Epigenetika

Aktuální verze stránky ještě nebyla zkontrolována zkušenými přispěvateli a může se výrazně lišit od verze recenzované 2. září 2021; kontroly vyžadují 13 úprav .

Epigenetika ( jiné řecké ἐπι-  - předpona označující bytí na něčem nebo umístění na něčem) je část genetiky . Epigenetika je studium zděděných změn v genové aktivitě během růstu a dělení buněk ( Epigenetická dědičnost ) — změny v syntéze proteinů způsobené mechanismy, které nemění nukleotidovou sekvenci DNA. Epigenetické změny přetrvávají prostřednictvím řady dělení mitotických somatických buněk a mohou být také předány další generaci. Regulátory syntézy proteinů (aktivity genetických sekvencí) - metylace a demetylace DNA, acetylacea deacetylace histonů , fosforylace a defosforylace transkripčních faktorů a dalších intracelulárních mechanismů [1] .

Epigenom je soubor molekulárních markerů, které regulují aktivitu genů, ale nemění primární strukturu DNA [2] .

V rámci epigenetiky jsou studovány procesy jako paramutace , genetický bookmarking, genomický imprinting , inaktivace X-chromozomu , poziční efekt, mateřské efekty, přeprogramování a další mechanismy regulace genové exprese. V roce 2011 se také ukázalo, že metylace mRNA hraje roli v predispozici k diabetu , což dalo vzniknout novému odvětví epigenetiky RNA [3] .

Epigenetické studie využívají široké spektrum metod molekulární biologie, včetně imunoprecipitace chromatinu (různé modifikace ChIP-on-chip a ChIP-Seq), in situ hybridizace , metylačně senzitivních restrikčních enzymů , identifikace DNA adenin metyltransferázy (DamID), bisulfitového sekvenování . Stále důležitější roli navíc hraje využití bioinformatických metod (počítačově podporovaná epigenetika) .

Příklady

Jedním příkladem epigenetických změn u eukaryot je proces buněčné diferenciace . Během morfogeneze tvoří pluripotentní kmenové buňky v embryu různé pluripotentní buněčné linie, které zase dávají vzniknout plně diferencovaným buňkám. Jinými slovy, z jednoho oplodněného vajíčka – zygoty  – vznikají různé typy buněk: neurony , svalové buňky, epitel , krevní cévy. V tomto případě v sérii po sobě jdoucích buněčných dělení dochází k aktivaci některých genů a také k inhibici jiných pomocí epigenetických mechanismů [4] .

Druhý příklad lze demonstrovat na hraboších . Na podzim, před nachlazením, se rodí s delší a hustší srstí než na jaře, i když nitroděložní vývoj „jarních“ a „podzimních“ myší probíhá na pozadí téměř stejných podmínek (teplota, denní světlo, vlhkost , atd.). Studie ukázaly, že signálem, který spouští epigenetické změny vedoucí ke zvýšení délky vlasů, je změna koncentračního gradientu melatoninu v krvi (na jaře klesá a na podzim stoupá). Ještě před nástupem chladného počasí jsou tedy navozeny epigenetické adaptační změny (zvýšení délky vlasů), na které je adaptace pro organismus prospěšná.

Etymologie termínu

Termín „epigenetika“ (stejně jako „epigenetická krajina“) byl navržen jako odvozenina od slov „genetika“ a aristotelského slova „ epigeneze “. Autorem hypotézy o „epigenetických změnách v chromozomech “ je ruský biolog Nikolaj Konstantinovič Kolcov [5] [6] [7] [8] , který ji podpořil svou ranou hypotézou o metylaci genomu (1915) [9] . Experimentálně jev modeloval Koltsovův student I.A.Rapoport (1941) [10] . Termín „epigenetika“ zpopularizoval anglický biolog Conrad Waddington [11] [2] . Psycholog Erik Erickson navíc ve své teorii psychosociálního vývoje použil termín „epigenetika“, nicméně jeho definice nemá přímou souvislost s biologickou terminologií [12] .

Definice

Ve 30. a 40. letech 20. století, kdy se tento termín začal vědecky používat [8] , nebyla fyzikální povaha genů plně známa, a tak ji použil jako koncepční model toho, jak mohou geny interagovat se svým prostředím za účelem vytvoření fenotypu.

Robin Holliday definoval epigenetiku jako „studium mechanismů časové a prostorové kontroly aktivity genů během vývoje organismů“ [13] . Termín "epigenetika" tedy může být použit k popisu jakýchkoli vnitřních faktorů, které ovlivňují vývoj organismu, s výjimkou samotné sekvence DNA.

Moderní použití slova ve vědeckém diskurzu je užší. Řecká předpona epi- ve slově implikuje faktory, které ovlivňují „navrch“ nebo „navíc k“ genetickým faktorům, což znamená, že epigenetické faktory působí navíc nebo navíc k tradičním genetickým faktorům dědičnosti.

Nejčastěji používanou definici epigenetiky dnes zavedl A. Riggs ( Arthur D. Riggs ) v 90. letech 20. století a je formulována jako „studium mitoticky a/nebo meioticky zděděných změn ve funkci genů, které nelze vysvětlit změny v sekvenci DNA“ [14] .

Podobnost se slovem „genetika“ dala vzniknout mnoha analogiím v používání tohoto termínu. "Epigenom" je analogický s výrazem "genom" a definuje celkový epigenetický stav buňky. Metafora „genetického kódu“ byla také upravena a termín „epigenetický kód“ se používá k popisu souboru epigenetických znaků, které produkují různé fenotypy v různých buňkách. Široce se používá termín "epimutace", který označuje změnu normálního epigenomu způsobenou sporadickými faktory, přenášenými v řadě buněčných generací.

Molekulární základy epigenetiky

Molekulární základ epigenetiky je složitý a neovlivňuje primární strukturu DNA, ale mění aktivitu určitých genů [15] [2] . To vysvětluje, proč jsou v diferencovaných buňkách mnohobuněčného organismu exprimovány pouze geny nezbytné pro jejich specifickou aktivitu. Charakteristickým rysem epigenetických změn je, že jsou zachovány během buněčného dělení. Je známo, že většina epigenetických změn se projevuje pouze během života jednoho organismu. Současně, pokud došlo ke změně DNA ve spermatu nebo vajíčku, pak se některé epigenetické projevy mohou přenášet z jedné generace na druhou [16] .

Methylace DNA

Dosud nejlépe prostudovaným epigenetickým mechanismem je metylace DNA cytosinových bází . Intenzivní studie o úloze metylace v regulaci genetické exprese, a to i během stárnutí, byly zahájeny v 70. letech 20. století průkopnickou prací B. F. Vanyushina a G. D. Berdysheva et al. Proces methylace DNA spočívá v přidání methylové skupiny k cytosinu jako součásti CpG dinukleotidu v poloze C5 cytosinového kruhu. Methylace DNA je vlastní hlavně eukaryotům. U lidí je asi 1 % genomové DNA methylováno. Za proces methylace DNA jsou zodpovědné tři enzymy, nazývané DNA metyltransferázy 1, 3a a 3b (DNMT1, DNMT3a a DNMT3b). Předpokládá se, že DNMT3a a DNMT3b jsou de novo methyltransferázy, které formují profil metylace DNA v raných fázích vývoje, zatímco DNMT1 udržuje metylaci DNA v pozdějších fázích života organismu. Enzym DNMT1 má vysokou afinitu k 5-methylcytosinu. Když DNMT1 najde „semi-methylované místo“ (místo, kde je cytosin methylován pouze na jednom řetězci DNA), methyluje cytosin na druhém řetězci na stejném místě. Funkcí methylace je aktivovat/inaktivovat gen. Ve většině případů vede methylace promotorových oblastí genu k supresi genové aktivity. Ukázalo se, že i malé změny ve stupni metylace DNA mohou významně změnit úroveň genové exprese.

Histonové modifikace

Přestože k modifikacím aminokyselin v histonech dochází v celé molekule proteinu, k modifikacím N-konce dochází mnohem častěji. Tyto modifikace zahrnují: fosforylaci , ubikvitinaci , acetylaci , methylaci , sumoylaci . Acetylace je nejvíce studovanou modifikací histonů. Acetylace lysinů 14 a 9 histonu H3 (H3K14ac, respektive H3K9ac) acetyltransferázou tedy koreluje s transkripční aktivitou v této oblasti chromozomu. Je to proto, že acetylace lysinu mění jeho kladný náboj na neutrální, což mu znemožňuje vázat se na záporně nabité fosfátové skupiny v DNA. V důsledku toho se histony oddělují od DNA, což vede k připojení komplexu SWI/SNF a dalších transkripčních faktorů k holé DNA, které spouští transkripci. Toto je „cis“ model epigenetické regulace.

Histony jsou schopny udržet si svůj modifikovaný stav a působí jako templát pro modifikaci nových histonů, které se po replikaci vážou na DNA .

Remodelace chromatinu

Epigenetické faktory ovlivňují aktivitu exprese určitých genů na několika úrovních, což vede ke změně fenotypu buňky nebo organismu. Jedním z mechanismů takového vlivu je remodelace chromatinu. Chromatin  je komplex DNA s proteiny, především s histonovými proteiny . Histony tvoří nukleozom , kolem kterého je navinuta DNA, což vede k jejímu zhutnění v jádře. Intenzita genové exprese závisí na hustotě nukleozomů v aktivně exprimovaných oblastech genomu . Chromatin bez nukleozomů se nazývá otevřený chromatin . Remodelace chromatinu  je proces aktivní změny „hustoty“ nukleozomů a afinity histonů k DNA.

Priony

Prionové proteiny mají abnormální trojrozměrnou strukturu a jsou schopny katalyzovat strukturální transformaci homologních normálních proteinů na podobný (prionový) protein navázáním na cílový protein a změnou jeho konformace. Prionový stav proteinu je zpravidla charakterizován přechodem proteinových α-helixů do β-vrstev. Priony jsou jedinými infekčními agens, které se množí bez účasti nukleových kyselin. Provádějí jediný známý způsob přenosu informace z proteinu na protein.

Systémy strukturální dědičnosti

V geneticky identických buňkách řasinek , jako je Tetrahymena a Paramecium , byla prokázána dědičnost rozdílů v povaze organizace řad řasinek na buněčném povrchu. Experimentálně upravený vzor lze přenést do dceřiných buněk. Je pravděpodobné, že existující struktury fungují jako šablony pro nové struktury. Mechanismy takové dědičnosti nejsou jasné, ale existují důvody se domnívat, že mnohobuněčné organismy mají také systémy strukturální dědičnosti [17] [18] .

microRNA

V poslední době je velká pozornost věnována studiu úlohy malé nekódující RNA (miRNA) v regulaci genetické aktivity [19] [20] . MikroRNA mohou měnit stabilitu a translaci mRNA komplementární vazbou na 3'-nepřekládanou oblast mRNA.

Význam

Epigenetická dědičnost v somatických buňkách hraje důležitou roli ve vývoji mnohobuněčného organismu. Genom všech buněk je téměř stejný, zároveň mnohobuněčný organismus obsahuje různě diferencované buňky, které vnímají signály z prostředí různým způsobem a plní různé funkce. Právě epigenetické faktory zajišťují „buněčnou paměť“ [15] .

Medicína

Genetické i epigenetické jevy mají významný vliv na lidské zdraví. Je známo, že několik onemocnění se vyskytuje v důsledku abnormální methylace genu a také v důsledku hemizygotnosti genu, který je předmětem genomového imprintingu . V současné době se vyvíjejí epigenetické terapie k léčbě těchto onemocnění zacílením na epigenom a nápravou abnormalit. U mnoha organismů byl prokázán vztah mezi aktivitou acetylace/deacetylace histonů a délkou života. Možná, že tyto procesy ovlivňují délku života lidí.

Evoluce

Přestože se o epigenetice uvažuje především v kontextu somatické buněčné paměti, existuje i řada transgenerativních epigenetických efektů, při nichž se genetické změny přenášejí na potomky. Na rozdíl od mutací jsou epigenetické změny reverzibilní a mohou být případně řízené (adaptivní) [15] . Protože většina z nich po několika generacích zmizí, mohou to být pouze dočasné adaptace. Aktivně se diskutuje i otázka možnosti vlivu epigenetiky na frekvenci mutací konkrétního genu [21] . Bylo prokázáno, že rodina cytosindeaminázových proteinů APOBEC/AID se účastní jak genetické, tak epigenetické dědičnosti pomocí podobných molekulárních mechanismů. U mnoha organismů bylo nalezeno více než 100 případů transgenerativních epigenetických jevů [22] .

Epigenetické účinky u lidí

Genomický imprinting a příbuzné nemoci

Některá lidská onemocnění jsou spojena s genomickým imprintingem , jevem, při kterém alely genu mají odlišný methylační profil v závislosti na pohlaví rodiče, ze kterého pocházejí. Nejznámějšími případy onemocnění souvisejících s imprintingem jsou Angelmanův syndrom a Prader-Williho syndrom . Důvodem rozvoje obou je částečná delece v oblasti 15q [23] . To je způsobeno přítomností genomového otisku v tomto lokusu.

Transgenerativní epigenetické účinky

Marcus Pembrey et al zjistili, že vnuci (ale ne vnučky) mužů, kteří byli postiženi hladomorem ve Švédsku v 19. století, byli méně náchylní ke kardiovaskulárním onemocněním, ale byli náchylnější k cukrovce, což je podle autora příklad epigenetické dědičnosti [24]. .

Rakovina a vývojové poruchy

Řada látek má vlastnosti epigenetických karcinogenů: vedou ke zvýšení výskytu nádorů, aniž by vykazovaly mutagenní účinek (například diethylstilbestrol arsenit, hexachlorbenzen, sloučeniny niklu). Mnoho teratogenů , zejména diethylstilbestrol, má specifický účinek na plod na epigenetické úrovni [25] [26] [27] .

Změny v acetylaci histonů a metylaci DNA vedou změnou aktivity různých genů ke vzniku rakoviny prostaty. Genovou aktivitu u karcinomu prostaty lze ovlivnit stravou a životním stylem [28] .

V roce 2008 americký Národní institut zdraví oznámil, že na výzkum epigenetiky bude v příštích 5 letech vynaloženo 190 milionů dolarů. Podle některých výzkumníků, kteří stáli v čele financování, může epigenetika hrát v léčbě lidských nemocí větší roli než genetika.

Epigenom a stárnutí

V posledních letech se nashromáždilo velké množství důkazů o tom, že epigenetické procesy hrají důležitou roli v pozdějších fázích života. Zejména se stárnutím dochází k rozsáhlým změnám v metylačních profilech [2] . Předpokládá se, že tyto procesy jsou pod genetickou kontrolou. Obvykle je největší počet methylovaných cytosinových bází pozorován v DNA izolované z embryí nebo novorozených zvířat a tento počet se s věkem postupně snižuje. Podobné snížení methylace DNA bylo zjištěno u kultivovaných lymfocytů z myší, křečků a lidí. Má systematický charakter, ale může být tkáňově a genově specifický. Například Tra a kol. (Tra et al., 2002) při srovnání více než 2000 lokusů v T-lymfocytech izolovaných z periferní krve novorozenců, ale i lidí středního a vyššího věku, odhalilo, že 23 z těchto lokusů podléhá s věkem hypermetylaci a 6 hypometylaci. a podobné změny v povaze methylace byly nalezeny také v jiných tkáních: slinivce, plicích a jícnu. U pacientů s Hutchinson-Gilford progerií byly nalezeny výrazné epigenetické distorze .

Předpokládá se, že demetylace s věkem vede k chromozomálním přestavbám v důsledku aktivace transponovatelných genetických elementů ( MGE ), které jsou obvykle potlačeny metylací DNA (Barbot et al., 2002; Bennett-Baker, 2003). Systematický pokles metylace související s věkem může být, alespoň částečně, příčinou mnoha komplexních onemocnění, které nelze vysvětlit pomocí klasických genetických konceptů.

Dalším procesem, který probíhá v ontogenezi paralelně s demetylací a ovlivňuje procesy epigenetické regulace, je kondenzace chromatinu (heterochromatinizace), která s věkem vede k poklesu genetické aktivity. V řadě studií byly prokázány epigenetické změny závislé na věku i u zárodečných buněk; směr těchto změn je zjevně genově specifický.

Důležitým důkazem důležitosti metylace DNA byl vývoj epigenetických hodin , s jejichž pomocí bylo možné nejen s neuvěřitelnou přesností vypočítat biologický věk organismu bez ohledu na jeho fyziologické parametry, ale také identifikovat patologické změny . v něm [29] .

Viz také

Poznámky

  1. ↑ Smirnov a Leonov, 2016 .
  2. ↑ 1 2 3 4 Anastasia Berestyanaya. Epigenom: paralelní realita uvnitř buňky  // Věda a život . - 2017. - č. 8 . - S. 69-75 .
  3. ↑ Nový výzkum spojuje běžnou modifikaci RNA s obezitou
  4. ↑ Reik W. Stabilita a flexibilita epigenetické genové regulace ve vývoji savců.  (anglicky)  // Nature. - 2007. - Sv. 447, č.p. 7143 . - S. 425-432. - doi : 10.1038/nature05918 . — PMID 17522676 .
  5. ↑ Koltsov jako první navrhl molekulární mechanismy, jak svou hypotézu matrice, tak koncept epigenetických mechanismů, které mění tuto matrici v souladu s měnícím se prostředím (Koltzoff NKPhysikalisch-chemische Grundlage der Morphologie //Biol. Zbl. 1928. Bd.48 S. 345-369 Koltzoff NK Physiologie du de'velopment et genetique // Actualites scientifiques et industrielles # 254 Paris: Hermann et C-ie 1935.)
  6. ↑ Morange M. Pokus Nikolaje Koltzoffa (Koltsova) propojit genetiku, embryologii a fyzikální chemii //J. biověda. 2011. V. 36. S. 211–214
  7. ↑ „Nikolaj Koltsov a molekulární biologie“ // Příroda. 2015. Ne 12. S. 78–82
  8. ↑ 1 2 Ramensky E. "Epigenetika: Waddington nebo Koltsov?" // Ontogeneze. 2018 – http://ontogenez.org/archive/2018/6/Ramensky_2018_6.pdf
  9. ↑ Koltsov N.K. Lotseyho názory na evoluci organismů // Příroda. 1915. č. 10. str. 1253.
  10. ↑ Koltsov nazval tento jev „genotypové fenokopie“ (Rapoport I.A. Fenogenetická analýza diskrétnosti // Journal of general biology. 1941. V.2, č. 3. S. 431-444.)
  11. ↑ Pokud Koltsov použil termín „epigenetický fenomén“, pak to ve Waddingtonu vypadá jako podstatné jméno – „epigenetika“. Četl dílo svého předchůdce? Pravděpodobně ano. Ostatně v jiné publikaci (Waddington, 1969) citoval dílo Nikolaje Konstantinoviče „Heeditary Molecules“. Byla vydána jako brožura ve stejném francouzském nakladatelství Hermann v roce 1939 (Koltzoff, 1939). Později Waddington uznal Koltsova mezi evropské zakladatele molekulární biologie (Waddington, 1969).
  12. ↑ Epigenetika. BioMedicine.org. Získáno 21.05.2011.
  13. ↑ Holliday R. Mechanismy pro řízení aktivity genu během vývoje.  (anglicky)  // Biologické recenze Cambridge Philosophical Society. - 1990. - Sv. 65, č.p. 4 . - S. 431-471. - doi : 10.1111/j.1469-185X.1990.tb01233.x . — PMID 2265224 .
  14. ↑ Riggs AD, Martienssen RF, Russo VEA Úvod // Epigenetické mechanismy genové regulace / VEA Russo et al. N.Y .: Cold Spring Harbor Laboratory Press. - str. 1-4.
  15. ↑ 1 2 3 Watanabe A. , Yamada Y. , Yamanaka S. Epigenetická regulace v pluripotentních kmenových buňkách: klíč k prolomení epigenetické bariéry.  (anglicky)  // Filosofické transakce Královské společnosti v Londýně. Řada B, Biologické vědy. - 2013. - Sv. 368, č.p. 1609 . - S. 20120292. - doi : 10.1098/rstb.2012.0292 . — PMID 23166402 .
  16. ↑ Chandler VL Paramutace: od kukuřice po myši.  (anglicky)  // Cell. - 2007. - Sv. 128, č.p. 4 . - S. 641-645. - doi : 10.1016/j.cell.2007.02.007 . — PMID 17320501 .
  17. ↑ Jan Sapp, Beyond the Gene. 1987 Oxford University Press . Jan Sapp, "Koncepce organizace: vliv nálevkovitých prvoků" . V S. Gilbert ed., Developmental Biology: A Comprehensive Synthesis, (New York: Plenum Press, 1991), 229-258. Jan Sapp, Genesis: Evoluce biologie. — Oxford: Oxford University Press , 2003.
  18. ↑ Oyama, Susan; Paul E. Griffiths, Russell D. Gray (2001). MIT Stiskněte . ISBN 0-262-65063-0 .
  19. ↑ Verdel a kol., 2004
  20. ↑ Matzke MA , Birchler JA RNAi-zprostředkované dráhy v jádře.  (anglicky)  // Recenze přírody. genetika. - 2005. - Sv. 6, č. 1 . - S. 24-35. - doi : 10.1038/nrg1500 . — PMID 15630419 .
  21. ↑ Rando OJ , Verstrepen KJ Časová měřítka genetické a epigenetické dědičnosti.  (anglicky)  // Cell. - 2007. - Sv. 128, č.p. 4 . - S. 655-668. - doi : 10.1016/j.cell.2007.01.023 . — PMID 17320504 .
  22. ↑ Jablonka E. , Raz G. Transgenerační epigenetická dědičnost: prevalence, mechanismy a důsledky pro studium dědičnosti a evoluce.  (anglicky)  // The Quarterly review of biology. - 2009. - Sv. 84, č.p. 2 . - S. 131-176. — PMID 19606595 .
  23. ↑ Knoll JH , Nicholls RD , Magenis RE , Graham JM Jr. , Lalande M. , Latt SA Angelman a Prader-Willi syndromy sdílejí společnou deleci chromozomu 15, ale liší se v rodičovském původu delece.  (anglicky)  // Americký časopis lékařské genetiky. - 1989. - Sv. 32, č. 2 . - S. 285-290. - doi : 10.1002/ajmg.1320320235 . — PMID 2564739 .
  24. ↑ Pembrey ME , Bygren LO , Kaati G. , Edvinsson S. , Northstone K. , Sjöström M. , Golding J. Pohlavně specifické, mužské linie transgenerační reakce u lidí.  (anglicky)  // Evropský časopis lidské genetiky: EJHG. - 2006. - Sv. 14, č. 2 . - S. 159-166. - doi : 10.1038/sj.ejhg.5201538 . — PMID 16391557 .
  25. ↑ Bishop JB , Witt KL , Sloane R. A. Genetické toxicity lidských teratogenů.  (anglicky)  // Mutation research. - 1997. - Sv. 396, č.p. 1-2 . - S. 9-43. - doi : 10.1016/S0027-5107(97)00173-5 . — PMID 9434858 .
  26. ↑ Gurvich N. , Berman MG , Wittner BS , Gentleman RC , Klein PS , Green JB Asociace valproátem indukované teratogeneze s inhibicí histondeacetylázy in vivo.  (anglicky)  // FASEB journal : oficiální publikace Federace amerických společností pro experimentální biologii. - 2005. - Sv. 19, č. 9 . - S. 1166-1168. - doi : 10.1096/fj.04-3425fje . — PMID 15901671 .
  27. ↑ Smithells D. Způsobuje thalidomid vrozené vady druhé generace?  (anglicky)  // Drogová bezpečnost. - 1998. - Sv. 19, č. 5 . - S. 339-341. — PMID 9825947 .
  28. ↑ Ornish D. , Magbanua MJ , Weidner G. , Weinberg V. , Kemp C. , Green C. , Mattie MD , Marlin R. , Simko J. , Shinohara K. , Haqq CM , Carroll PR Změny exprese genů prostaty v muži podstupující intenzivní intervenci v oblasti výživy a životního stylu.  (anglicky)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2008. - Sv. 105, č.p. 24 . - S. 8369-8374. - doi : 10.1073/pnas.0803080105 . — PMID 18559852 .
  29. ↑ Dzhagarov D.E (2018). Epigenetika stárnutí: průlomový směr v gerontologii? SUCCESS OF GERONTOLOGY, 31 (5), 628-632 PMID 30638314

Literatura

Odkazy

 Personalizovaná medicína
Datové sekce Omix
Aplikační sekce
Metody
Související články
  Přejděte na položku Wikidata  Slovníky a encyklopedie
V bibliografických katalozích