Flupirtin

Flupirtin  (názvy značek: "Katadolon" - původní lék, "Nolodatak", "Ardalon") - lék , nenarkotické analgetikum centrálního účinku. Byl vyvinut a uveden na trh v Evropě společností Asta Medica v roce 1984 .

Podle principu účinku se zásadně liší od ostatních analgetik a nesteroidních protizánětlivých léků . Podle vývojáře léku je flupirtin selektivním aktivátorem neuronových K + kanálů . Díky nepřímému antagonismu k NMDA receptorům , které aktivují sestupné mechanismy modulace bolesti a GABA - ergní procesy, má analgetické , myorelaxační a neuroprotektivní účinky.

V únoru 2018 doporučil Farmakovigilanční výbor pro hodnocení rizik (PRAC) Evropské lékové agentury (EMA) stažení tohoto analgetika z evropského trhu. Podle odborníků je poměr přínos/riziko léku nepřijatelný [3] . Tvrzení o léku s třicetiletou historií užívání je založeno na opakovaném testu jeho hepatotoxicity v roce 2012.

Závěry o zvýšené hepatotoxicitě flupirtinu byly náhle revidovány po 30 letech na základě studie, kdy průměrný věk subjektů byl 58,9±13,8 let, průměrný index tělesné hmotnosti byl 28,6±5,8 kg/m2, což odpovídá preobezitě. Šestitýdenní studie se zúčastnilo 84 osob (72 žen), dávka flupirtinu byla 600 mg denně. Z 84 subjektů mělo 7 zvýšení hladiny jaterních enzymů. Věk a index tělesné hmotnosti těchto subjektů nebyly specifikovány [4] .

Tyto studie jsou kritizovány jak v Evropské unii , kde je flupirtin srovnáván s dostupnými opioidy , tak v Rusku , kde je jeho hepatotoxicita srovnávána s výrazně vyšší hepatotoxicitou paracetamolu a se škodlivostí jiných NSAID , pokud jde o žaludeční a srdeční příhody. [5] . K červnu 2018 ještě nebyla zrušena registrace léčivých přípravků obsahujících flupirtin a konečné rozhodnutí ještě nebylo přijato navzdory 23 hepatotoxickým příhodám od roku 2013 (některé v rámci EU) [6] . V srpnu 2018 ruské ministerstvo zdravotnictví zrušilo v Rusku registraci všech léků obsahujících flupirtin [7] [8] [9] [10] .

Farmakologické působení

Farmakologické působení - centrální analgetikum , antispastikum .

Farmakodynamika

Flupirtin je členem skupiny léků selektivních neuronových aktivátorů draslíkových kanálů ( SNEPCO ) . Droga je podle svých farmakologických účinků neopioidní analgetikum centrálního účinku, které nezpůsobuje závislost a závislost, navíc působí svalově relaxačně a neuroprotektivně. Základem účinku flupirtinu je aktivace napěťově nezávislých draslíkových kanálů, což vede ke stabilizaci membránového potenciálu neuronu. Účinek na proud draselných iontů je zprostředkován účinkem léčiva na regulační G-proteinový systém . Analgetický účinek je založen jak na nepřímém antagonismu vůči NMDA (N-methyl-D-aspartátovým) receptorům, tak na modulaci mechanismů bolesti spojených s účinkem na GABAergní systémy.

V terapeutických koncentracích se flupirtin neváže na alfa 1 -, alfa 2 - adrenergní receptory, serotoninové 5HT 1 -, 5HT 2 receptory, dopaminergní , benzodiazepinové , opiátové , centrální muskarinergní nebo nikotinergní receptory.

Centrální účinek flupirtinu je založen na 3 hlavních účincích:

Analgetický účinek

Flupirtin aktivuje (otevře) napěťově nezávislé draslíkové kanály, což vede ke stabilizaci membránového potenciálu nervové buňky . V tomto případě je inhibována aktivita NMDA receptorů a v důsledku toho blokáda neuronových kalciových iontových kanálů, snížení intracelulárního proudu vápenatých iontů. V důsledku rozvíjejícího se potlačení excitace neuronů v reakci na nociceptivní podněty, inhibice nociceptivní aktivace, je realizován analgetický účinek . V tomto případě je inhibován růst neuronální odpovědi na opakované bolestivé podněty. Toto působení zabraňuje nárůstu bolesti a jejímu přechodu do chronické formy a při již existujícím syndromu chronické bolesti vede ke snížení její intenzity. Byl také prokázán modulační účinek flupirtinu na vnímání bolesti prostřednictvím sestupného noradrenergního systému.

Působení uvolňující svaly

Antispastický účinek na svaly je spojen s blokováním přenosu vzruchu na motorické neurony a intermediární neurony, což vede k odstranění svalového napětí. Toto působení flupirtinu se projevuje u mnoha chronických onemocnění doprovázených bolestivými svalovými křečemi (muskuloskeletální bolesti šíje a zad, artropatie, tenzní bolesti hlavy, fibromyalgie).

Neuroprotektivní působení

Neuroprotektivní vlastnosti léčiva určují ochranu nervových struktur před toxickými účinky vysokých koncentrací intracelulárních iontů vápníku, což je spojeno s jeho schopností způsobit blokádu neuronálních kanálů vápníkových iontů a snížit intracelulární proud iontů vápníku.

Farmakokinetika

Po perorálním podání je lék rychle a téměř úplně (90 %) absorbován z gastrointestinálního traktu . Až 75 % podané dávky se metabolizuje v játrech za vzniku metabolitů M1 a M2. Aktivní metabolit M1 (2-amino-3-acetamino-6-(4-fluor)-benzylaminopyridin) vzniká jako výsledek hydrolýzy uretanové struktury (1. fáze reakce) a následné acetylace (2. fáze reakce ). ) a poskytuje průměrně 25% analgetickou aktivitu flupirtinu. Další metabolit M2 není biologicky aktivní, vzniká jako výsledek oxidační reakce (1. fáze) p-fluorbenzylu s následnou konjugací (2. fáze) kyseliny p-fluorbenzoové s glycinem.

T 1/2  léčiva z krevní plazmy je asi 7 hodin (10 hodin pro hlavní látku a metabolit M1), což je dostatečné pro zajištění analgetického účinku.

Koncentrace účinné látky v krevní plazmě je úměrná dávce. U starších osob (nad 65 let) ve srovnání s mladými pacienty dochází ke zvýšení T 1/2  (až 14 hodin při jednorázové dávce a až 18,6 hodiny při užívání po dobu 12 dnů)  a Cmax léčivo v plazmě, respektive ve 2-2,5 krát vyšší.

Většinou se vylučuje ledvinami (69 %): 27 % – nezměněno, 28 % – ve formě metabolitu M1 (acetyl metabolit), 12 % – ve formě metabolitu M2 (kyselina p-fluorohippurová); 1/3 podané dávky se vyloučí jako metabolity neznámé struktury. Malá část dávky se vylučuje z těla žlučí a stolicí .

Indikace léku

• Akutní a chronická bolest v následujících stavech:
• Svalové křeče (muskuloskeletální bolest v krku a zádech, artropatie, fibromyalgie);
• bolesti hlavy ;
• zhoubné novotvary ;
• dysmenorea ;
• Posttraumatická bolest ;
• Syndrom bolesti při traumatologických/ortopedických operacích a zákrocích.

Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli jinou složku léčiva;
• Onemocnění jater v anamnéze ;
• cholestáza ;
• Těžká myasthenia gravis ;
• alkoholismus ;
• Zvonění v uších (včetně nedávno vyléčených);
• těhotenství ;
• období kojení ;
• Věk dětí do 18 let.

S opatrností:  abnormální funkce jater a/nebo ledvin, věk nad 65 let, hypoalbuminémie .

Vedlejší účinky

• Nejčastěji (>10 % případů)  – únava/slabost (u 15 % pacientů), zejména na začátku léčby.
• Často (od 1 do 10%)  - závratě , pálení žáhy , nevolnost, zvracení , zácpa , poruchy trávení, plynatost , bolest břicha, sucho v ústech, ztráta chuti k jídlu, deprese , poruchy spánku, pocení, úzkost, nervozita, třes , bolest hlavy, průjem .
• Vzácně (od 0,1 do 1%)  - zmatenost, poruchy vidění a alergické reakce (vyrážka, kopřivka a svědění, někdy s horečkou).
• Velmi vzácně (méně než 0,01 %)  - přechodné zvýšení aktivity jaterních transamináz (při snížení dávky nebo vysazení léku se hladina vrátí k normálním hodnotám), akutní nebo chronická lékem indukovaná hepatitida (se žloutenkou nebo bez ní, prvky cholestáza nebo bez nich).

Nežádoucí účinky závisí především na dávce léku (s výjimkou alergických reakcí). V mnoha případech zmizí samy během léčby nebo po ní.

Interakce

Zvyšuje účinek alkoholu, sedativ a myorelaxancií . Vzhledem k tomu, že se flupirtin váže na bílkoviny , je třeba vzít v úvahu možnost jeho interakce s jinými současně užívanými léky (např . kyselina acetylsalicylová , benzylpenicilin , digoxin , glibenklamid , propranolol , klonidin , warfarin a diazepam ), které mohou být flupirtinem z vazby na proteiny, což může zvýšit jejich aktivitu. Zvláště tento účinek se může projevit při užívání warfarinu nebo diazepamu s flupirtinem.

Při současném podávání flupirtinu a derivátů kumarinu se doporučuje pravidelně sledovat protrombinový index , aby se včas upravila dávka kumarinu . Neexistují žádné údaje o interakcích s jinými antikoagulancii nebo antiagregancii (kyselina acetylsalicylová atd.). Při současném užívání flupirtinu s léky, které se metabolizují v játrech, je nutná pravidelná kontrola hladiny jaterních enzymů. Je třeba se vyhnout kombinovanému užívání flupirtinu a léků obsahujících paracetamol a karbamazepin .

Způsob podání a dávky

• Uvnitř , bez žvýkání a pití malého množství tekutiny (100 ml).
• Dospělí:  1 tobolka. 3-4krát denně ve stejných intervalech mezi dávkami. Se silnou bolestí - 2 čepice. 3x denně. Maximální denní dávka je 600 mg (6 kapslí).
• Dávky se volí v závislosti na intenzitě bolesti a individuální citlivosti pacienta na lék.
• Pacienti starší 65 let:  na začátku léčby 1 tobolka. ráno a večer. Dávka může být zvýšena na 300 mg v závislosti na intenzitě bolesti a snášenlivosti léku.
• U pacientů se závažnými známkami selhání ledvin nebo s hypoalbuminémií by denní dávka neměla překročit 300 mg (3 kapsle).
• U pacientů se sníženou funkcí jater by  denní dávka neměla překročit 200 mg (2 kapsle).
• Pokud je nutné předepsat vyšší dávky léku, jsou pacienti pečlivě sledováni.
• Délku terapie určuje ošetřující lékař a závisí na dynamice bolestivého syndromu a toleranci. Při dlouhodobém užívání by měla být sledována aktivita jaterních enzymů, aby se odhalily časné příznaky hepatotoxicity .

Předávkování

Příznaky:  nevolnost, tachykardie , stav vyčerpanosti , plačtivost, zmatenost, sucho v ústech.

Léčba:  symptomatická ( výplach žaludku , forsírovaná diuréza , podání aktivního uhlí a elektrolytů). Neexistuje žádné specifické antidotum .

Speciální pokyny

• U pacientů se sníženou funkcí jater nebo ledvin by měly být monitorovány jaterní enzymy a kreatinin v moči .
• U pacientů trpících tinnitem, včetně těch, kteří byli nedávno vyléčeni, se při užívání flupirtinu zvyšuje riziko zvýšené aktivity jaterních enzymů, a proto je užívání léku u těchto pacientů kontraindikováno.
• U pacientů starších 65 let nebo se závažnými známkami renální a/nebo jaterní insuficience nebo hypoalbuminémie je nutná úprava dávkování.
• Při léčbě flupirtinem jsou možné falešně pozitivní reakce testu s diagnostickými proužky na bilirubin, urobilinogen a bílkovinu v moči. Podobná reakce je možná při kvantitativním stanovení hladiny bilirubinu v krevní plazmě.
• Při použití léku ve vysokých dávkách může být v některých případech moč zbarvena zeleně, což není klinický příznak žádné patologie.

Vliv na schopnost řídit vozidla a pracovat s mechanismy.  Vzhledem k tomu, že Katadolon ®  může oslabit pozornost a zpomalit rychlost reakce, během léčby se doporučuje zdržet se řízení a zapojování se do potenciálně nebezpečných činností [11] .

Poznámky

1. ↑ Abrams, SML; LRI Baker; P. Crome; AST bílá; A. Johnston; S.I. Ankier; SJ Warrington; P. Turner; G. Niebch (1988). „Farmakokinetika flupirtinu u starších dobrovolníků a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin“ . Společenstvo postgraduální medicíny . 64 (751): 361-363. DOI : 10.1136/pgmj.64.751.361 . PMC2428663  . _ PMID  3200777 .
2. ↑ Blackburn-Munro, G; W. Dalby-Brown; NR Mirza; JD Mikkelsen; RE Blackburn-Munro (2005). "Retigabin: Chemická syntéza ke klinické aplikaci" . Recenze léků CNS . 11 (1): 1-20. DOI : 10.1111/j.1527-3458.2005.tb00033.x . PMC  6741764 . PMID  15867950 .
3. ↑ Analgetický flupirtin se již nebude v Evropě prodávat | zpravodajský portál . Datum přístupu: 12. února 2018. Archivováno z originálu 13. února 2018. (neurčitý)
4. ↑ Neočekávaně častá hepatotoxicita léku na předpis, flupirtinu, prodávaného po dobu asi 30 let . Získáno 19. února 2018. Archivováno z originálu dne 4. května 2022. (neurčitý)
5. ↑ Jaká by mohla být alternativa nesteroidních antirevmatik pro kontrolu akutní muskuloskeletální bolesti u pacienta s anamnézou infarktu myokardu a žaludku ... . Staženo 22. 5. 2018. Archivováno z originálu 22. 5. 2018. (neurčitý)
6. ↑ Léčivé přípravky obsahující flupirtin | Evropská léková agentura
7. ↑ Archivovaná kopie (odkaz není dostupný) . Získáno 8. října 2018. Archivováno z originálu dne 8. října 2018. (neurčitý) 
8. ↑ Zdroj . Získáno 8. října 2018. Archivováno z originálu dne 8. října 2018. (neurčitý)
9. ↑ Zdroj . Získáno 8. října 2018. Archivováno z originálu dne 8. října 2018. (neurčitý)
10. ↑ Zdroj . Získáno 8. října 2018. Archivováno z originálu dne 8. října 2018. (neurčitý)
11. ↑ Katadolon® (Katadolon®) Návod k použití, kontraindikace, složení . Encyklopedie léčiv a farmaceutických produktů . Získáno 15. června 2014. Archivováno z originálu 3. července 2014. (neurčitý)