Fenytoin

Fenytoin  je antiepileptikum ze skupiny derivátů hydantoinu , má antikonvulzivní účinek bez výrazného hypnotického účinku, používá se také jako antiarytmikum a myorelaxans.

Mechanismus terapeutického působení fenytoinu není zcela jasný, předpokládá se, že je důsledkem stabilizace neuronálních membrán těla nervové buňky, axonů a v synapsi a v důsledku toho omezení šíření neuronální excitace a konvulzivní aktivity.

Účinnost léku byla klinicky testována, fenytoin je zařazen na seznam základních léků Světové zdravotnické organizace [1] , jakož i na seznam životně důležitých a základních léků schválených nařízením vlády Ruské federace ze dne 07.12.2011 č. 2199-r. [2]

Vlastnosti

Fenytoin je derivát hydantoinu , který je svou chemickou strukturou podobný kyselině barbiturové .

V hotových lékových formách se používá směs 5,5-difenylhydantoinu a hydrogenuhličitanu sodného (v poměru 85:15), podle fyzikálních vlastností: bílý krystalický prášek, prakticky nerozpustný ve vodě, rozpustný v 1% roztocích žíravých alkálií .

Historie

V roce 1908 německý chemik Heinrich Blitz syntetizoval difenylhydantoin (fenytoin) a v roce 1937 lékaři Putnam a Merritt objevili možnost použití fenytoinu při léčbě epilepsie [3] [4] . Lék byl účinnější než fenobarbital a neměl tlumivý účinek na mozek.

Již od počátku užívání fenytoinu existují důkazy, že nemá pouze antikonvulzivní vlastnosti. Byly publikovány zprávy o výrazném zlepšení osobnostních rysů, nálady, emoční stability a pocitu pohodlí u pacientů užívajících tento lék. Fenytoin také prokázal schopnost kurativního působení na další projevy dysfunkce organismu, zvláště pokud jsou kombinovány se změnami bioelektrické aktivity mozku na elektroencefalogramu ( EEG ). Použití fenytoinu pro tyto terapeutické účely je však velmi omezené kvůli značnému počtu vedlejších účinků a nekompatibilitě s mnoha jinými léky.

Farmakologické působení

Fenytoin je účinný při léčbě mnoha typů epilepsie a asi 50 dalších onemocnění, jak potvrdilo více než 10 000 studií provedených ve 38 zemích. Popisován jako účinný bioelektrický stabilizátor. Fenytoin normalizuje změněnou bioelektrickou aktivitu na úrovni buněčných membrán a zároveň má malý vliv na funkce normálních buněk. Jeho schopnost regulovat funkce biologických membrán byla nalezena v tkáních mozku a míchy, autonomních gangliích, periferních nervech, příčně pruhovaných a srdečních svalech, převodním systému srdce a také v hladkých svalech střev. a krevních cév. Kromě toho fenytoin moduluje funkce jiných typů buněk, jako jsou neuroglie, endokrinní buňky, fibroblasty. Bylo zjištěno, že má antihypoxické a antitoxické vlastnosti, podporuje hojení ran.

Fenytoin ovlivňuje aktivní a pasivní transport iontů sodíku a vápníku přes buněčné a subcelulární membrány nervových buněk. Snižuje hladinu sodíku v neuronu, snižuje jeho příjem blokádou Na + /K + -ATPázy mozku a usnadňuje aktivní transport sodíku z buňky. Fenytoin mění interakci vápník-fosfolipid v buněčné membráně a snižuje aktivní intracelulární transport vápníku, inhibuje uvolňování neurotransmiterových aminokyselin (glutamát, aspartát) z nervových zakončení, což zajišťuje antikonvulzivní účinek. Fenytoin má schopnost inhibovat glutamátové receptory .

Při perorální aplikaci se účinek objeví během jedné hodiny, při intravenózní aplikaci během několika minut. V terapeutických dávkách působí uklidňujícím dojmem, ale pacienta „nezatíží“. Má tonizující účinek, ale není psychostimulant. Nevyvolává fyzickou a psychickou závislost.

Farmakokinetika

Při perorálním podání se vstřebává různou rychlostí. Maximální koncentrace v krevní plazmě je pozorována po 3-12 hodinách.Po absorpci se rychle distribuuje do různých orgánů a tkání, včetně mozkových tkání. Silně se váže na plazmatické proteiny. Méně než 5 % se vylučuje močí v nezměněné podobě, zbytek je metabolizován jaterními enzymy. Hlavní metabolit (derivát paraoxyfenylu) je neaktivní, vylučuje se žlučí a také močí ve formě glukuronidu. Stabilní, protože jeho koncentrace v krvi je nastavena na 5-14 dní. Terapeutický účinek se dostavuje při koncentraci fenytoinu v krevní plazmě 5-20 mg/l.

Indikace

Fenytoin se zdá být prospěšný pro tolik symptomů a poruch, že je téměř obtížné sestavit kompletní přehled. Níže jsou uvedeny jen některé z nich:

• generalizované tonicko-klonické a komplexní fokální (parciální) záchvaty (neúčinné u absencí a myoklonických křečových záchvatů).
• poruchy myšlení, psychiky a chování (poruchy osobnosti, ztráta paměti, zvýšená úzkost, nevyrovnané chování, poruchy řeči, poruchy spánku, enuréza, bulimické záchvaty, alkoholismus a drogová závislost);
• onemocnění kardiovaskulárního systému (arytmie, syndrom QT-intervalu, angina pectoris, hypertenze, cerebrovaskulární insuficience, ateroskleróza), gastrointestinálního traktu (ulcerózní kolitida, syndrom dráždivého tračníku), endokrinního systému (labilní diabetes, hypoglykémie, hypertyreóza, funkční poruchy, spojené s menstruace), oko (glaukom, strabismus);
• bolestivé syndromy (neuralgie, migréna, bolesti hlavy a bolesti jiné lokalizace, chronické bolesti atd.);
• porušení regeneračních procesů (parodontitida, kaz, vředy, popáleniny, sklerodermie a další onemocnění sliznic a kůže);
• porušení termoregulace (hypotalamický syndrom, recidivující horečka).

Od roku 1938 užívaly fenytoin denně miliony lidí. Jeho použití ve světě se odhaduje na 150 až 200 milionů pacientoroků, což je přibližně 1,5-2 bilionů dávek. Fenytoin tedy obstál ve zkoušce času. , objem využití , počet lidí, kteří to brali a berou dlouhodobě.

Dávkování

Dávka fenytoinu při léčbě neepileptických onemocnění by měla být několikanásobně nižší než při léčbě epilepsie. Volba dávky závisí na konkrétních podmínkách a v případě potřeby ji lze dočasně zvýšit.

Abyste se vyhnuli podráždění žaludeční sliznice (v důsledku alkalické reakce), užívejte během jídla nebo po jídle.

Dospělým se obvykle předepisuje 1/2-1 tableta 2-3krát denně. V případě potřeby se denní dávka zvyšuje na 3-4 tablety.

Vyšší dávky pro dospělé: jednotlivě 3 tablety, denně 8 tablet. Dětem do 5 let se podává 1/4 tablety difeninu 2krát denně, 5-8 let - 1/4 tablety 3-4krát denně, starším 8 let - 1/2-1 tablety 2krát denně.

Při nedostatečné účinnosti difeninu se současně předepisuje fenobarbital nebo jiné antiepileptikum.

Denní dávka je rozdělena do 1-2 dávek. Hlavní dávka by měla být v noci. Se zavedením fenytoinu není třeba náhle přestat užívat jiné léky.

Vedlejší účinky

Při jmenování fenytoinu ve 2-4% případů mohou být pozorovány lokalizované nebo generalizované kožní vyrážky. Tyto reakce se zpravidla objevují v prvních týdnech po začátku užívání léku, zřídka později. Nejčastěji je to vyjádřeno výskytem vyrážky podobné spalničkám. V tomto případě by měl být lék přerušen. Po vymizení vyrážky, která zmizí během několika dní, můžete pokračovat v užívání fenytoinu, počínaje malými dávkami, je však nutné pečlivé sledování pacienta.

Závažné alergické reakce jsou extrémně vzácné a jsou obvykle charakterizovány hojnou kožní vyrážkou a/nebo horečkou. V tomto případě je třeba léčbu okamžitě přerušit a již nepokračovat, jinak se mohou vyvinout závažné reakce z přecitlivělosti ( Stevens-Johnsonův syndrom , mnohočetný erytém , hepatitida nebo krevní dyskrazie ).

Nežádoucí účinek fenytoinu na centrální nervový systém závisí především na dávce léku a zpravidla je eliminován při jeho snížení. Prvotními projevy neurologických poruch mohou být různé fibrilace (tikovité záškuby) rtů a očních víček. Následuje nystagmus , třes a ataxie .

Při dlouhodobém užívání velkých dávek fenytoinu jsou také možné poruchy periferního nervového systému (senzorická neuropatie), ale extrémně vzácné.

Někdy se při užívání fenytoinu může rozvinout gingivální hyperplazie , ale to lze eliminovat správnou péčí a sanitací dutiny ústní. Je nutné přísně hlídat ústní hygienu (čištění zubů po každém jídle a fenytoin) a předcházet tvorbě zubního kamene (výplachy chlorhexidinem a/nebo kyselinou listovou), případně konzultovat zubního lékaře.

Obecně má fenytoin stimulační účinek na hojení ran a vředů na sliznici dutiny ústní, včetně chronických, a také při léčbě paradentózy.

V některých případech vede užívání fenytoinu ke snížení obsahu vitaminu D a vápníku a méně často k osteomalacii . Existují však důkazy o pozitivním vlivu fenytoinu na procesy regenerace kostí a snížení jejich resorpce .

Při užívání fenytoinu lze pozorovat makrocytózu , obvykle bez klinického významu, a ve vzácných případech megaloplastickou anémii, která nevyžaduje vysazení léku (lze podat krátkou kúru kyseliny listové 1-3 mg/den) . Pokles leukocytů pod 4000 vyžaduje okamžitou korekci terapie. Rozvoj hypersenzitivní reakce na fenytoin vede v některých případech k pancytopenii, hemolytické anémii , trombocytopenii a granulocytopenii, méně často lymfadenopatii .

Při počátečním příjmu fenytoinu se někdy může objevit krátkodobý pocit nevolnosti a gastrointestinální poruchy. V tomto případě by měl být lék užíván s jídlem. Fenytoin zpravidla zlepšuje činnost gastrointestinálního traktu. Občas se mohou objevit klinicky nedůležité jaterní dysfunkce, jako jsou abnormální hladiny transamináz . Obecně je hepatotoxický účinek léku extrémně vzácným jevem.

U některých diabetických pacientů způsobuje fenytoin mírné zvýšení hladiny cukru v krvi, ale ve většině případů to nevyžaduje zvláštní léčbu. Terapeutické dávky léku nemají takový účinek.

Vzhledem k tomu, že fenytoin zvyšuje metabolismus steroidů, androgenů a estrogenů, doporučuje se upravit dávky steroidů pro hormonální terapii a také dávky perorální antikoncepce. Při dlouhodobém užívání vysokých dávek fenytoinu se může vyvinout nadměrný růst ochlupení (hypertrichóza), zejména na předloktích, holeních a zádech, stejně jako výskyt stařeckých skvrn na těle a zvýšená tvorba akné (obvykle se vyskytuje u lidí s predispozicí k takovým onemocněním). poruchy). Růst vlasů je charakteristický pro brunetky a je zřídka pozorován v prvních 2 letech užívání drogy.

Vliv fenytoinu na těhotenství není dosud dostatečně prozkoumán, ale jsou známy případy malformací novorozenců způsobených lékem [5] . Výskytu poruch plazmatického koagulačního systému u novorozenců lze zpravidla předejít použitím speciální diety a doplňkovým podáváním vitaminu K.

Kontraindikace

Onemocnění jater a ledvin, leukopenie , srdeční selhání , kachexie . Současné podávání s isoniazidem , teturamem , aspirinem .

Speciální pokyny

Vliv na laboratorní výsledky:

• existuje tendence ke snížení hladiny bilirubinu v důsledku indukce mikrozomálních jaterních enzymů, ale někdy fenytoin způsobuje hyperbilirubinémii (hepatotoxický účinek);
• zvýšení cholesterolu, glukózy, alkalické fosfatázy, jaterních transamináz;
• snížení obsahu tyroxinu a vápníku v krevním séru.

Předávkování

Vysoké dávky fenytoinu vedou k ataxii, nystagmu, diplopii, extrapyramidovým poruchám, hyperkineze, senzorické neuropatii. Vzácně - zvýšené záchvaty, sopor a kóma (při koncentraci vyšší než 50 mg / l). Užívání vysokých dávek fenytoinu může u nediabetiků vést ke krátkodobé hyperglykémii.

Drogové interakce

Fenytoin je neslučitelný s mnoha léky a jejich kombinacemi. Povaha jeho interakce s jinými látkami není u různých lidí stejná a je poměrně obtížné tato pozorování zobecnit. Nežádoucí až nebezpečnost kombinované terapie je nanejvýš relevantní při léčbě pacientů s fenytoinem, jehož kombinace s některými léky může mít vážné následky. Fenytoin tedy zvyšuje účinek kumarinových antikoagulancií díky jejich vytěsnění z vazebných míst. Kumarinová antikoagulancia zase zesilují působení fenytoinu, inhibují jeho enzymatickou biotransformaci (parahydroxylaci), tedy zvyšují jeho koncentraci v krvi. Zvyšuje se tak riziko toxických i hemoragických komplikací. Tricyklická antidepresiva ve vysokých dávkách snižují práh záchvatů (nízké dávky tricyklických antidepresiv mohou zvýšit práh záchvatů), to znamená, že působí proti účinku AED , ale AED vytlačují tricyklická antidepresiva ze sekundárních vazebných míst, což zesiluje jejich vedlejší účinky. Některé z nich mohou zpomalit metabolismus fenytoinu, jako je imipramin . Toxický účinek fenytoinu je potencován hydrazidy kyseliny isonikotinové (inhibice metabolizujících enzymů, snížení vylučování fenytoinu močí, zvýšení koncentrace léčiva v krvi). To je zvláště nebezpečné u takzvaných pomalých isoniazidových acetylátorů . Některé sulfonamidy vytěsňují fenytoin z jeho asociace s proteiny nebo inhibují enzymy, které zajišťují biotransformaci fenytoinu. Vytváří také podmínky pro intoxikaci difeninem. Intenzivní inhibice enzymů metabolizujících fenytoin je pozorována při užívání některých antibiotik (např. chloramfenikol ) a méně u některých jiných léků ( chlorpromazin ). To zvyšuje koncentraci léčiva v krvi a zvyšuje jeho toxicitu. Něco podobného je pozorováno při současném užívání léků na štítnou žlázu. Důvodem zvýšení hladiny fenytoinu v krvi je však v tomto případě jeho vytěsnění z asociace s proteiny krevní plazmy a následně zvýšení nevázané (aktivní) frakce. U status epilepticus je třeba se vyhnout podávání halogenu (halotanu ) pro anestezii u pacientů užívajících fenytoin, protože takové kombinace zvyšují hepatotoxický účinek, narušují metabolismus fenytoinu a zesilují jeho toxický účinek.

Účinek fenytoinu je potencován butadienem (inhibice hydroxylace fenytoinu derivátem butadienu oxyfenbutazonem) a salicyláty (vytěsněním fenytoinu z vazby na proteiny). Vzhledem k tomu, že fenytoin snižuje hladinu kyseliny listové v krvi , je substituční léčba možná pouze při pečlivém sledování její hladiny v krvi, protože úprava hladiny kyseliny listové v krvi je obvykle doprovázena snížením účinnosti fenytoinu.

Fenytoin zvyšuje aktivitu nepřímých antikoagulancií - derivátů kumarinu , zvyšuje hypotenzní účinek diuretik a jiných antihypertenziv, zesiluje bradykardický účinek anaprilinu a účinek antiarytmik, stejně jako svalově relaxační účinek tubokurarinchloridu . Také zvyšuje krevní hladiny tyreoidálních hormonálních léků v důsledku vytěsnění tyroxinu z jeho asociace s proteiny krevní plazmy a tím potencuje působení a toxické účinky léků tohoto typu. Fenytoin působí hyperglykemicky, a proto snižuje účinek antidiabetik. Inhibice sekrece inzulínu je plná hyperglykemického kómatu. Fenytoin stimuluje metabolismus kortikosteroidů (enzymatická indukce), což vede ke snížení jejich aktivity. Totéž platí pro některé tetracykliny ( vibramycin ).

Při dlouhodobém užívání fenytoinu je narušena absorpce některých diuretik, jako je furosemid , a jejich účinek je oslaben. Kombinace fenytoinu s digitalisovými preparáty nejprve zvyšuje účinek posledně jmenovaných (včetně zpomalení srdeční frekvence), později však vlivem enzymové indukce dochází ke snížení koncentrace digitalisových glykosidů v krvi a oslabení jejich účinku. , zatímco toxické účinky digitalisu jsou zvláště sníženy.

Poznámky

1. ↑ WHO Model List of Essential Medicines, 16. seznam  (angl.) (pdf). WHO (březen 2009). Datum přístupu: 15. ledna 2012. Archivováno z originálu 3. února 2012.
2. ↑ Nařízení vlády Ruské federace ze dne 7. prosince 2011 č. 2199-r, Moskva  // Rossijskaja gazeta. - Federální vydání, 2011. - č. 5660 . Archivováno z originálu 18. října 2017.
3. ↑ Aicardi, Jean. Epilepsie: obsáhlá učebnice  (neopr.) . — 2. - Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, 2008. - S. 1431. - ISBN 9780781757775 . Archivováno 18. srpna 2020 na Wayback Machine
4. ↑ Wolfson, Allan B. Harwood-Nussova klinická praxe urgentní  medicíny . — 5. — Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2010. - S. 1415. - ISBN 9780781789431 . Archivováno 13. listopadu 2018 na Wayback Machine
5. ↑ Beckmann, Charles R, et al. Porodnictví a gynekologie. 4th Ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 2002.

Slovníky a encyklopedie	Britannica (online)