Fludarabin

Fludarabin (Fludarabine fosfát) je cytostatikum , antimetabolit ze skupiny purinových antagonistů . Má velmi výraznou imunosupresivní aktivitu, lepší než imunosupresivní aktivita merkaptopurinu , azathioprinu a methotrexátu .

Vzhledem k výrazné imunosupresivní aktivitě fludarabinu se fosfát používá nejen pro hlavní indikace (lymfocytární leukémie a non-Hodgkinovy ​​lymfomy ), ale také jako jedna ze složek kondičního režimu příjemce při transplantaci kostní dřeně a také léčba akutních forem reakcí štěpu proti hostiteli a reakcí odmítnutí transplantátu.

Fludarabin fosfát sám o sobě nemá protinádorovou aktivitu u akutní myeloidní leukémie (AML), zvyšuje však koncentraci aktivního metabolitu cytarabinu v leukemických buňkách, tzv. 5-ara-CTP, a zlepšuje výsledky léčby AML. s cytarabinem a doxorubicinem , což bylo důvodem pro vývoj moderních protokolů pro léčbu AML se zařazením fludarabin fosfátu - tzv. FLAG režimy: fludarabin fosfát 30 mg/m 2 , cytarabin 1,5 g/m 2 , daunorubicin 40 mg/m2 , G-CSF.

Farmakologické působení

Fludarabin je fluorovaný nukleotidový analog antivirového činidla vidarabinu  , 9-bD-arabinofuranosyladeninu (ara-A), který je relativně odolný vůči adenosindeamináze.

Fludarabin fosfát je rychle defosforylován na 2-fluor-ara-A, který je vychytáván buňkami a poté intracelulárně fosforylován deoxycytidinkinázou na aktivní trifosfát, 2-fluor-ara-ATP. Tento metabolit inhibuje ribonukleotidreduktázu, DNA polymerázu ( alfa , delta a epsilon), DNA primázu, DNA ligázu, v důsledku čehož je inhibována syntéza DNA. Navíc je částečně inhibována RNA polymeráza II s následným poklesem syntézy proteinů.

K dnešnímu dni zůstávají některé aspekty působení 2-fluoro-ara-ATP nejasné, ale lze předpokládat, že jeho účinek na syntézu DNA, RNA a proteinu přispívá k inhibici buněčného růstu a je hlavním faktorem tento proces je inhibicí syntézy DNA. Studie in vitro ukázaly , že účinek 2-fluoro-ara-A na lymfocyty pacientů s chronickou lymfocytární leukémií aktivuje mechanismus rozsáhlé fragmentace DNA a apoptózy .

Farmakokinetika

Farmakokinetika 2-fluoro-ara-A byla studována po intravenózním podání ve formě bolusové injekce, krátkodobé infuze, po dlouhodobé infuzi a také po perorálním podání fludarabin-fosfátu.

Studie s 2-fluoro-ara-A prokázaly stejný farmakokinetický vzorec u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií a non-Hodgkinovými lymfomy nízkého stupně. Mezi farmakokinetikou 2-fluoro-ara-A a terapeutickým účinkem léku u pacientů s rakovinou nebyla jasná korelace. Frekvence neutropenie a změny hematokritu však ukazují na dávkově závislou povahu cytotoxicity fludarabinu (ve formě inhibice hematopoézy).

Sání

Po užití léku uvnitř je C max 2-fluoro-ara-A v plazmě dosaženo po 1-2 hodinách a je přibližně 20-30 % hladiny stanovené na konci IV infuze. Průměrná biologická dostupnost byla v rozmezí 50-65 % po jednorázových a opakovaných dávkách. Po současném podání léku s jídlem došlo k mírnému zvýšení biologické dostupnosti (AUC), mírnému snížení Cmax 2-fluoro-ara-A a prodloužení doby do dosažení Cmax , zatímco T1/2 v závěrečná fáze se nezměnila.

Distribuce a metabolismus

2-fluor-ara-AMP je ve vodě rozpustný prekurzor fludarabinu (2-fluor-ara-A), v lidském těle je 2-fluor-ara-AMP rychle a úplně defosforylován na nukleosid 2-fluor-ara- A. Další metabolit, 2-fluoro-ara-hypoxanthin, který je hlavním metabolitem u psa, se v lidském těle nachází v minimálním množství.

Po jednorázové infuzi 2-fluoro-ara-AMP u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií v dávce 25 mg/m² po dobu 30 minut je C max 2-fluoro-ara-A 3,5-3,7 μM a je dosaženo na konci infuze. Stanovení vhodné hladiny 2-fluoro-ara-A po pěti injekcích léku ukázalo mírnou kumulaci s Cmax rovnou 4,4-4,8 μM na konci infuze. Během pěti dnů léčby se plazmatické hladiny 2-fluoro-ara-A zvýšily dvojnásobně. Současně může být akumulace 2-fluoro-ara-A po několika cyklech terapie nevýznamná.

In vitro studie s plazmatickými proteiny neprokázaly žádnou tendenci 2-fluoro-ara-A vázat se na proteiny.

Odvození

Farmakokinetické procesy po dosažení C max mají 3 fáze: počáteční - s T1 / 2 asi 5 minut, střední - s T1 / 2 1-2 hodiny a konečnou - s T1 / 2 asi 20 hodin.

Porovnání farmakokinetiky 2-fluoro-ara-A ukázalo, že průměrná celková clearance je 79 ml/min/m² (2,2 ml/min/kg) a průměrná Vd je 83 l/m² (2,4 l/kg). Získaná data ukazují na vysokou individuální variabilitu. Po intravenózním podání a perorálním podání fludarabin-fosfátu se plazmatické koncentrace 2-fluoro-ara-A a AUC zvyšují lineárně v závislosti na dávce, zatímco T1/2, plazmatická clearance a distribuční hladiny zůstávají konstantní bez ohledu na dávku a jsou lineární.

2-fluoro-ara-A se vylučuje převážně ledvinami (40 až 60 % intravenózní dávky léčiva).

Studie hmotnostní bilance na laboratorních zvířatech s 3H-2-fluor-ara-AMP prokázaly úplné vylučování radioaktivně značené látky močí.

Farmakokinetika na intracelulární úrovni

2-fluor-ara-A je aktivně transportován do leukemických buněk, poté je refosforylován na monofosfát a částečně na di- a trifosfát. 2-fluoro-ara-ATP je hlavní intracelulární metabolit a jediný známý metabolit s cytotoxickou aktivitou. Maximální hladina 2-fluoro-ara-ATP v leukemických lymfocytech pacientů s chronickou lymfocytární leukémií byla pozorována v průměru do 4 hodin po infuzi a byla charakterizována výrazným kolísáním od průměrné hodnoty přibližně 20 μM. Hladina 2-fluoro-ara-ATP v leukemických buňkách byla také významně vyšší než jeho maximální hladina v plazmě, což svědčí o akumulaci látky v nádorových buňkách. Poločas 2-fluoro-ara-ATP z cílových buněk je v průměru 15 až 23 hodin.

Farmakokinetika ve speciálních klinických situacích

U osob se sníženou funkcí ledvin byl pozorován pokles celkové clearance léčiva, což ukazuje na nutnost snížení dávky.

Indikace

Dávkovací režim

Lék by měl být používán pod dohledem kvalifikovaného lékaře se zkušenostmi s protinádorovou terapií.

Doporučená dávka pro dospělé při intravenózním podání je 25 mg/m² denně, denně po dobu 5 dnů, každých 28 dnů.

U chronické lymfocytární leukémie léčba pokračuje, dokud není dosaženo nejvýraznějšího účinku (průměrně se provádí 6 cyklů), poté by měla být léčba přerušena.

U nehodgkinských lymfomů se léčba přípravkem Fludara provádí až do dosažení úplné nebo částečné remise (v průměru 6 cyklů). Po dosažení největšího účinku je třeba posoudit potřebu dvou cyklů konsolidační terapie. Podle klinických studií nedostala většina pacientů s nehodgkinskými lymfomy více než 8 cyklů léčby.

Doporučená perorální dávka je 40 mg/m² denně po dobu 5 dnů každých 28 dní. Tablety by se měly užívat celé, bez žvýkání nebo lámání, s vodou, bez ohledu na jídlo.

U pacientů s poruchou funkce ledvin a CC od 30 do 70 ml / min se dávka léku snižuje o 50%. To vyžaduje neustálé hematologické monitorování pro posouzení toxicity. Při CC nižším než 30 ml/min je Fludara kontraindikována.

Pravidla pro přípravu a zavedení řešení

K přípravě roztoku musí být lyofilizovaný prášek rozpuštěn ve 2 ml sterilní vody na injekci, přičemž pevná hmota musí být zcela rozpuštěna během 15 sekund nebo rychleji. 1 ml výsledného roztoku bude obsahovat 25 mg fludarabin fosfátu, 25 mg mannitolu a hydroxid sodný pro udržení pH 7,7 (pH roztoku by mělo být mezi 7,2 a 8,2).

Pro infuzi se objem roztoku obsahující vypočítanou dávku léčiva natáhne do stříkačky a dále se zředí 100-125 ml 5% roztoku dextrózy nebo 0,9% roztoku chloridu sodného. Doba trvání infuze je přibližně 30 minut. Pro intravenózní injekci se objem roztoku obsahující požadovanou dávku léčiva přidá do 10 ml fyziologického roztoku. In/in injekce se provádí pomalu.

Při přípravě a použití roztoku Fludara je třeba postupovat opatrně. Aby se předešlo riziku vystavení organismu léku v případě náhodného poškození lahvičky nebo rozlití roztoku, doporučuje se použití latexových rukavic a brýlí. Pokud se roztok dostane do kontaktu s kůží nebo sliznicemi, je třeba tato místa důkladně omýt mýdlem a vodou. V případě kontaktu s očima důkladně vypláchněte velkým množstvím vody. Je třeba se vyvarovat vdechování léku.

Těhotné ženy nesmí s přípravkem Fludara pracovat.

Je třeba dodržovat nezbytná pravidla pro použití a zničení drogy. Je nutné podat vysvětlení k použití a zničení léku v souladu s pravidly pro použití cytostatik. Rozlitou nebo zbývající drogu lze zlikvidovat spálením.

Vedlejší účinek

Nejčastější nežádoucí účinky a reakce, které jsou nejvíce spojeny s užíváním léku, jsou uvedeny níže podle orgánových systémů. Jejich frekvence (typická >=1%; vzácné <1% - >=0,1%) je stanovena na základě klinických studií, bez ohledu na přítomnost kauzální souvislosti s léčbou Fludarou. V postmarketingových studiích byly zjištěny velmi vzácné (<0,1 %).

Na straně organismu jako celku: typickými jevy jsou horečka, zimnice, infekce, malátnost, slabost, únava.

Na straně krvetvorného systému: typickými jevy jsou neutropenie, trombocytopenie, anémie.

Největší pokles počtu neutrofilů je v průměru pozorován 13. den od začátku léčby, krevní destičky - 16. den. Myelosuprese může být závažná a kumulativní. Dlouhodobý účinek Fludary v podobě snížení počtu T-lymfocytů může vést ke zvýšenému výskytu oportunních infekcí, včetně infekcí vyplývajících z reaktivace latentní virové infekce, např. progresivní multifokální leukoencefalopatie .

Ze strany metabolismu: typické jevy - syndrom nádorového rozpadu, včetně hyperurikémie, hyperfosfatémie, hypokalcémie, metabolické acidózy, hyperkalémie, hematurie, urátové krystalurie a zhoršené funkce ledvin. Prvními příznaky tohoto syndromu mohou být akutní bolesti v bederní oblasti a hematurie.

Ze strany centrálního nervového systému a periferního nervového systému: typické jevy - periferní neuropatie, poruchy zraku; zřídka - kóma a neklid, zmatenost; velmi vzácně - optická neuritida, optická neuropatie, slepota.

Z dýchacího systému: typické jevy - zápal plic; zřídka - plicní infiltráty , pneumonitida, fibróza, doprovázená dušností a kašlem.

Na straně trávicího systému: typickými jevy jsou nevolnost, zvracení, anorexie, průjem, stomatitida; zřídka - změna aktivity jaterních a pankreatických enzymů, krvácení z gastrointestinálního traktu.

Ze strany kardiovaskulárního systému: velmi zřídka - srdeční selhání, arytmie.

Z genitourinárního systému: velmi zřídka - hemoragická cystitida.

Dermatologické reakce: typické - kožní vyrážka; velmi zřídka - Stevens-Johnsonův syndrom, Lyellův syndrom.

Ostatní: bez ohledu na anamnézu autoimunitních procesů a výsledky Coombsova testu byl během nebo po ukončení užívání léku.

Kontraindikace

• těžká renální dysfunkce (CC méně než 30 ml / min);
• dekompenzovaná hemolytická anémie;
• těhotenství;
• laktace (kojení);
• přecitlivělost na fludarabin nebo jiné složky léčiva.

Těhotenství a kojení

Fludara je kontraindikována pro použití během těhotenství.

Pokud je to nutné, užívání léku během laktace by mělo přestat kojit.

Ženy ve fertilním věku by během léčby přípravkem, jakož i do 6 měsíců po jejím ukončení, měly používat antikoncepci.

V experimentálních studiích byly stanoveny embryotoxické a teratogenní účinky léku.

Předklinické údaje prokázaly penetraci fludarabin-fosfátu a/nebo metabolitů přes fetoplacentární bariéru (u potkanů).

Speciální pokyny

Při používání přípravku Fludara by pacienti měli být pečlivě sledováni, aby se včas odhalily příznaky neurotoxicity.

Jmenování přípravku Fludara by mělo být prováděno opatrně po pečlivém zhodnocení poměru rizika a přínosu u oslabených pacientů, pacientů se závažnými poruchami krvetvorby (trombocytopenie, anémie, granulocytopenie), s imunodeficiencí nebo s oportunními infekcemi.

Neexistují žádné údaje o bezpečnosti používání přípravku Fludara u pacientů s poruchou funkce jater. U této kategorie pacientů by měl být Fludar podáván s opatrností a v případech, kdy pravděpodobnost úspěšného výsledku převáží potenciální riziko.

Jmenování přípravku Fludara vyžaduje pečlivé sledování hematologických parametrů k detekci anémie, neutropenie a trombocytopenie.

Reakce imunokompetentních lymfocytů podaných transfuzí proti hostiteli, vyplývající z krevních transfuzí, byla pozorována po transfuzi neozářené krve u pacientů léčených přípravkem Fludara. V důsledku tohoto onemocnění byla hlášena vysoká míra úmrtí. Pacientům, kteří vyžadují krevní transfuzi a kteří dostávají nebo dostávali přípravek Fludara, by měla být podána transfuze pouze ozářená krev.

Syndrom rozpadu tumoru, který se vyskytuje během léčby přípravkem Fludara, byl pozorován u pacientů s velkou nádorovou hmotou. Vzhledem k tomu, že Fludara může mít léčebný účinek již v prvním týdnu léčby, je třeba při léčbě pacientů s rizikem rozvoje této komplikace postupovat opatrně.

Během nebo po ukončení terapie lékem, bez ohledu na předchozí autoimunitní anamnézu nebo výsledek Coombsova testu, byl popsán výskyt život ohrožující autoimunitní hemolytické anémie, autoimunitní trombocytopenie, trombolytické purpury, pemfigu, Evansova syndromu. U většiny pacientů s hemolytickou anémií se po obnovení léčby přípravkem Fludara rozvinul recidivující hemolytický proces. U pacientů užívajících přípravek Fludara by měly být pečlivě sledovány známky hemolytické anémie (snížené hladiny hemoglobinu a pozitivní Coombsův test). S rozvojem hemolýzy se doporučuje ukončit terapii, v případě potřeby transfuzi ozářené krve a kortikosteroidy.

Během a po léčbě přípravkem Fludara je třeba se vyhnout očkování živými vakcínami.

Plodní muži by měli během léčby přípravkem Fludara a po dobu 6 měsíců po jejím ukončení používat spolehlivé metody antikoncepce.

Starším pacientům (>75 let) je třeba podávat opatrně vzhledem k nedostatku klinických údajů o bezpečnosti přípravku Fludara.

Použití v pediatrii

U dětí nebyla bezpečnost a účinnost léku stanovena.

Předávkování

Příznaky: nevratné změny v centrálním nervovém systému (porucha vidění, kóma, smrt je možná); významná trombocytopenie a neutropenie.

Léčba: v případě potřeby proveďte symptomatickou terapii. Neexistuje žádné specifické antidotum.

Drogové interakce

Užívání fludarabin-fosfátu v kombinaci s pentostatinem může vést ke zvýšeným toxickým účinkům na plíce (tato kombinace se nedoporučuje, protože může být smrtelná).

Terapeutická účinnost fludarabin-fosfátu může být snížena dipyridamolem a jinými inhibitory zpětného vychytávání adenosinu.

Farmaceutické interakce

Roztok fludarabin-fosfátu se nesmí mísit s jinými léky.