Metachromatická leukodystrofie

Metachromatická leukodystrofie (MLD , též  sulfatidová lipidóza ) je vzácné dědičné onemocnění ze skupiny lysozomálních střádavých chorob s autozomálně recesivním mechanismem dědičnosti metabolických poruch [1] . Tato nozologická jednotka z kategorie leukodystrofie (patologie růstu a/nebo vývoje myelinové pochvy pokrývající většinu nervových vláken centrálního a periferního nervového systému ) označuje sfingolipidózy . Charakterizováno nedostatkem arylsulfatázy A [2] ( cerebrosid sulfatáza ) - enzym lysozomů zapojený do metabolismu sfingolipidů , který způsobuje akumulaci cerebrosid sulfátu [1] [3] .

Epidemiologie

Metachromatická leukodystrofie se vyskytuje s frekvencí 1 ze 40 000 [4] až 1 ze 160 000 v závislosti na oblasti [5] .

Dědičnost

Metachromatická leukodystrofie se dědí, stejně jako naprostá většina lysozomálních střádavých chorob , autozomálně recesivním způsobem dědičnosti [1] . Proto se vyskytuje se stejnou frekvencí jak u mužů , tak u žen .

Autozomálně recesivní dědičnost v praxi znamená, že defektní gen je umístěn na jednom ze dvou alelických autozomů . Nemoc se klinicky manifestuje pouze tehdy, když oba autozomy, získané jeden po druhém od otce a matky, jsou pro tento gen defektní. Stejně jako ve všech případech autozomálně recesivní dědičnosti platí, že pokud jsou oba rodiče nositeli defektního genu, pak pravděpodobnost zdědění nemoci u potomků je 1 ku 4. V takové rodině jsou tedy v průměru tři děti bez klinických známek projevů. genového onemocnění na postižené dítě. V diagramu modrá označuje zdravé, fialová - nositele defektního genu, červená - metachromatickou leukodystrofii (dva defektní geny téže alely). Modrý kruh označuje normální gen, červený kruh označuje defektní.

Patogeneze

Metachromatická leukodystrofie se vyvíjí v důsledku deficitu lysozomálního enzymu arylsulfatázy A (ARSA )  [ 2 ] nebo cerebrosid sulfatázy. Na pozadí vývoje klinických příznaků je hladina enzymové aktivity v leukocytech výrazně snížena a je nižší než 10 % normálních hodnot [6] . Jedna analýza aktivity cerebrosid sulfatázy však k ověření diagnózy nestačí. Byla popsána  forma pseudodeficitu ARSA , kdy aktivita enzymu je od 5 do 20 % normy a nejsou žádné známky metachromatické leukodystrofie [6] . Na pozadí nedostatku nebo nedostatečnosti enzymu se sulfatid hromadí v mnoha tkáních těla, což nakonec vede ke zničení myelinové pochvy nervových vláken . Myelinová pochva je lipidový obal nervového vlákna, který ho nejen chrání, ale také zvyšuje rychlost vedení vzruchu podél nervu. Ztráta myelinu v centrálním nervovém systému (mozku) a periferním nervovém systému narušuje řídicí systém a snižuje pohyblivost svalů , a tím zhoršuje funkci svalů.

Arylsulfatáza A ( arylsulfatáza  A, ARSA ) je aktivována saposinem B ( saposin  B, Sap B ), neenzymatickým proteinovým kofaktorem . V případě stanovení akumulace sulfatidu na pozadí normální hladiny arylsulfatázy A tedy nebude příčinou rozvoje metachromatické leukodystrofie nedostatek enzymu, ale jeho nízká aktivita v důsledku nedostatku saposin B. Neaktivovaný enzym nemůže dosáhnout normální úrovně účinnosti, což nakonec vede k akumulaci sulfatidu, rozvoji klinického obrazu a progresi onemocnění. Je třeba poznamenat, že frekvence této patologie je mnohem nižší než u tradiční metachromatické leukodystrofie [7] .

Podle studie se uvádí, že akumulace sulfatidu pro jeho netoxicitu plně neodpovídá klinickému obrazu metachromatické leukodystrofie. V tomto ohledu se předpokládá, že klinické příznaky se vyvíjejí na pozadí akumulace lysosulfatidu ( metabolitu sulfatidu bez acylových skupin ), látky s cytotoxickými vlastnostmi in vitro [8] .

Klasifikace

Podle Mezinárodní klasifikace nemocí desáté revize ( MKN-10 ) existují:

• E 75 Poruchy metabolismu sfingolipidů a jiná onemocnění ukládání lipidů .
  • E 75.2 Jiné sfingolipidózy. Metachromatická leukodystrofie .

Klinický obraz

Motorické a kognitivní poruchy s křečemi.

Léčba

Neexistuje žádný lék - neexistuje žádný lék na metachromatickou leukodystrofii. Terapie je redukována na úlevu od bolesti a příznaků onemocnění. V případě mírných forem onemocnění, charakterizovaných středně závažnými projevy klinického obrazu, existuje možnost transplantace kostní dřeně (včetně kmenových buněk ). Tyto techniky se však teprve vyvíjejí a procházejí klinickými zkouškami , v důsledku čehož je možné zpomalit progresi onemocnění i možnost úplného zastavení rozvoje patologického procesu na úrovni buněk centrální nervový systém, bude objasněno. Data získaná při studiu periferního nervového systému však nejsou tak dramatická a dlouhodobé výsledky prováděné terapie jsou dodnes nejednoznačné.

Současně se vyvíjejí další možnosti léčby metachromatické leukodystrofie. Patří mezi ně genová terapie , enzymová substituční terapie ( ERT ), terapie snižující substrát (   CRT )   a self-enzyme enhancement ( EET ) . 

V roce 2008 vytvořila skupina mezinárodních výzkumníků podporovaných nadací Mezinárodní registr metachromatických leukodystrophy z vědeckých, akademických a průmyslových zdrojů. Úkolem konsorcia je vytvořit a spravovat společné úložiště dat včetně kazuistik pacientů se sulfatidovou lipidózou [9] .

Viz také

• Genetická onemocnění
• Lysozomální střádavá onemocnění
• Parenchymální dystrofie

Poznámky

1. ↑ 1 2 3 Le, Tao; Bhushan, Vikas; Hoffman, Jeffrey. První pomoc pro USMLE Krok 1  (nedefinováno) . - McGraw-Hill Education , 2012. - S. 117.  (anglicky)
2. ↑ 1 2 Poeppel P., Habetha M., Marcão A., Büssow H., Berna L., Gieselmann V. Missense mutace jako příčina metachromatické leukodystrofie, Degradace arylsulfatázy A v endoplazmatickém  retikulu  FEBS// : deník. - 2005. - březen ( roč. 272 , č. 5 ). - S. 1179-1188 . - doi : 10.1111/j.1742-4658.2005.04553.x . — PMID 15720392 .  (Angličtina)
3. ↑ Metachromatická leukodystrofie v Dorland 's Medical Dictionary  
4. ↑ T. R. Harrison. Vnitřní nemoci v 10 knihách. Kniha 8. Per. z angličtiny. M. , Medicína , 1996, 320 s.: nemocný . Kapitola 316 Lysozomální střádavá onemocnění (str. 250-273 ) med-books.info. Datum přístupu: 11. prosince 2014. Archivováno z originálu 7. června 2015. (neurčitý)
5. ↑ Metachromatická leukodystrofie Archivováno 30. května 2019 na Wayback Machine v Genetics Home Reference. Revidováno září 2007  
6. ↑ 12 Fluharty , Arvan. „Deficit arylsulfatázy A: Metachromatická leukodystrofie, nedostatek ARSA“. GeneReviews,   2006
7. ↑ Metachromatická leukodystrofie (MLD) Archivováno 22. prosince 2014 na Wayback Machine  
8. ↑ Maria Blomqvist, Volkmar Gieselmann a Jan-Eric  Månsson . Akumulace lysosulfatidu v mozku myší s deficitem arylsulfatázy A. lipidworld.com. Získáno 12. prosince 2014. Archivováno z originálu 20. prosince 2014.
9. ↑ Registr MLD http://www.MLDregistry.org Archivováno 22. března 2018 na Wayback Machine  

Literatura

• Harrisonovy principy vnitřního lékařství

Odkazy

Slovníky a encyklopedie	Britannica (online) Universalis