRSA má výrazný bronchokonstrikční účinek a je důležitým mediátorem ve vývoji alergického zánětu u pacientů s astmatem.

Koncem 70. let byla dešifrována struktura molekuly MRSA. Ve studiích Bengta Samuelsona a jeho kolegů se ukázalo, že MRSA je heterogenní chemická struktura patřící do rodiny lipidových mediátorů . Poprvé byly tyto mediátory izolovány z leukocytů a byly charakterizovány přítomností konjugované trienové struktury. V tomto ohledu byly izolované látky pojmenovány „leukotrieny“ (LT).

V současné době byly identifikovány LTA 4 , LTV 4 , LTS 4 , LTD 4 , LTE 4 , LTF 4 . Mezi nimi se rozlišují 2 podskupiny leukotrienů: první zahrnuje LTC4 , LTD4 , LTE4 a LTF4 , obsahují peptidové zbytky v postranním řetězci a druhá zahrnuje LTV4 , který má odlišnou strukturu.

Syntéza

Jak bylo uvedeno výše, leukotrieny se tvoří z kyseliny arachidonové, která se naopak odštěpuje z fosfolipidů cytoplazmatické membrány pomocí enzymu fosfolipázy A2 .

Dále může být kyselina arachidonová přeměněna dvěma způsoby: pod vlivem COX se mění na prostanoidy a pod vlivem enzymového systému lipoxygenázy na leukotrieny.

Enzymový systém lipoxygenázy je rozpustný cytosolový enzym nacházející se v cytoplazmě alveolárních makrofágů , krevních destiček , žírných buněk a leukocytů . Nejdůležitější z enzymů tohoto systému je 5-lipoxygenáza (5-LOG). Aktivace těchto buněk vede k pohybu 5-LOG k membráně jaderného aparátu a vazbě na specifický protein – 5-LOG-aktivující protein (5-LOG-AP). 5-LOG-AP je kofaktor v interakci kyseliny arachidonové a 5-LOG. Pod vlivem komplexu 5-LOG + 5-LOG-AP se tedy kyselina arachidonová přemění na nestabilní sloučeninu 5-hydroperoxyeikosatetraenovou kyselinu ( 5 -HPETE), ze které se zase vytvoří LTA4 . Obě tyto reakce jsou katalyzovány aktivovaným 5-LOG umístěným na perinukleární membráně.

Dále lze LTA 4 převést dvěma způsoby: buď za účasti cytosolického enzymu LTA 4 hydrolázy na LTV 4 , nebo vlivem LTS 4 syntetázy za vzniku cisLTS 4 . LTC 4 vstupuje do extracelulárního prostoru a následně se pomocí g-glutamyl transeptidázy mění na LTD 4 , který pak vlivem dipeptidázy tvoří LTE 4 . LTE4 je substrát pro tvorbu LTF4 .

Chemická struktura

Leukotrieny jsou deriváty kyseliny arachidonové . Posledně jmenovaná je polynenasycená kyselina obsahující 20 atomů uhlíku, z nichž 1. je součástí karboxylové skupiny (-COOH). Molekula kyseliny arachidonové také obsahuje 4 dvojné vazby : první je umístěna mezi 5 a 6 atomy uhlíku (počítáno od -COOH), druhá je mezi 8 a 9, třetí je mezi 11 a 12, čtvrtá je mezi 14 a 15.

Je známo 6 typů leukotrienů - A, B, C, D, E a F. Spojuje je - z hlediska chemické struktury - přítomnost karboxylové skupiny, celkový počet atomů uhlíku v hlavním řetězci (20) a přítomnost 4 dvojných vazeb (proto po napsání názvu leukotrien uveďte index 4). Každá molekula leukotrienu má však své vlastní vlastnosti:

Podle chemické struktury lze tedy rozlišit dvě skupiny leukotrienů:

Role v těle

Leukotrienové receptory

Existují tři hlavní typy leukotrienových receptorů . [2] Kromě toho jsou dva z nich modulovány „peptidovými leukotrieny“:

Hlavní efekty

Role v patologii

Možnosti farmakologické korekce účinků

Lze tedy rozlišit 4 body aplikace léků:

  1. Přímé inhibitory 5-LOG (zileuton, Z-D2138, ABT-761),
  2. 5-LOG-AP inhibitory zabraňující vazbě tohoto membránově vázaného proteinu na kyselinu arachidonovou (MK-0591, MK-886, BAYxl005 atd.),
  3. antagonisté CysLT-R (zafirlukast, montelukast, pranlukast atd.),
  4. Antagonisté receptoru leukotrienu B4 (U-75, 302). [čtyři]

Poznámky

  1. ↑ LEUKOTRIENES - Chemická encyklopedie.
  2. ↑ Golubev L. A., Babak S. L., Grigoryants G. A. Antagonisté receptoru leicotrienu při léčbě bronchiálního astmatu  // South Russian Medical Journal. - 2001. - č. 1-2 .
  3. ↑ Princely N.P. Aspirinové bronchiální astma a antagonisté leukotrienů  // BC. - 2000. - T. 8 , č. 12 . Archivováno z originálu 10. října 2008.
  4. ↑ Antileukotrienové léky. Zileuton .

Odkazy